Il rigetto di trapianto polmonare si verifica quando il sistema immunitario del corpo riconosce il nuovo polmone come tessuto estraneo e tenta di attaccarlo, proprio come farebbe con un virus o un’infezione. Questa risposta naturale rappresenta una delle sfide più significative affrontate dalle persone che ricevono trapianti polmonari, sebbene i progressi medici abbiano reso molte forme di rigetto trattabili con un monitoraggio attento e cure specializzate.

Quanto è Comune Realmente il Rigetto

Il rigetto di trapianto polmonare è molto più comune di quanto molte persone realizzino, e comprendere la sua frequenza aiuta i pazienti e le famiglie a prepararsi per ciò che li attende. Il rigetto del trapianto avviene perché il sistema di difesa del corpo, che normalmente protegge dalle malattie, vede il polmone donato come qualcosa che non appartiene all’organismo. Il sistema immunitario crea proteine speciali chiamate anticorpi, che sono progettati per riconoscere e attaccare tutto ciò che il corpo percepisce come un invasore.

I numeri che circondano il rigetto di trapianto polmonare sono sorprendenti e importanti da comprendere. Secondo la ricerca medica, il rigetto acuto dei polmoni trapiantati si verifica fino al 90 per cento dei pazienti ad un certo punto dopo l’intervento chirurgico.^[1] Questo tasso notevolmente alto non significa che il trapianto sia fallito o che i pazienti siano in pericolo immediato. Piuttosto, riflette quanto vigile rimanga il sistema immunitario e perché il monitoraggio regolare sia così essenziale. Entro il primo anno dopo il trapianto, tra il 28 e il 50 per cento dei riceventi sperimenta almeno un episodio di rigetto che richiede trattamento.^[2][3]

Il rigetto cronico presenta una sfida diversa. Questa complicazione a lungo termine colpisce approssimativamente il 45 per cento dei pazienti entro cinque anni dal trapianto, e più della metà di coloro che sopravvivono oltre i cinque anni sperimenterà qualche forma di rigetto cronico.^[2][4] Queste statistiche potrebbero sembrare scoraggianti, ma sono bilanciate dal fatto che molti episodi di rigetto acuto possono essere trattati efficacemente, spesso senza ospedalizzazione.

Tipi di Rigetto e Quando Si Verificano

I professionisti medici categorizzano il rigetto di trapianto polmonare in tre tipi principali, basati su quando si verificano e cosa li causa. Ogni tipo ha caratteristiche distinte e richiede approcci diversi al trattamento.

Il rigetto iperacuto è la forma più immediata e grave, che si verifica entro le prime 24 ore dopo l’intervento di trapianto. Questo tipo accade quando il ricevente ha già anticorpi nel sangue che reagiscono contro proteine specifiche sulle cellule del polmone donatore, chiamate antigeni leucocitari umani o HLA. Questi sono essenzialmente marcatori di identificazione che aiutano il corpo a distinguere i propri tessuti da quelli estranei. Poiché questa forma di rigetto è così pericolosa, i centri trapianto esaminano attentamente questi anticorpi prima dell’intervento per prevenire questa complicazione.^[2]

Il rigetto acuto si verifica tipicamente da una settimana fino al primo anno dopo il trapianto. Questo tipo può essere innescato da due meccanismi diversi. Il primo coinvolge certi globuli bianchi chiamati linfociti T, che fanno parte della risposta immunitaria cellulare del corpo. Queste cellule riconoscono il polmone donatore come estraneo e lanciano un attacco contro i tessuti dell’organo. Il secondo meccanismo coinvolge anticorpi che prendono di mira i principali antigeni di compatibilità nel polmone donatore, simile al rigetto iperacuto ma che si sviluppa più gradualmente.^[2]

La disfunzione cronica dell’allotrapianto polmonare, o CLAD, rappresenta la forma di rigetto più impegnativa. A differenza del rigetto acuto, il rigetto cronico non ha una causa chiara e identificabile. Invece, gli esperti credono che derivi da molteplici fattori che lavorano insieme nel tempo. Questi fattori contribuenti includono episodi ripetuti di rigetto acuto che potrebbero essere stati troppo lievi per essere rilevati o trattati, varie infezioni che colpiscono il polmone trapiantato, e complicazioni come il reflusso di acido gastrico nelle vie aeree dalla malattia da reflusso gastroesofageo.^[2]

Cosa Aumenta il Rischio di Rigetto

Comprendere i fattori di rischio aiuta i team di trapianto e i pazienti a lavorare insieme per minimizzare le possibilità di rigetto. Alcuni fattori hanno più peso di altri, e gli esperti medici li hanno organizzati in categorie basate su quanto fortemente siano collegati al rigetto.

I fattori di rischio più forti, considerati “probabili” dagli specialisti del trapianto, includono precedenti episodi di rigetto acuto, che possono preparare il terreno per futuri problemi. Una condizione chiamata bronchite linfocitica, dove i globuli bianchi infiltrano le vie aeree, aumenta sostanzialmente il rischio. L’infezione da citomegalovirus o CMV, particolarmente quando causa infiammazione nei polmoni, aumenta la probabilità di rigetto. Forse più criticamente, i pazienti che non prendono costantemente i farmaci prescritti affrontano tassi di rigetto drammaticamente più alti.^[2]

Altri fattori di rischio sono stati identificati come contribuenti “potenziali”, il che significa che l’evidenza che li collega al rigetto è un po’ meno definitiva ma comunque preoccupante. L’infezione da CMV senza infiammazione polmonare rientra in questa categoria, così come altri tipi di infezioni e varie condizioni legate al sistema immunitario che possono svilupparsi dopo il trapianto.^[2]

Ricerche innovative recenti hanno scoperto nuove informazioni sul perché si sviluppa il rigetto cronico. Gli scienziati hanno scoperto che cellule anomale emergono nel polmone trapiantato, e queste cellule ingaggiano dannose “conversazioni” con le cellule immunitarie del ricevente. Queste interazioni perpetuano il danno polmonare e spingono avanti il processo di rigetto. Questa scoperta, che ha esaminato quasi 1,6 milioni di cellule, ha aperto le porte a potenziali nuovi trattamenti che potrebbero interrompere queste dannose interazioni cellulari.^[5]

Riconoscere i Segni del Rigetto

Sapere quali sintomi cercare dà potere ai pazienti e ai caregiver di cercare aiuto prontamente quando potrebbe verificarsi un rigetto. La sfida risiede nel fatto che i sintomi del rigetto spesso assomigliano a quelli delle infezioni comuni, rendendo essenziale una valutazione professionale ogni volta che appaiono nuovi sintomi.

Il sintomo più evidente del rigetto è tipicamente la mancanza di respiro, specialmente durante l’attività fisica. Man mano che il rigetto progredisce e la funzione polmonare diminuisce, i pazienti possono ritrovarsi senza fiato con compiti che precedentemente sembravano gestibili. Questo accade perché il rigetto danneggia il tessuto polmonare, riducendo la sua capacità di trasferire ossigeno nel flusso sanguigno in modo efficiente.^[4]

Molti pazienti che sperimentano il rigetto sviluppano tosse, a volte accompagnata da una maggiore produzione di muco. La tosse può essere persistente e fastidiosa, anche se non è sempre presente. La stanchezza spesso accompagna il rigetto, poiché il corpo lotta con livelli ridotti di ossigeno e la risposta immunitaria in corso. Alcuni pazienti si sentono generalmente poco bene, con dolori simili all’influenza in tutto il corpo. Possono verificarsi febbre e brividi, particolarmente con episodi di rigetto più gravi.^[4][6]

Uno degli strumenti più importanti per rilevare precocemente il rigetto è il monitoraggio domiciliare della funzione polmonare. I centri trapianto tipicamente inviano i pazienti a casa con una macchina spirometrica, un dispositivo portatile che misura quanta aria una persona può espirare in un secondo. I pazienti usano questo dispositivo due volte al giorno, registrando i loro risultati. Se il volume scende di più del 10 per cento rispetto alle letture di base, questo segnala un potenziale problema che richiede una valutazione immediata da parte del team di trapianto.^[7]

Come Viene Diagnosticato e Classificato il Rigetto

Confermare il rigetto richiede più del riconoscimento dei sintomi. Quando un paziente mostra segni che potrebbero indicare un rigetto, i medici eseguono una biopsia del polmone trapiantato. Durante questa procedura, i medici inseriscono un tubo flessibile attraverso le vie aeree e prelevano piccoli campioni di tessuto dal polmone. Gli specialisti di laboratorio poi esaminano questi campioni al microscopio, cercando modelli specifici che indicano il rigetto.

Nel rigetto cellulare acuto, il segno rivelatore è la presenza di linfociti che infiltrano il tessuto polmonare. Questi globuli bianchi normalmente non dovrebbero essere presenti in tali numeri, e la loro presenza indica che il sistema immunitario sta attivamente attaccando l’organo trapiantato. I medici classificano la gravità del rigetto su una scala da zero a quattro, con zero che significa nessun rigetto e quattro che rappresenta i casi più gravi. Questo sistema di classificazione aiuta i medici a decidere quale livello di trattamento è necessario.^[7]

Diagnosticare il rigetto mediato da anticorpi è più complesso e richiede un approccio di squadra. I medici guardano insieme a molteplici prove, inclusi i risultati della biopsia, esami del sangue che mostrano anticorpi specifici, e le condizioni cliniche del paziente. Questo tipo di rigetto è diventato meglio compreso negli ultimi anni, sebbene rimanga difficile da diagnosticare e trattare.^[3]

Per il rigetto cronico, i medici si affidano pesantemente al monitoraggio della funzione polmonare nel tempo. La forma più comune di rigetto cronico, chiamata sindrome da bronchiolite obliterante o BOS, è identificata da un declino persistente in quanta aria i pazienti possono espirare con forza. Quando le misurazioni della funzione polmonare mostrano un declino costante che non si recupera, questo suggerisce che si sta sviluppando un rigetto cronico. Una forma meno comune ma più seria chiamata sindrome restrittiva dell’allotrapianto o RAS causa il progressivo rimpicciolimento e irrigidimento dei polmoni, rendendo difficile per i pazienti inspirare aria adeguata.^[7][3]

Opzioni di Trattamento per Diversi Tipi di Rigetto

La buona notizia è che il rigetto acuto è altamente trattabile nella maggior parte dei casi. Quando i medici diagnosticano un rigetto con un punteggio di gravità di tre o quattro, tipicamente iniziano il trattamento immediatamente. La terapia di prima linea standard prevede alte dosi di steroidi, farmaci potenti che sopprimono il sistema immunitario e fermano l’attacco al polmone trapiantato. Molti pazienti possono prendere questi farmaci a casa, continuando con le loro attività normali mentre il trattamento lavora per invertire il rigetto. Gli steroidi essenzialmente ingannano il sistema immunitario facendolo ritirare dall’assalto al nuovo organo.^[7]

Se il trattamento con steroidi non riesce a invertire con successo il rigetto, i medici si rivolgono ad altri farmaci immunosoppressori. Questi potrebbero includere quelli che i medici chiamano farmaci linfolitici, che prendono specificamente di mira e riducono i globuli bianchi che attaccano il polmone. L’obiettivo di tutti questi trattamenti è calmare la risposta immunitaria preservando abbastanza funzione immunitaria per proteggere contro le infezioni.^[7]

Per prevenire il rigetto mediato da anticorpi, i centri trapianto monitorano attentamente i pazienti per la formazione di anticorpi. Durante il primo anno, gli esami del sangue controllano gli anticorpi mensilmente. Nel secondo anno, i test avvengono ogni tre mesi, poi annualmente successivamente. Se gli anticorpi iniziano a formarsi, i medici possono intervenire rapidamente con la terapia di scambio plasmatico. Questo trattamento comporta la rimozione del sangue dal paziente, il suo passaggio attraverso una macchina specializzata che filtra gli anticorpi dannosi, e la restituzione del sangue pulito al corpo. Pensatelo come un processo di pulizia altamente selettivo per il flusso sanguigno.^[7]

Il rigetto cronico presenta la sfida di trattamento più grande. A differenza del rigetto acuto, il rigetto cronico tipicamente non può essere invertito una volta che si sviluppa. Questo è il motivo per cui la prevenzione è così cruciale. Il trattamento principale che ha mostrato beneficio è un antibiotico comune chiamato azitromicina, che appartiene a una classe di farmaci chiamati macrolidi. Mentre originariamente sviluppato per combattere le infezioni batteriche, l’azitromicina sembra avere proprietà antinfiammatorie che possono stabilizzare o persino leggermente migliorare la funzione polmonare in alcuni pazienti con rigetto cronico.^[8]

Altri trattamenti che hanno mostrato promessa in alcuni studi includono il passaggio da un farmaco immunosoppressore a un altro, procedure chirurgiche per affrontare il reflusso acido, e varie terapie sperimentali. Alcuni centri trapianto hanno provato trattamenti come la fotoferesi extracorporea, dove i globuli bianchi sono esposti alla luce ultravioletta fuori dal corpo prima di essere restituiti, o la radioterapia diretta al tessuto linfoide. Un farmaco chiamato pirfenidone, che combatte la cicatrizzazione nei polmoni, è stato anch’esso studiato. Tuttavia, nessuno di questi trattamenti funziona costantemente per tutti i pazienti, e la ricerca continua a trovare opzioni migliori.^[8]

Uno studio recente dalla Scandinavia ha già cambiato il modo in cui i centri trapianto approcciano la prevenzione sia del rigetto acuto che cronico. Dopo dieci anni di ricerca confrontando due farmaci comunemente usati, tacrolimus e ciclosporina, gli scienziati hanno trovato prove chiare che uno funziona meglio dell’altro. Questa scoperta ha portato a cambiamenti nei protocolli di trattamento in tutta la Scandinavia e in molti centri trapianto nel mondo, potenzialmente migliorando i risultati per i futuri riceventi di trapianto.^[9]

Come il Rigetto Influenza i Normali Processi del Corpo

Comprendere cosa accade all’interno del corpo durante il rigetto aiuta a spiegare perché si verificano i sintomi e perché il trattamento è necessario. Quando il rigetto inizia, il sistema immunitario lancia un attacco coordinato simile a ciò che accade quando combatte un’infezione. I globuli bianchi viaggiano verso il polmone trapiantato e infiltrano i suoi tessuti, prendendo particolarmente di mira i vasi sanguigni che forniscono ossigeno e nutrienti all’organo.

Nel rigetto cellulare acuto, i linfociti si accumulano dentro e intorno ai piccoli vasi sanguigni nel polmone. Queste cellule immunitarie rilasciano sostanze chimiche che causano infiammazione e danno alle pareti dei vasi. Man mano che questo danno progredisce, il tessuto polmonare stesso diventa infiammato e gonfio. Questa infiammazione interferisce con il lavoro primario del polmone di trasferire ossigeno dall’aria inspirata nel flusso sanguigno. I pazienti si sentono senza fiato perché il loro polmone danneggiato non può ossigenare efficientemente il loro sangue.^[7]

Nel rigetto cronico, in particolare nella sindrome da bronchiolite obliterante, il danno si verifica nelle piccole vie aeree chiamate bronchioli. Il tessuto cicatriziale si forma gradualmente in questi passaggi minuscoli, causandone il restringimento e diventando alla fine completamente bloccati. Questa cicatrizzazione crea un effetto valvola unidirezionale dove l’aria può entrare nei polmoni ma ha difficoltà a uscire, simile a ciò che accade nell’asma ma progressivo e irreversibile. Il processo di cicatrizzazione coinvolge cellule specializzate chiamate fibroblasti che depositano collagene e altre proteine strutturali, essenzialmente costruendo muri che chiudono le vie aeree.^[7]

Nella sindrome restrittiva dell’allotrapianto, il modello di danno differisce. Invece che le vie aeree diventino bloccate, il tessuto polmonare stesso diventa rigido e cicatrizzato. I polmoni perdono la loro normale elasticità, rimpicciolendosi e diventando sempre più rigidi. I pazienti lottano per respirare perché i loro polmoni non possono più espandersi adeguatamente per riempirsi d’aria. Questa forma di rigetto cronico tende a progredire più rapidamente e porta una prognosi peggiore rispetto alla sindrome da bronchiolite obliterante.^[7]

Ricerche recenti hanno rivelato che cellule anomale appaiono nel polmone trapiantato durante il rigetto cronico. Queste cellule includono tipi contrassegnati da proteine chiamate KRT17 e KRT5, che normalmente non sono presenti nel tessuto polmonare sano. Queste cellule canaglia comunicano con le cellule immunitarie del ricevente attraverso segnali chimici, creando un circolo vizioso di infiammazione e cicatrizzazione che spinge avanti il rigetto cronico. Questa scoperta aiuta a spiegare perché il rigetto cronico è stato così difficile da trattare e indica verso nuovi potenziali trattamenti che potrebbero interrompere queste dannose conversazioni cellulari.^[5]

Prospettive a Lungo Termine e Tassi di Sopravvivenza

Il trapianto polmonare è migliorato drammaticamente nel corso degli anni, ma affronta ancora sfide maggiori rispetto ai trapianti di altri organi solidi. Il tasso di sopravvivenza a cinque anni per i riceventi di trapianto polmonare è riportato a circa il 58 per cento, il che significa che poco più della metà dei pazienti che ricevono trapianti polmonari sono ancora vivi cinque anni dopo.^[2] Questo tasso di sopravvivenza è inferiore a quello visto con trapianti di rene, fegato o cuore, riflettendo le sfide uniche che i polmoni affrontano come organi esposti costantemente all’ambiente.

Durante il primo anno dopo il trapianto, il fallimento del trapianto rappresenta quasi il 23 per cento dei decessi. Dopo essere sopravvissuti al primo anno, la disfunzione cronica dell’allotrapianto polmonare diventa la principale causa di morte tra i riceventi di trapianto polmonare. Questo sottolinea perché prevenire e trattare il rigetto rimanga così cruciale per la sopravvivenza a lungo termine.^[3]

Nonostante queste statistiche sobrie, molti pazienti stanno molto bene dopo il trapianto polmonare. Il successo dipende da molteplici fattori inclusa l’attenta selezione dei pazienti, l’eccellenza del centro trapianto, l’aderenza costante ai farmaci, il riconoscimento e trattamento tempestivo degli episodi di rigetto, e l’evitare infezioni. I centri che eseguono volumi più alti di trapianti polmonari generalmente ottengono risultati migliori, poiché i loro team sviluppano maggiore esperienza nella gestione delle cure complesse che questi pazienti richiedono.^[7]