Comprendere il carcinoma mammario negativo per il recettore 2 del fattore di crescita epidermico umano apre le porte a strategie di trattamento personalizzate che possono aiutare a gestire questa forma comune della malattia e migliorare la qualità di vita dei pazienti che affrontano la diagnosi.

Cosa significa oggi trattare il carcinoma mammario HER2-negativo

Quando una persona riceve una diagnosi di carcinoma mammario, uno dei primi passi che i medici compiono è determinare cosa guida la crescita del tumore. Tra i marcatori più importanti che cercano c’è il recettore 2 del fattore di crescita epidermico umano, comunemente conosciuto come HER2. Questa proteina si trova sulla superficie delle cellule mammarie e normalmente aiuta a controllare come le cellule crescono e si dividono. In alcuni carcinomi mammari, tuttavia, le cellule producono troppo HER2, il che può rendere il tumore più aggressivo. Quando le cellule tumorali non hanno HER2 in eccesso, il tumore viene classificato come HER2-negativo.^[1]

Il carcinoma mammario HER2-negativo rappresenta circa quattro casi su cinque di tutti i tumori al seno, rendendolo la categoria più comune. La buona notizia è che i tumori HER2-negativi tendono a crescere più lentamente e hanno una prognosi migliore rispetto ai tipi HER2-positivi. Tuttavia, questo non significa che il trattamento sia semplice o valido per tutti allo stesso modo. L’approccio terapeutico dipende fortemente dal fatto che il tumore abbia anche recettori ormonali—proteine che rispondono agli ormoni come estrogeni e progesterone circolanti nel sangue.^[14][19]

La maggior parte dei carcinomi mammari HER2-negativi—quasi il 70 percento—è anche positiva per i recettori ormonali, una combinazione che i medici chiamano HR-positivo/HER2-negativo. Una porzione più piccola, circa il 10-15 percento, risulta negativa sia per HER2 che per i recettori ormonali, guadagnandosi il nome di carcinoma mammario triplo-negativo. Queste diverse combinazioni richiedono strategie di trattamento differenti, e comprendere questo aiuta i medici a selezionare le terapie con maggiori probabilità di funzionare per ogni singolo paziente.^[14]

L’obiettivo del trattamento del carcinoma mammario HER2-negativo varia a seconda dello stadio della malattia. Nel tumore in fase precoce che non si è diffuso oltre il seno e i linfonodi vicini, il trattamento mira a rimuovere completamente il tumore e prevenirne il ritorno. Per la malattia avanzata o metastatica—tumore che si è diffuso ad altre parti del corpo—l’attenzione si sposta sul controllo della malattia, sulla gestione dei sintomi e sul mantenimento della qualità di vita il più a lungo possibile.^[8]

Le decisioni terapeutiche considerano anche fattori oltre le caratteristiche molecolari del tumore. L’età del paziente, la salute generale, le preferenze e se hanno attraversato la menopausa giocano tutti un ruolo nel modellare il piano di trattamento. Inoltre, i medici possono esaminare altre caratteristiche del tumore, come la velocità di crescita, le dimensioni e se si è diffuso ai linfonodi.^[14]

Approcci terapeutici standard per la malattia HER2-negativa

La colonna portante del trattamento per la maggior parte dei pazienti con carcinoma mammario HR-positivo/HER2-negativo è la terapia endocrina, chiamata anche terapia ormonale. Questi farmaci agiscono bloccando gli effetti degli estrogeni o abbassando i livelli di estrogeni nel corpo, il che aiuta a rallentare o fermare la crescita delle cellule tumorali positive per i recettori ormonali. Le terapie endocrine comuni includono gli inibitori dell’aromatasi come letrozolo, anastrozolo ed exemestane, che riducono la produzione di estrogeni nelle donne in postmenopausa. Un’altra opzione è il tamoxifene, che impedisce agli estrogeni di attaccarsi ai recettori ormonali sulle cellule tumorali. Per le donne in premenopausa, i medici possono anche utilizzare farmaci che sopprimono la produzione di estrogeni da parte delle ovaie.^[8]

Negli ultimi anni, il panorama terapeutico per il carcinoma mammario HR-positivo/HER2-negativo è stato trasformato dall’aggiunta degli inibitori di CDK4/6. Questi farmaci—tra cui palbociclib, ribociclib e abemaciclib—funzionano bloccando proteine chiamate chinasi ciclina-dipendenti 4 e 6, di cui le cellule tumorali hanno bisogno per dividersi e moltiplicarsi. Impedendo alle cellule tumorali di progredire attraverso il loro ciclo di crescita, gli inibitori di CDK4/6 possono rallentare significativamente la progressione della malattia. Le linee guida cliniche ora raccomandano di combinare gli inibitori di CDK4/6 con la terapia endocrina come trattamento di prima linea per molti pazienti con carcinoma mammario avanzato HR-positivo/HER2-negativo.^[10]

Queste terapie mirate hanno mostrato risultati impressionanti negli studi clinici. Quando gli inibitori di CDK4/6 vengono aggiunti alla terapia endocrina standard, i pazienti sperimentano periodi più lunghi prima che il loro tumore progredisca rispetto alla sola terapia endocrina. La combinazione è diventata un nuovo standard di cura, rappresentando quello che alcuni esperti chiamano un cambiamento di paradigma nel trattamento di questo tipo di carcinoma mammario.^[10]

Tuttavia, non tutti i pazienti rispondono alla terapia endocrina, e molti alla fine sviluppano resistenza anche se il trattamento funziona inizialmente. Circa il 25-50 percento dei pazienti non risponde bene fin dall’inizio, possibilmente perché i loro tumori contengono poche cellule positive per i recettori ormonali. Per altri, il tumore si adatta nel tempo, e il tasso di beneficio clinico scende a circa il 30 percento per i trattamenti endocrini di seconda linea o successivi.^[7]

Quando la terapia endocrina smette di funzionare o non è appropriata, la chemioterapia diventa un’opzione essenziale. La chemioterapia utilizza farmaci potenti che uccidono le cellule che si dividono rapidamente, comprese le cellule tumorali. Per la malattia HER2-negativa, i medici possono prescrivere vari regimi chemioterapici a seconda della situazione individuale. In Giappone, per esempio, i farmaci chemioterapici comunemente usati per il carcinoma mammario metastatico HR-positivo/HER2-negativo includono S-1, eribulina e paclitaxel combinato con bevacizumab.^[12]

La durata della chemioterapia varia ampiamente. Alcuni pazienti la ricevono prima dell’intervento chirurgico per ridurre i tumori, mentre altri la ricevono dopo l’intervento per eliminare eventuali cellule tumorali rimanenti. Per la malattia metastatica, la chemioterapia può continuare finché funziona e gli effetti collaterali rimangono gestibili. Il trattamento è tipicamente somministrato in cicli, con periodi di trattamento seguiti da periodi di riposo per permettere al corpo di recuperare.^[12]

Gli effetti collaterali della chemioterapia possono essere significativi e influenzare la qualità di vita. Gli effetti collaterali comuni includono nausea e vomito, che si verificano in più del 60 percento dei pazienti. La neutropenia, ossia un basso numero di globuli bianchi, e la leucopenia, chiamata così quando tutti i tipi di cellule del sangue sono bassi, colpiscono circa un paziente su cinque, aumentando il rischio di infezioni. Altri effetti collaterali possono includere affaticamento, perdita di capelli, ulcere in bocca e cambiamenti nell’appetito. Gli effetti collaterali specifici dipendono da quali farmaci chemioterapici vengono utilizzati.^[12]

Per il carcinoma mammario triplo-negativo—tumore HER2-negativo che manca anche dei recettori ormonali—le opzioni di trattamento sono più limitate perché né la terapia ormonale né i trattamenti mirati a HER2 funzioneranno. La chemioterapia diventa il trattamento medico primario. I carcinomi mammari triplo-negativi spesso crescono in modo più aggressivo e hanno un rischio più elevato di diffusione, ma possono anche rispondere bene alla chemioterapia, soprattutto quando vengono scoperti precocemente.^[13][16]

La chirurgia e la radioterapia giocano anche ruoli cruciali nel trattamento del carcinoma mammario HER2-negativo, in particolare nella malattia in fase precoce. La chirurgia può comportare la rimozione solo del tumore e del tessuto circostante (lumpectomia) o dell’intero seno (mastectomia). La radioterapia utilizza fasci ad alta energia per uccidere eventuali cellule tumorali rimanenti dopo l’intervento o per ridurre i tumori prima dell’intervento. La scelta tra queste opzioni dipende dalle dimensioni e dalla posizione del tumore, da quanto il tumore si è diffuso e dalle preferenze del paziente.^[13]

Terapie emergenti nella ricerca clinica

Mentre i trattamenti standard hanno migliorato i risultati per molti pazienti con carcinoma mammario HER2-negativo, i ricercatori continuano a cercare opzioni migliori, in particolare per i pazienti i cui tumori diventano resistenti alle terapie esistenti. Gli studi clinici stanno testando approcci innovativi che prendono di mira diversi aspetti della biologia del cancro.

Un’area promettente riguarda il targeting del pathway PI3K/AKT/mTOR, una serie di segnali molecolari che aiuta le cellule tumorali a crescere e sopravvivere. Quando i carcinomi mammari HR-positivi/HER2-negativi sviluppano resistenza alla terapia endocrina, spesso lo fanno attivando percorsi di crescita alternativi, compreso questo. I ricercatori stanno testando farmaci che bloccano diversi componenti di questo pathway in combinazione con la terapia endocrina per vedere se possono superare la resistenza e migliorare i risultati.^[9]

Un altro sviluppo entusiasmante riguarda il riconoscimento di una nuova categoria chiamata carcinoma mammario HER2-low. Gli scienziati hanno scoperto che molti tumori precedentemente classificati semplicemente come HER2-negativi hanno in realtà piccole quantità di proteina HER2 sulle loro cellule—non abbastanza per essere chiamati HER2-positivi, ma più dei tumori veramente HER2-negativi. Questa sottile distinzione è importante perché nuovi tipi di farmaci chiamati coniugati anticorpo-farmaco potrebbero funzionare per i tumori HER2-low. Questi farmaci sofisticati combinano un anticorpo che prende di mira HER2 con un potente farmaco chemioterapico ad esso attaccato. L’anticorpo agisce come un missile guidato, somministrando la chemioterapia direttamente alle cellule tumorali risparmiando le cellule sane.^[9]

L’identificazione della malattia HER2-low rappresenta un cambiamento nel modo in cui i medici pensano alla classificazione del carcinoma mammario. Invece di una semplice risposta sì o no sul fatto che un tumore sia HER2-positivo, ora c’è uno spettro. Più della metà dei tumori precedentemente considerati HER2-negativi potrebbero in realtà essere HER2-low, aprendo potenzialmente nuove possibilità di trattamento per questi pazienti.^[9]

Per il carcinoma mammario triplo-negativo, che storicamente ha avuto meno opzioni di trattamento, i ricercatori stanno esplorando approcci di immunoterapia. Questi trattamenti aiutano il sistema immunitario del corpo a riconoscere e attaccare le cellule tumorali. Alcuni farmaci immunoterapici in fase di studio funzionano bloccando proteine che impediscono alle cellule immunitarie di attaccare il tumore. Sebbene sia ancora in fase di perfezionamento, l’immunoterapia ha mostrato promesse in alcuni sottogruppi di pazienti con carcinoma mammario triplo-negativo.^[13]

Gli studi clinici indagano anche combinazioni di farmaci esistenti utilizzati in modi nuovi. Per esempio, i ricercatori stanno testando se l’aggiunta di farmaci che prendono di mira altri recettori del fattore di crescita—come HER3 o HER4, che fanno parte della stessa famiglia di HER2—possa migliorare i risultati. La famiglia dei recettori del fattore di crescita epidermico umano include quattro membri: EGFR (chiamato anche HER1), HER2, HER3 e HER4. Mentre HER2 ha ricevuto la maggiore attenzione, anche gli altri membri della famiglia giocano ruoli nella crescita del tumore, e prenderli di mira potrebbe offrire nuove opportunità terapeutiche.^[2][9]

Comprendere la biologia molecolare dietro questi approcci aiuta a spiegare perché potrebbero funzionare. I recettori della famiglia HER esistono normalmente sulla superficie cellulare e, quando attivati, inviano segnali nella cellula che promuovono crescita e divisione. Nel cancro, questi segnali possono diventare iperattivi attraverso vari meccanismi. Bloccando diversi punti in queste cascate di segnalazione o prendendo di mira più membri della famiglia simultaneamente, i ricercatori sperano di bloccare più efficacemente la crescita del tumore.^[2]

Medicina personalizzata e test genetici

Il trattamento del carcinoma mammario HER2-negativo incorpora sempre più concetti di medicina personalizzata o di precisione—adattare il trattamento in base alle caratteristiche uniche del tumore di ciascun paziente. Oltre allo stato di HER2 e dei recettori ormonali, i medici possono testare altri cambiamenti genetici nel tumore stesso o mutazioni genetiche ereditate che influenzano le decisioni terapeutiche.

Per alcuni pazienti, in particolare quelli diagnosticati in giovane età o con malattia triplo-negativa, può essere raccomandato il test genetico per mutazioni ereditate. Le mutazioni in geni come BRCA1 e BRCA2 non solo aumentano il rischio di carcinoma mammario, ma possono anche influenzare le scelte terapeutiche. I pazienti con queste mutazioni ereditate potrebbero beneficiare di terapie mirate specifiche o di diversi approcci chirurgici.^[13][16]

I test multigene che analizzano l’espressione di vari geni nel tumore possono aiutare a prevedere quanto sia aggressivo un tumore e se la chemioterapia possa fornire benefici oltre alla sola terapia ormonale. Questi test sono particolarmente utili per i carcinomi mammari in fase precoce HR-positivi/HER2-negativi, aiutando pazienti e medici a prendere decisioni più informate sull’intensità del trattamento.^[7]

Man mano che la ricerca continua a scoprire la complessa biologia del carcinoma mammario, l’identificazione di ulteriori sottotipi molecolari all’interno della malattia HER2-negativa può portare a strategie di trattamento ancora più raffinate. Gli scienziati stanno lavorando per identificare quali pazienti hanno maggiori probabilità di rispondere a terapie specifiche e quali potrebbero evitare in sicurezza determinati trattamenti, massimizzando i benefici riducendo al minimo gli effetti collaterali e i costi non necessari.

Sfide e necessità di ricerca in corso

Nonostante i progressi nel trattamento del carcinoma mammario HER2-negativo, rimangono sfide significative. Un problema importante è che l’efficacia del trattamento tende a diminuire con le successive linee terapeutiche. I dati dalla pratica clinica del mondo reale mostrano che il tempo fino a quando i pazienti devono cambiare trattamento o la malattia progredisce—chiamato tempo al prossimo trattamento o morte—diminuisce man mano che i pazienti passano dalla terapia di prima linea alla seconda linea alla terza linea. Il tempo mediano sulla chemioterapia di prima linea può essere superiore a otto mesi, ma questo scende a circa sei mesi entro il trattamento di terza linea.^[12]

Questo schema evidenzia un bisogno critico non soddisfatto: migliori opzioni di trattamento per i pazienti i cui tumori sono progrediti attraverso più terapie. Inoltre, il carico finanziario sui pazienti aumenta con l’avanzare delle linee di trattamento, poiché i costi medici mensili tendono ad aumentare con ogni terapia successiva.^[12]

Un’altra sfida è la gestione della resistenza al trattamento. Anche quando la terapia iniziale funziona bene, le cellule tumorali possono adattarsi e trovare modi per continuare a crescere nonostante il trattamento. I meccanismi di resistenza sono complessi e vari, e spesso esistono molteplici percorsi di resistenza simultaneamente all’interno dello stesso tumore. Comprendere e superare la resistenza rimane un focus importante della ricerca in corso.^[9]

Per le donne di colore, persistono disparità nei risultati del carcinoma mammario. Le donne afroamericane, per esempio, hanno maggiori probabilità di essere diagnosticate con carcinoma mammario triplo-negativo e hanno tassi di mortalità più elevati per carcinoma mammario complessivamente. Queste disparità derivano da un mix complesso di fattori biologici, sociali, economici e di accesso all’assistenza sanitaria. Garantire un accesso equo a test diagnostici di qualità, approcci di trattamento personalizzati e studi clinici rimane una priorità importante.^[17]

La ricerca in corso mira ad affrontare queste sfide attraverso molteplici approcci: sviluppare nuovi farmaci che prendono di mira diversi percorsi molecolari, trovare modi migliori per combinare i trattamenti esistenti, identificare biomarcatori che predicono quali pazienti risponderanno a quali terapie e comprendere i meccanismi biologici che guidano la resistenza al trattamento. Ogni progresso avvicina il campo all’obiettivo di trasformare anche il carcinoma mammario avanzato in una malattia cronica gestibile.

Metodi di trattamento più comuni

• Terapia endocrina (terapia ormonale)
  • Inibitori dell’aromatasi (letrozolo, anastrozolo, exemestane) che riducono la produzione di estrogeni nelle donne in postmenopausa
  • Tamoxifene, che impedisce agli estrogeni di attaccarsi ai recettori ormonali sulle cellule tumorali
  • Farmaci di soppressione ovarica per le donne in premenopausa per ridurre la produzione di estrogeni
  • Utilizzata principalmente per i carcinomi mammari HR-positivi/HER2-negativi
• Inibitori di CDK4/6
  • Palbociclib, ribociclib e abemaciclib bloccano le proteine necessarie per la divisione delle cellule tumorali
  • Combinati con la terapia endocrina come trattamento di prima linea per la malattia avanzata HR-positiva/HER2-negativa
  • Estendono significativamente il tempo prima della progressione del tumore rispetto alla sola terapia endocrina
• Chemioterapia
  • S-1, eribulina e paclitaxel (spesso combinato con bevacizumab) comunemente usati per la malattia metastatica
  • Opzione di trattamento primario per il carcinoma mammario triplo-negativo
  • Utilizzata quando la terapia endocrina fallisce o per la malattia negativa per i recettori ormonali
  • Somministrata in cicli con periodi di riposo per permettere il recupero del corpo
• Chirurgia
  • La lumpectomia rimuove il tumore e il tessuto circostante
  • La mastectomia rimuove l’intero seno
  • La scelta dipende dalle dimensioni del tumore, dalla posizione, dalla diffusione e dalla preferenza del paziente
• Radioterapia
  • Utilizza fasci ad alta energia per uccidere le cellule tumorali rimanenti dopo l’intervento
  • Può ridurre i tumori prima dell’intervento
  • Spesso combinata con la chirurgia nella malattia in fase precoce
• Coniugati anticorpo-farmaco (sperimentali)
  • Nuovi farmaci in fase di studio per il carcinoma mammario HER2-low
  • Combinano il targeting anticorpale con un carico chemioterapico
  • Somministrano la chemioterapia direttamente alle cellule tumorali risparmiando il tessuto sano
• Inibitori dei pathway (sperimentali)
  • Farmaci che prendono di mira il pathway di segnalazione PI3K/AKT/mTOR
  • In fase di test in combinazione con la terapia endocrina
  • Mirano a superare la resistenza ai trattamenti standard
• Immunoterapia (sperimentale)
  • Aiuta il sistema immunitario a riconoscere e attaccare le cellule tumorali
  • In fase di studio in particolare per il carcinoma mammario triplo-negativo
  • Blocca le proteine che impediscono alle cellule immunitarie di attaccare il tumore