Cos’è la Sindrome del Nevo Basocellullare?

La sindrome del nevo basocellullare, conosciuta anche come sindrome di Gorlin, è una rara condizione genetica oncologica che colpisce diverse parti del corpo. Il nome può sembrare complesso, ma essenzialmente descrive una sindrome in cui le persone sviluppano numerosi carcinomi basocellulari, che sono crescite cancerose nello strato esterno della pelle. A differenza del tipico cancro della pelle che si sviluppa negli adulti più anziani dopo decenni di esposizione al sole, le persone con questa sindrome iniziano a sviluppare questi tumori molto prima—spesso prima dei 20 anni^[1].

La sindrome non si limita ai problemi cutanei. Causa anche crescite non cancerose chiamate cheratocisti odontogene nelle ossa mascellari, caratteristiche fisiche distintive e differenze scheletriche. Alcune persone con la sindrome del nevo basocellullare sperimentano solo sintomi lievi, mentre altre affrontano complicazioni più serie. La condizione colpisce la pelle, le ossa, il sistema nervoso e talvolta gli organi interni, rendendola un disturbo complesso che richiede un monitoraggio per tutta la vita^[2].

Questa sindrome è chiamata anche con diversi altri nomi, tra cui sindrome del carcinoma basocellulare nevoide, sindrome di Gorlin-Goltz e sindrome del carcinoma basocellulare. Tutti questi nomi differenti si riferiscono alla stessa condizione genetica. La sindrome è stata descritta in dettaglio dal dottor Robert Gorlin nel 1960, motivo per cui il suo nome è rimasto permanentemente associato ad essa^[4].

Quanto è Comune la Sindrome del Nevo Basocellullare?

La sindrome del nevo basocellullare è piuttosto rara. Gli esperti medici stimano che colpisca tra 1 persona su 40.000 e 1 su 256.000 in tutto il mondo, a seconda dello studio considerato. Una prevalenza comunemente citata è di circa 1 su 60.000 individui^[2][4]. Questi numeri possono sembrare vaghi, ma è perché il numero reale di persone con questa sindrome è difficile da stabilire con precisione. Alcune persone hanno sintomi così lievi che non vengono mai diagnosticate, quindi il numero reale potrebbe essere più alto delle stime suggerite^[1].

La sindrome colpisce maschi e femmine in numeri approssimativamente uguali. Anche se appare in tutti i gruppi razziali ed etnici, ci sono interessanti differenze nella frequenza con cui viene diagnosticata e nel modo in cui si presenta. La sindrome è diagnosticata molto più comunemente nelle persone con pelle chiara. Infatti, tra gli afroamericani e gli asiatici, la sindrome di Gorlin è diagnosticata molto meno frequentemente—questi gruppi rappresentano solo circa il 5% di tutti i casi^[2][10].

Ciò non significa necessariamente che le persone con pelle più scura non portino la mutazione genetica. Invece, tendono a sviluppare meno tumori della pelle o caratteristiche diverse della sindrome. Circa l’80-90% dei pazienti con pelle chiara affetti dalla sindrome di Gorlin sviluppano carcinomi basocellulari, ma i pazienti di colore possono avere meno di due tumori cutanei nell’arco della vita, e circa il 20% degli africani con pelle scura affetti dalla sindrome non sviluppa mai alcun tumore cutaneo^[1][11]. Quando le persone con pelle più scura vengono diagnosticate con la sindrome, è spesso perché sviluppano prima cisti mascellari o altre caratteristiche non cutanee.

Quali Sono le Cause della Sindrome del Nevo Basocellullare?

La sindrome del nevo basocellullare si verifica a causa di cambiamenti, o mutazioni, in alcuni geni che normalmente proteggono il corpo dallo sviluppo di tumori. Questi geni sono chiamati geni oncosoppressori, e il loro compito è mantenere la crescita e la divisione cellulare in modo ordinato e controllato. Quando questi geni non funzionano correttamente, le cellule possono crescere in modo anomalo e formare tumori^[2].

Il gene principale coinvolto è chiamato PTCH1, situato sul cromosoma 9. Questo gene produce una proteina che agisce come un recettore sulla superficie cellulare, ricevendo segnali da una via nota come via di segnalazione sonic hedgehog. Questa via è fondamentale durante lo sviluppo perché aiuta le cellule a sapere come crescere, dividersi e specializzarsi. Quando PTCH1 è mutato, la via non funziona correttamente, portando alla formazione di tumori multipli e alle varie caratteristiche osservate nella sindrome^[1][2].

Altri due geni possono anche causare la sindrome, anche se sono molto meno comuni. Questi sono PTCH2 sul cromosoma 1 e SUFU sul cromosoma 10. Le persone con mutazioni in SUFU affrontano un rischio particolarmente elevato—hanno circa 20 volte più probabilità di sviluppare un grave tumore cerebrale infantile chiamato medulloblastoma rispetto a coloro con mutazioni PTCH1^[2][10].

La sindrome segue quello che i genetisti chiamano un modello di ereditarietà autosomica dominante. Ciò significa che se un genitore porta il gene mutato, ciascuno dei loro figli ha il 50% di probabilità di ereditarlo e sviluppare la condizione. Serve solo una copia del gene mutato per avere la sindrome—non è necessario ereditarlo da entrambi i genitori^[1][3].

Gli scienziati ritengono che le persone con la sindrome del nevo basocellullare nascano con una copia difettosa del gene PTCH1 in tutte le loro cellule. Questo è chiamato il primo “colpo”. Perché il cancro o i tumori si sviluppino effettivamente, deve verificarsi una seconda mutazione nella copia normale rimanente del gene in certe cellule. Questo secondo “colpo” può provenire da fattori ambientali come la luce ultravioletta (UV) del sole o le radiazioni ionizzanti. Quando entrambe le copie del gene sono danneggiate in una cellula, quella cellula perde la capacità di controllare la crescita e può formarsi un tumore^[2][14].

Chi è a Rischio per la Sindrome del Nevo Basocellullare?

Il fattore di rischio più grande per la sindrome del nevo basocellullare è avere una storia familiare della condizione. Se uno dei tuoi genitori ha la sindrome, hai il 50% di probabilità di ereditare la mutazione genetica. Anche se un genitore mostra solo sintomi lievi—forse solo alcune cisti mascellari o fossette palmari—può comunque trasmettere la mutazione genetica completa ai propri figli, che potrebbero sviluppare caratteristiche più gravi^[3][15].

Poiché la sindrome mostra espressività variabile, i membri della famiglia con la stessa mutazione possono avere esperienze molto diverse. Una persona potrebbe sviluppare centinaia di tumori cutanei e richiedere frequenti interventi chirurgici, mentre il loro fratello con la stessa mutazione potrebbe avere solo pochi carcinomi basocellulari e alcune differenze scheletriche. Questa variabilità può far sembrare che la sindrome “salti” le generazioni, ma la mutazione genetica viene comunque trasmessa^[4].

Le persone con pelle chiara affrontano rischi più elevati di sviluppare le caratteristiche di cancro cutaneo della sindrome rispetto a quelle con pelle più scura. Gli individui con carnagione chiara, specialmente quelli con capelli biondi o rossi e occhi azzurri, verdi o grigi, hanno maggiori probabilità di sviluppare numerosi carcinomi basocellulari. Ciò non significa che le persone con pelle più scura non abbiano la sindrome—semplicemente tendono a sviluppare altre caratteristiche di essa, come cisti mascellari o alterazioni scheletriche, piuttosto che tumori cutanei^[1][11].

Anche i fattori ambientali giocano un ruolo una volta che qualcuno ha la mutazione genetica. L’eccessiva esposizione alle radiazioni UV della luce solare o dei lettini abbronzanti può innescare il “secondo colpo” necessario per la formazione dei carcinomi basocellulari. Anche la radioterapia utilizzata per trattare altre condizioni mediche può aumentare il rischio. Ecco perché le persone con la sindrome del nevo basocellullare devono essere estremamente attente alla protezione solare per tutta la vita^[2][10].

Quali Sono i Sintomi e i Segni?

I sintomi della sindrome del nevo basocellullare variano notevolmente da persona a persona, ma ci sono diverse caratteristiche distintive che i medici cercano quando fanno una diagnosi. Il segno più riconoscibile è lo sviluppo di carcinomi basocellulari multipli a partire da giovane età.

Caratteristiche Cutanee

I carcinomi basocellulari multipli sono la caratteristica distintiva di questa sindrome. Questi tumori cutanei di solito iniziano a comparire durante l’adolescenza o i primi vent’anni, anche se in alcuni casi possono svilupparsi nell’infanzia. A differenza del tipico carcinoma basocellulare che compare nelle persone sopra i 45 anni dopo anni di danni solari, questi tumori compaiono precocemente e in grandi numeri^[1][2].

I tumori compaiono più comunemente in aree esposte al sole come viso, cuoio capelluto, collo e schiena, ma possono anche svilupparsi in luoghi insoliti che raramente vedono la luce del sole, come i genitali o i palmi delle mani. Appaiono come protuberanze lisce e arrotondate che possono variare da 1 a 15 millimetri di diametro. Alcuni sembrano piccoli fibromi cutanei, nei, piccole escrescenze di vasi sanguigni o protuberanze bianche chiamate milia. Altri possono essere lucidi con un aspetto perlaceo e piccoli vasi sanguigni visibili sulla superficie^[1][11].

Un’altra caratteristica cutanea molto comune è la presenza di piccole fossette o rientranze nei palmi delle mani e nelle piante dei piedi. Queste sono chiamate fossette palmo-plantari e compaiono fino all’87% delle persone con la sindrome. Le fossette spesso si sviluppano durante l’infanzia e sono permanenti. Sembrano piccoli segni di puntura sparsi sui palmi e sulle piante^[1][4].

Le persone con la sindrome possono anche sviluppare milia e cisti epidermoidi—piccole protuberanze benigne sotto la pelle. Alcuni individui hanno membrane tra le dita delle mani o dei piedi^[1][11].

Caratteristiche Mascellari e Dentali

Le cheratocisti odontogene sono crescite piene di liquido che si sviluppano all’interno dell’osso mascellare. Sono presenti nel 65-80% delle persone con la sindrome del nevo basocellullare e sono spesso il primo segno della condizione, a volte compaiono prima che si sviluppino i tumori cutanei^[1][4].

Queste cisti di solito compaiono durante il secondo o terzo decennio di vita—in altre parole, durante l’adolescenza e i vent’anni. La maggior parte si trova nella mascella inferiore (mandibola), anche se possono verificarsi anche nella mascella superiore. Le cisti sono spesso indolori, quindi le persone potrebbero non sapere di averle finché una radiografia o un esame dentale non ne rivela la presenza^[1][11].

Quando le cisti crescono, possono causare problemi evidenti. Il viso può gonfiarsi, i denti possono spostarsi o essere dislocati e, nei casi gravi, le cisti possono causare la frattura dell’osso mascellare. Alcune persone perdono i denti o hanno denti che non eruttano correttamente^[4][13].

Caratteristiche Scheletriche e Fisiche

Molte persone con la sindrome del nevo basocellullare hanno caratteristiche facciali distintive che diventano più evidenti con la crescita. Queste possono includere una dimensione della testa più grande della media (macrocefalia), una fronte e i lati della testa prominenti (chiamato bozze frontali e parietali), occhi molto distanziati (ipertelorismo), un ponte nasale largo e una mascella inferiore sporgente^[1][4].

Le anomalie scheletriche colpiscono circa il 65-70% delle persone con la sindrome. Le più comuni sono anomalie costali—le costole possono essere bifide (divise), fuse insieme o allargate. Alcune persone hanno problemi di curvatura spinale come scoliosi (curvatura laterale) o cifoscoliosi (curvatura combinata in avanti e laterale), o vertebre a forma di cuneo. Altre possibili caratteristiche scheletriche includono dita delle mani o dei piedi extra (polidattilia), dita fuse (sindattilia), torace infossato (pectus excavatum) o torace sporgente (pectus carinatum)^[1][11][4].

In alcuni casi, le persone hanno labbro leporino e palatoschisi, un palato alto e arcuato all’interno della bocca o formazione incompleta della colonna vertebrale (spina bifida)^[1][11].

Altri Tumori e Crescite

Le persone con la sindrome del nevo basocellullare hanno rischi aumentati di sviluppare altri tipi di tumori oltre ai tumori cutanei. Il medulloblastoma è un tumore cerebrale canceroso che può svilupparsi nell’infanzia. Si verifica in circa il 5% delle persone con la sindrome, e coloro con mutazioni del gene SUFU affrontano un rischio 20 volte maggiore rispetto a quelli con mutazioni PTCH1. Tuttavia, vale la pena notare che solo circa il 3% di tutti i bambini che sviluppano medulloblastoma hanno la sindrome del nevo basocellullare^[1][2][11].

Tumori non cancerosi chiamati fibromi possono svilupparsi in varie parti del corpo. I fibromi cardiaci—tumori benigni nel cuore—si verificano in circa il 2% dei bambini con la sindrome. I fibromi ovarici si sviluppano in circa il 20% delle donne con la condizione; questi sono solitamente su entrambi i lati e possono contenere depositi di calcio. Altri possibili tumori includono meningiomi (solitamente tumori benigni del cervello o del midollo spinale) e rabdomiosarcomi (tumori muscolari cancerosi)^[1][4][11].

Altre Caratteristiche

Una scoperta distintiva vista negli studi di imaging è la calcificazione di una struttura nel cervello chiamata falce cerebrale. Questo accade in circa il 65-90% delle persone con la sindrome entro i 20 anni. La falce cerebrale è una piega di tessuto che separa le due metà del cervello, e i depositi di calcio lì si vedono chiaramente nelle radiografie del cranio o nelle scansioni TC^[1][4][11].

Possono verificarsi problemi oculari, tra cui cataratta, glaucoma, strabismo (strabismo), opacità della cornea, cambiamenti nella pigmentazione retinica e, in rari casi, cecità congenita^[1][11].

I maschi con la sindrome possono sviluppare tessuto mammario ingrossato (ginecomastia) o avere testicoli sottosviluppati (ipogonadismo). Le femmine possono avere un utero di forma anomala (utero bicorne). Alcune persone sviluppano cisti linfatiche nel tessuto che supporta gli intestini (mesentere). Circa il 5% delle persone con la sindrome ha un certo grado di compromissione intellettiva^[1][11].

Come si Previene la Sindrome del Nevo Basocellullare?

Poiché la sindrome del nevo basocellullare è una condizione genetica con cui le persone nascono, non c’è modo di prevenire la sindrome stessa. Tuttavia, ci sono passi importanti che le persone con la sindrome possono intraprendere per prevenire o ridurre al minimo le complicazioni, specialmente lo sviluppo di numerosi tumori cutanei.

La protezione solare è assolutamente fondamentale per chiunque abbia la sindrome del nevo basocellullare. Le radiazioni UV della luce solare innescano le mutazioni del “secondo colpo” necessarie per la formazione dei carcinomi basocellulari, quindi proteggere la pelle dall’esposizione al sole per tutta la vita può ridurre significativamente il numero di tumori cutanei che si sviluppano. Ciò significa usare creme solari ad ampio spettro con SPF elevato ogni giorno, indossare indumenti protettivi inclusi cappelli a tesa larga e maniche lunghe, cercare l’ombra durante le ore di sole intenso ed evitare completamente i lettini abbronzanti^[14][6].

Le persone con la sindrome dovrebbero anche evitare l’esposizione non necessaria alle radiazioni ionizzanti. Questo può essere complicato perché le radiazioni sono talvolta utilizzate nell’imaging medico (come raggi X e scansioni TC) e nel trattamento del cancro. I medici che si prendono cura delle persone con la sindrome del nevo basocellullare dovrebbero valutare attentamente i benefici e i rischi di qualsiasi procedura che comporti radiazioni e utilizzare metodi di imaging alternativi come l’ecografia o la risonanza magnetica quando possibile^[2][10].

Lo screening e il monitoraggio regolari sono forme di prevenzione secondaria che individuano i problemi precocemente quando sono più trattabili. I bambini con la sindrome dovrebbero sottoporsi alla loro prima risonanza magnetica cerebrale tra 1 e 2 anni per lo screening del medulloblastoma, seguita da regolari scansioni MRI fino a circa 8 anni. Gli esami dentali e l’imaging mascellare che iniziano nell’infanzia possono individuare precocemente le cheratocisti odontogene. Gli esami cutanei completi del corpo—almeno ogni sei mesi per gli adulti—consentono ai medici di rilevare nuovi carcinomi basocellulari quando sono piccoli e più facili da trattare^[1][11].

Le donne con la sindrome dovrebbero sottoporsi a ecografie pelviche regolari per monitorare i fibromi ovarici. La consulenza genetica è preziosa per le famiglie affette dalla sindrome, aiutandole a comprendere i modelli di ereditarietà e prendere decisioni informate sulla pianificazione familiare^[2][4].

Comprendere Come la Sindrome Influisce sul Corpo

Al livello più basilare, la sindrome del nevo basocellullare cambia il modo in cui le cellule del corpo crescono e si sviluppano. La via di segnalazione sonic hedgehog, che è interrotta dalle mutazioni nei geni PTCH1, PTCH2 o SUFU, normalmente agisce come un sistema di comunicazione cellulare. Dice alle cellule quando crescere, quando smettere di crescere, quando dividersi per creare più cellule e che tipo di cellula specializzata diventare^[1][2].

Il gene PTCH1 crea una proteina che si trova sulla superficie delle cellule e agisce come un freno sulla via sonic hedgehog. Quando questo freno funziona correttamente, mantiene la crescita cellulare sotto controllo. Ma quando qualcuno eredita una copia mutata di PTCH1, il freno non funziona altrettanto bene. Se anche la seconda copia viene danneggiata—dall’esposizione al sole, per esempio—il freno fallisce completamente in quella cellula. Senza un frenaggio adeguato, la via sonic hedgehog rimane attiva quando non dovrebbe esserlo, dicendo alle cellule di continuare a crescere e dividersi quando dovrebbero fermarsi. Questa crescita incontrollata porta alla formazione di tumori^[2][10].

Durante lo sviluppo fetale, la via sonic hedgehog svolge ruoli cruciali nella formazione di molte strutture corporee. Questo spiega perché le persone con la sindrome del nevo basocellullare hanno spesso differenze scheletriche, caratteristiche facciali distintive e variazioni dello sviluppo. La via aiuta a guidare come si formano le ossa, come prende forma il viso e come si sviluppa il sistema nervoso. Quando la via non funziona correttamente, queste strutture possono svilupparsi in modo diverso, portando alle caratteristiche distintive della sindrome^[1].

Il processo di formazione dei carcinomi basocellulari richiede mutazioni multiple in diversi geni di controllo della crescita. La perdita di entrambe le copie di PTCH1 è solo il primo passo. Ulteriori mutazioni casuali devono accumularsi in una cellula prima che diventi completamente cancerosa. Ecco perché anche le persone con la mutazione genetica non sviluppano il cancro immediatamente alla nascita—ci vuole tempo perché quelle mutazioni aggiuntive si verifichino. I fattori ambientali come l’esposizione UV accelerano questo processo causando danni al DNA che portano a più mutazioni^[2][10].

Le cisti mascellari che si sviluppano nella sindrome del nevo basocellullare si formano quando le cellule che rivestono i denti in via di sviluppo crescono in modo anomalo. Queste cheratocisti odontogene sono rivestite con un tipo specifico di tessuto e piene di una proteina chiamata cheratina. Hanno la tendenza a recidivare dopo la rimozione chirurgica perché le cellule che le rivestono possono essere lasciate indietro e crescere di nuovo^[1][11].

Quando i medulloblastomi si sviluppano nei bambini con la sindrome, si formano nel cervelletto, la parte del cervello che controlla l’equilibrio e la coordinazione. Questi tumori crescono da cellule nervose primitive che non si sono sviluppate correttamente. La sindrome non causa lo sviluppo di questi tumori cerebrali in tutti—il rischio è di circa il 5%—ma quando si verificano, tipicamente compaiono durante l’infanzia piuttosto che nell’età adulta^[1][2][11].