Il rigetto di trapianto polmonare è una delle complicanze più comuni dopo questo intervento chirurgico salvavita, che colpisce la maggior parte dei riceventi ad un certo punto del loro percorso di recupero. Comprendere come funziona il rigetto, riconoscerne i segni precocemente e conoscere le opzioni di trattamento disponibili può fare una differenza significativa nel preservare la funzionalità dei polmoni trapiantati e nel migliorare la sopravvivenza a lungo termine.

Come Proteggere i Polmoni Trapiantati: Obiettivi e Strategie del Trattamento

Quando una persona riceve un nuovo polmone attraverso il trapianto, il suo corpo naturalmente percepisce questo organo come qualcosa di estraneo e sconosciuto. Il sistema immunitario, che è la rete di difesa dell’organismo progettata per proteggere da infezioni e malattie, crea proteine speciali chiamate anticorpi che riconoscono il polmone trapiantato come un intruso, in modo simile a come reagirebbe ad un virus o a batteri dannosi. Questa risposta protettiva, sebbene normalmente utile, diventa problematica dopo il trapianto perché il corpo inizia ad attaccare il nuovo tessuto polmonare.^[1]

Il rigetto è sorprendentemente comune tra i riceventi di trapianto polmonare. La ricerca mostra che il rigetto acuto si verifica fino al 90 percento dei pazienti sottoposti a trapianto polmonare, rendendolo molto più frequente di quanto molte persone si aspettino. Secondo i dati dei registri, circa il 28 percento dei riceventi di trapianto polmonare sperimenta almeno un episodio di rigetto acuto trattato durante il primo anno successivo alla procedura.^[2][3]

L’obiettivo della gestione del rigetto di trapianto polmonare non è necessariamente eliminarlo completamente—poiché un certo grado di risposta immunitaria è quasi inevitabile—ma piuttosto controllarlo rapidamente ed efficacemente. Il trattamento si concentra sulla prevenzione della progressione del rigetto, sulla preservazione della funzionalità polmonare, sul mantenimento della qualità di vita e sulla riduzione del rischio di complicanze croniche che possono svilupparsi nel tempo. L’approccio alla gestione del rigetto dipende da diversi fattori tra cui il tempo trascorso dal trapianto, la gravità dell’episodio di rigetto e lo stato di salute generale del singolo paziente.^[4]

Trattamenti Standard per il Rigetto di Trapianto Polmonare

La pietra angolare della prevenzione e del trattamento del rigetto di trapianto polmonare coinvolge farmaci chiamati immunosoppressori, che funzionano riducendo l’attività del sistema immunitario. Questi farmaci essenzialmente “ingannano” il corpo facendogli accettare il polmone trapiantato invece di attaccarlo. Tutti i riceventi di trapianto polmonare devono assumere farmaci immunosoppressivi indefinitamente per proteggere il loro nuovo organo.^[1][3]

Il regime immunosoppressivo standard coinvolge tipicamente una combinazione di diversi farmaci che lavorano insieme. La maggior parte dei centri trapianto utilizza tradizionalmente farmaci di diverse classi per ottenere un’immunosoppressione ottimale minimizzando gli effetti collaterali. I due principali farmaci di mantenimento storicamente utilizzati sono il tacrolimus e la ciclosporina, entrambi appartenenti a una classe chiamata inibitori della calcineurina. Ricerche recenti hanno dimostrato che il tacrolimus è più efficace della ciclosporina nel prevenire sia il rigetto acuto che quello cronico, portando a cambiamenti nei protocolli di trattamento in tutta la Scandinavia e in molti centri trapianto in tutto il mondo.^[13]

Quando viene rilevato il rigetto acuto, il trattamento di prima linea coinvolge tipicamente alte dosi di corticosteroidi (comunemente chiamati steroidi). Questi potenti farmaci antinfiammatori possono spesso invertire l’episodio di rigetto quando iniziati tempestivamente. Molti pazienti possono assumere questi farmaci a casa, il che offre sollievo per individui che hanno già affrontato lo stress significativo dell’intervento di trapianto e dell’ospedalizzazione. Il trattamento continua fino a quando il rigetto si inverte, il che viene confermato attraverso test di follow-up e monitoraggio della funzionalità polmonare.^[3][9]

Durante una valutazione per possibile rigetto, i medici eseguono una biopsia del tessuto polmonare per cercare specifiche cellule bianche del sangue chiamate linfociti. Queste cellule, quando presenti nei vasi sanguigni dei polmoni, indicano che il sistema immunitario sta attaccando l’organo trapiantato. La gravità del rigetto è classificata su una scala da zero a quattro, con quattro che rappresenta la forma più grave. I pazienti con punteggi di rigetto di tre o quattro richiedono tipicamente un trattamento più aggressivo per prevenire danni polmonari permanenti.^[3][9]

Se il trattamento con steroidi si dimostra inefficace, i team di trapianto si rivolgono ad opzioni terapeutiche aggiuntive. Una di queste opzioni coinvolge i farmaci linfolitici, che sono farmaci specializzati che colpiscono e riducono i linfociti in modo più specifico. Un altro intervento importante è lo scambio plasmatico, una procedura in cui il sangue del paziente viene prelevato, passato attraverso una macchina simile alla dialisi per rimuovere gli anticorpi dannosi, e poi restituito al corpo. Questo trattamento è particolarmente utile quando si stanno formando anticorpi contro il polmone donato. I centri trapianto tipicamente controllano questi anticorpi mensilmente durante il primo anno, ogni tre mesi durante il secondo anno, e annualmente successivamente.^[3][9]

Per i pazienti che sperimentano il rigetto mediato da anticorpi (AMR), che si verifica quando il sistema immunitario produce anticorpi specifici contro il tessuto del donatore, la diagnosi richiede un approccio multidisciplinare che coinvolge patologi, immunologi e specialisti di trapianto che lavorano insieme. Il trattamento per l’AMR combina spesso molteplici strategie tra cui l’aggiustamento dei farmaci immunosoppressivi, lo scambio plasmatico e talvolta terapie specializzate che mirano alla produzione di anticorpi.^[5]

Un farmaco particolarmente promettente emerso come trattamento efficace è l’antibiotico azitromicina. Originariamente sviluppato per trattare infezioni batteriche, questo farmaco ha mostrato benefici inaspettati nella gestione di certi tipi di rigetto di trapianto polmonare. Gli studi hanno scoperto che l’azitromicina può portare a miglioramenti piccoli ma significativi nella funzionalità polmonare per una minoranza di pazienti, specialmente quelli con specifici pattern di rigetto cronico.^[12]

Gli effetti collaterali dei farmaci immunosoppressivi possono essere significativi e richiedono un attento monitoraggio. Effetti collaterali comuni includono aumento della suscettibilità alle infezioni (poiché il sistema immunitario è soppresso), tremori, debolezza, visione offuscata, livelli elevati di zucchero nel sangue, pressione alta, problemi renali e cambiamenti della pelle inclusa l’acne. Alcuni farmaci causano cambiamenti estetici come aumento della crescita di peli facciali o gonfiore delle gengive. A causa di queste potenziali complicanze, i pazienti richiedono regolari esami del sangue per monitorare i livelli dei farmaci e valutare la funzione degli organi per tutta la vita.^[5]

Rigetto Cronico e Complicanze a Lungo Termine

Quando gli episodi di rigetto acuto non vengono trattati con successo, o quando si verificano nel tempo molteplici episodi di rigetto sottili, i pazienti possono sviluppare la disfunzione cronica del trapianto polmonare (CLAD). Questa condizione rappresenta la maggiore barriera alla sopravvivenza a lungo termine dopo il trapianto polmonare ed è la principale causa di morte dopo il primo anno. Più della metà dei riceventi di trapianto polmonare che sopravvivono oltre cinque anni sperimenterà qualche forma di rigetto cronico.^[4][5]

La CLAD si manifesta in diverse forme, con la più comune che è la sindrome da bronchiolite obliterante (BOS). Questa condizione comporta la distruzione e la cicatrizzazione delle piccole vie aeree all’interno del polmone trapiantato, portando a un progressivo restringimento e ostruzione. I pazienti con BOS sperimentano un declino persistente della funzionalità polmonare, rendendo sempre più difficile respirare, specialmente durante l’attività fisica. La condizione si sviluppa tipicamente come complicanza tardiva ma può occasionalmente apparire già tre mesi dopo il trapianto.^[4][9]

Un secondo fenotipo meno comune ma più grave di CLAD è la sindrome restrittiva del trapianto (RAS). In questa condizione, i polmoni diventano progressivamente più piccoli e rigidi, rendendo difficile per i pazienti espandere adeguatamente i polmoni per inspirare aria. La RAS è associata a una prognosi peggiore rispetto alla BOS, e le opzioni di trattamento sono ancora più limitate.^[5][9]

Le cause del rigetto cronico sono complesse e non completamente comprese. Gli esperti ritengono che molteplici fattori contribuiscano al suo sviluppo, inclusi episodi ricorrenti di rigetto acuto che potrebbero non causare sempre sintomi evidenti, infezioni (particolarmente con il citomegalovirus o CMV), e aspirazione correlata alla malattia da reflusso gastroesofageo (GERD), dove il contenuto dello stomaco risale nell’esofago e può essere inalato nei polmoni. La Società Internazionale per il Trapianto di Cuore e Polmone ha categorizzato i fattori di rischio come probabili, potenziali o ipotetici in base alla forza delle evidenze scientifiche che supportano il loro ruolo.^[2][10]

Sfortunatamente, il rigetto cronico tipicamente non può essere invertito una volta che si è sviluppato in uno stadio avanzato. Il trattamento si concentra sul rallentare la progressione e gestire i sintomi. Oltre all’azitromicina, altre terapie con evidenze di supporto limitate includono il passaggio dalla ciclosporina al tacrolimus, l’esecuzione di correzione chirurgica del reflusso gastroesofageo attraverso la fundoplicatio, l’uso del farmaco montelukast (tipicamente prescritto per l’asma), la fotoferesi extracorporea (una procedura che tratta le cellule del sangue con luce ultravioletta), ciclosporina inalata somministrata direttamente ai polmoni, terapie anti-linfocitarie, radioterapia diretta al tessuto linfoide e il farmaco anti-cicatrizzante pirfenidone. La maggior parte di questi trattamenti è supportata principalmente da casi clinici e piccoli studi osservazionali piuttosto che da ampi trial controllati randomizzati.^[12]

Per i pazienti con rigetto cronico grave che continua a progredire nonostante tutti gli interventi medici, l’unica opzione rimanente potrebbe essere il ri-trapianto—ricevere un secondo trapianto polmonare. Questa decisione coinvolge un’attenta considerazione di molti fattori tra cui lo stato di salute generale del paziente, la disponibilità di organi donatori e la probabilità di successo.^[12]

Monitoraggio e Rilevamento Precoce

Il rilevamento precoce del rigetto è critico per il successo del trattamento e la preservazione della funzionalità polmonare. Per questo motivo, ogni ricevente di trapianto polmonare viene mandato a casa con una macchina per spirometria, un dispositivo che misura quanta aria una persona può espirare forzatamente in un secondo. I pazienti usano questo dispositivo due volte al giorno per monitorare la loro funzionalità polmonare a casa. Se il volume misurato scende di più del 10 percento rispetto al valore basale, i pazienti vengono istruiti a contattare immediatamente il loro team di trapianto per la valutazione.^[3][9]

I sintomi del rigetto possono essere inizialmente sottili ma diventano più pronunciati man mano che la condizione progredisce. Segni di allarme comuni includono crescente mancanza di respiro (particolarmente con attività precedentemente gestibili), affaticamento persistente, tosse nuova o che peggiora (talvolta con aumento della produzione di muco), febbre, brividi, dolori corporei simil-influenzali e livelli di ossigeno in calo misurati da un pulsossimetro (un piccolo dispositivo che si aggancia a un dito per misurare l’ossigeno nel sangue). Poiché questi sintomi possono anche indicare infezioni, che sono comuni nei riceventi di trapianto che assumono farmaci immunosoppressivi, una valutazione medica adeguata è essenziale per determinare la diagnosi corretta e il trattamento.^[4][8]

Appuntamenti regolari di follow-up con il team di trapianto sono una parte critica della cura a lungo termine. Durante queste visite, i medici eseguono vari test per valutare la funzionalità polmonare, verificare segni di rigetto o infezione, monitorare i livelli di farmaci nel sangue e controllare altre complicanze. La frequenza di questi appuntamenti è tipicamente più alta nel primo anno dopo il trapianto e gradualmente diminuisce nel tempo, sebbene il monitoraggio per tutta la vita rimanga necessario.^[5]

Trattamenti in Sperimentazione Clinica e Ricerca Emergente

Comprendere i meccanismi biologici dietro il rigetto di trapianto polmonare è stato una sfida per i ricercatori, ma recenti progressi scientifici stanno fornendo nuove intuizioni che potrebbero portare a trattamenti innovativi. Uno studio rivoluzionario pubblicato nel 2025 ha esaminato quasi 1,6 milioni di cellule da polmoni trapiantati per creare una mappa cellulare e molecolare completa del rigetto cronico. Questa ricerca ha identificato specifici tipi di cellule anormali che guidano la cicatrizzazione polmonare e ha scoperto pattern di comunicazione dannosi tra le cellule del polmone donato e il sistema immunitario del ricevente.^[7][21]

Gli scienziati hanno scoperto che certe cellule anomale (specificamente le cellule KRT17 e KRT5) sembrano giocare un ruolo centrale nel guidare la cicatrizzazione polmonare non solo nel rigetto di trapianto ma anche attraverso molteplici altre malattie polmonari tra cui fibrosi polmonare idiopatica, malattia polmonare interstiziale, BPCO e danno polmonare da COVID-19. Questa scoperta è particolarmente entusiasmante perché suggerisce che i trattamenti sviluppati per colpire queste cellule potrebbero potenzialmente beneficiare pazienti con varie condizioni di cicatrizzazione polmonare, non solo quelli che hanno ricevuto trapianti. Il team di ricerca ha descritto il rigetto cronico di trapianto polmonare come una “scatola nera” per anni—i medici sapevano che accadeva ma non capivano completamente perché. Queste nuove scoperte stanno ora stimolando l’esplorazione immediata di potenziali target farmacologici.^[7][21]

La scoperta di specifiche vie di comunicazione cellulare coinvolte nel rigetto apre le porte allo sviluppo di terapie mirate. Comprendendo quali molecole e segnali passano tra le cellule dannose, i ricercatori possono progettare farmaci che interrompono queste conversazioni dannose. Questo approccio di medicina di precisione offre promesse per trattamenti più efficaci con potenzialmente meno effetti collaterali rispetto ai farmaci immunosoppressivi ad ampio spettro.^[7]

Le sperimentazioni cliniche continuano a investigare vari approcci innovativi per prevenire e trattare il rigetto di trapianto polmonare. Questi studi testano nuovi farmaci immunosoppressivi, nuove combinazioni di farmaci esistenti e strategie terapeutiche completamente diverse come il targeting di specifiche vie immunitarie o la modifica di come il polmone donatore viene preservato prima del trapianto. Partecipare a sperimentazioni cliniche non solo dà ai pazienti accesso a trattamenti all’avanguardia prima che diventino ampiamente disponibili, ma contribuisce anche con informazioni preziose che aiutano a migliorare la cura per i futuri riceventi di trapianto.^[5]

Mentre la maggior parte della ricerca clinica si concentra sulla prevenzione del rigetto dopo che inizia, alcuni studi stanno investigando modi per indurre la tolleranza—uno stato in cui il sistema immunitario del ricevente accetta permanentemente il polmone donato senza bisogno di immunosoppressione continua. Raggiungere la tolleranza sarebbe trasformativo, eliminando la necessità di farmaci immunosoppressivi per tutta la vita e i loro effetti collaterali e complicanze associate. Tuttavia, questo rimane un obiettivo a lungo termine, con molta ricerca ancora necessaria prima che le terapie per indurre la tolleranza possano diventare una realtà clinica.^[5]

Metodi di trattamento più comuni

• Farmaci immunosoppressivi
  • Tacrolimus e ciclosporina (inibitori della calcineurina) formano la base della terapia di mantenimento per prevenire il rigetto
  • Studi recenti mostrano che il tacrolimus è più efficace della ciclosporina nel prevenire sia il rigetto acuto che quello cronico
  • Questi farmaci devono essere assunti indefinitamente per proteggere il polmone trapiantato
  • Regolari esami del sangue monitorano i livelli dei farmaci e aggiustano il dosaggio per bilanciare efficacia ed effetti collaterali
• Terapia steroidea
  • I corticosteroidi ad alte dosi sono il trattamento di prima linea per gli episodi di rigetto acuto
  • Molti pazienti possono assumere steroidi a casa finché il rigetto non si inverte
  • Il trattamento è guidato dal monitoraggio della funzionalità polmonare e dalle biopsie di follow-up
  • Efficace per punteggi di rigetto di tre o quattro sulla scala di gravità
• Terapia con scambio plasmatico
  • Il sangue viene prelevato e passato attraverso una macchina per dialisi per rimuovere gli anticorpi dannosi
  • Il sangue pulito viene restituito al corpo del paziente
  • Utilizzato quando si stanno formando anticorpi contro il tessuto polmonare donato
  • Particolarmente importante per il rigetto mediato da anticorpi
• Terapia con azitromicina
  • Antibiotico macrolide che ha mostrato benefici inaspettati nella gestione del rigetto cronico
  • Trattamento con maggior supporto per la disfunzione cronica del trapianto polmonare
  • Associato a piccoli miglioramenti nella funzionalità polmonare in una minoranza di pazienti
  • Particolarmente utile per certi pattern di sindrome da bronchiolite obliterante
• Farmaci linfolitici
  • Farmaci specializzati che colpiscono e riducono specificamente i linfociti
  • Utilizzati quando la terapia steroidea si dimostra inefficace
  • Parte di strategie di trattamento più aggressive per rigetto grave
• Approcci terapeutici aggiuntivi
  • La fotoferesi extracorporea tratta le cellule del sangue con luce ultravioletta
  • La ciclosporina inalata somministra immunosoppressione direttamente ai polmoni
  • Il montelukast può aiutare in casi selezionati
  • Il pirfenidone (farmaco anti-cicatrizzante) è studiato per il rigetto cronico
  • La chirurgia di fundoplicatio corregge il reflusso gastroesofageo per ridurre il rischio di aspirazione