Il carcinoma mammario negativo per il recettore del fattore di crescita epidermico umano (HER2-negativo) rappresenta la maggioranza dei casi di tumore al seno in tutto il mondo, costituendo circa l’80 percento di tutte le diagnosi. Anche se questa classificazione può sembrare tecnica, capire cosa significa può aiutare i pazienti e le loro famiglie ad affrontare le opzioni di trattamento e le aspettative con maggiore sicurezza.

Comprendere il Recettore del Fattore di Crescita Epidermico Umano

Il recettore del fattore di crescita epidermico umano, comunemente conosciuto come HER2, è una proteina che si trova sulla superficie delle cellule mammarie e svolge un ruolo importante nella normale crescita e divisione cellulare. Nelle cellule sane, l’HER2 aiuta a controllare come le cellule crescono, si dividono e si riparano da sole. Questa proteina fa parte di una famiglia più ampia di recettori chiamata famiglia dei recettori del fattore di crescita epidermico (EGFR), che è composta da quattro membri: EGFR (chiamato anche HER1), HER2, HER3 e HER4. Ognuno di questi recettori lavora insieme agli altri per regolare il comportamento delle cellule attraverso complesse vie di segnalazione.^[2]

Quando un carcinoma mammario viene descritto come HER2-negativo, significa che i test di laboratorio hanno dimostrato che le cellule tumorali non stanno producendo quantità eccessive della proteina HER2. In altre parole, il tumore non è guidato da una sovrapproduzione di questo particolare recettore del fattore di crescita. Questo è diverso dal carcinoma mammario HER2-positivo, dove le cellule tumorali producono troppe copie del gene HER2, portando a un’abbondanza eccessiva di proteine HER2 sulla superficie cellulare, che fa crescere e diffondere il tumore in modo più aggressivo.^[11]

Come Viene Determinato lo Stato HER2

I medici non possono determinare se un carcinoma mammario è HER2-negativo o HER2-positivo semplicemente esaminando un paziente o osservando i sintomi. Devono invece analizzare un piccolo campione del tessuto tumorale ottenuto tramite una biopsia o durante un intervento chirurgico. Questo campione di tessuto viene sottoposto a test di laboratorio specializzati per misurare la quantità di proteina HER2 presente sulle cellule tumorali.^[14]

Esistono diversi tipi di test utilizzati per determinare lo stato HER2. Un metodo comune è il test IHC (ImmunoIstoChimica), che utilizza un colorante chimico per colorare le proteine HER2 e fornisce un punteggio che varia da 0 a 3+. Un punteggio da 0 a 1+ indica tipicamente un tumore HER2-negativo, mentre un punteggio di 3+ indica una malattia HER2-positiva. Quando il punteggio è 2+, è considerato borderline e di solito vengono eseguiti ulteriori test. Un altro test chiamato test FISH (Ibridazione Fluorescente In Situ) utilizza etichette speciali che si attaccano direttamente ai geni HER2 nelle cellule per fornire informazioni più dettagliate sullo stato HER2.^[18]

È importante capire che conoscere lo stato HER2 è solo un pezzo del puzzle quando si tratta di comprendere il carcinoma mammario. I medici valutano anche altri recettori sulle cellule tumorali, in particolare i recettori ormonali che rispondono agli estrogeni e al progesterone. Questi sono spesso indicati come recettori degli estrogeni (ER) e recettori del progesterone (PR). La combinazione dello stato HER2 e dello stato dei recettori ormonali aiuta i medici a comprendere la biologia del tumore e a determinare l’approccio terapeutico più appropriato.^[14]

Il Significato del Carcinoma Mammario HER2-Negativo

Il carcinoma mammario HER2-negativo è in realtà la forma più comune della malattia. Circa quattro tumori al seno su cinque non hanno quantità eccessive di proteina HER2. Tra questi casi HER2-negativi, la stragrande maggioranza—quasi il 70 percento—è anche positiva per i recettori ormonali, il che significa che sono classificati come HR-positivi/HER2-negativi. Solo circa il 10-15 percento dei carcinomi mammari sono negativi sia per i recettori ormonali che per HER2, un sottotipo noto come carcinoma mammario triplo negativo.^[14]

In generale, il carcinoma mammario HER2-negativo tende ad avere una prognosi più favorevole rispetto alla malattia HER2-positiva. Questo perché i tumori HER2-positivi sono spesso più aggressivi a causa dell’eccesso di proteina HER2 che guida la rapida crescita e divisione cellulare. Tuttavia, questo non significa che i tumori HER2-negativi siano sempre meno gravi—molti fattori influenzano il comportamento di ogni singolo tumore, tra cui il suo stadio, il grado, lo stato dei recettori ormonali e la presenza di altri cambiamenti genetici.^[14]

Approcci Terapeutici per la Malattia HER2-Negativa

Lo stato HER2 del carcinoma mammario ha importanti implicazioni per le decisioni terapeutiche. Esistono farmaci specifici progettati per colpire e bloccare le proteine HER2, e queste terapie funzionano interferendo con i segnali che dicono alle cellule tumorali di crescere e dividersi. Tuttavia, se un carcinoma mammario è HER2-negativo, questi farmaci mirati all’HER2 non saranno efficaci perché non c’è un’abbondanza eccessiva di proteina HER2 da colpire.^[14]

Per i pazienti con carcinoma mammario HR-positivo/HER2-negativo, che rappresenta il sottotipo più comune, il trattamento standard coinvolge tipicamente la terapia endocrina (chiamata anche terapia ormonale) combinata con altri farmaci. La terapia endocrina funziona bloccando gli effetti degli estrogeni o abbassando i livelli di estrogeni nel corpo, il che può rallentare o fermare la crescita delle cellule tumorali positive per i recettori ormonali. Negli ultimi anni, nuove classi di farmaci mirati sono stati sviluppati per questo sottotipo, inclusi gli inibitori di CDK4/6, che sono farmaci che aiutano a fermare la divisione delle cellule tumorali.^[8][10]

Per il carcinoma mammario avanzato o metastatico HR-positivo/HER2-negativo, l’aggiunta di inibitori di CDK4/6 alla terapia endocrina standard è diventata un approccio terapeutico comune. Questi farmaci orali funzionano bloccando proteine chiamate chinasi ciclina-dipendenti 4 e 6, che sono coinvolte nella divisione cellulare. Inibendo queste proteine, i farmaci possono aiutare a prevenire che le cellule tumorali progrediscano attraverso il loro ciclo di crescita. Attualmente sono disponibili tre inibitori di CDK4/6 approvati, e gli studi hanno dimostrato che possono migliorare i risultati quando combinati con la terapia endocrina.^[10]

Quando il carcinoma mammario HR-positivo/HER2-negativo non risponde più alla terapia endocrina, la chemioterapia diventa un’opzione di trattamento essenziale. Vari regimi di chemioterapia possono essere utilizzati a seconda della situazione del singolo paziente, dei trattamenti precedenti e dello stato di salute generale. L’obiettivo è trovare il trattamento più efficace riducendo al minimo gli effetti collaterali e mantenendo la qualità della vita.^[12]

Il Concetto di Carcinoma Mammario HER2-Basso

Negli ultimi anni, gli scienziati e i medici hanno riconosciuto che la semplice classificazione del carcinoma mammario come HER2-positivo o HER2-negativo potrebbe non raccontare la storia completa. Più della metà dei carcinomi mammari tradizionalmente classificati come HER2-negativi hanno in realtà alcune proteine HER2 sulla superficie delle loro cellule—semplicemente non abbastanza per essere considerati HER2-positivi. Questo ha portato all’identificazione di una nuova categoria chiamata carcinoma mammario HER2-basso, e in alcuni casi, HER2-ultra-basso.^[18]

Il riconoscimento del carcinoma mammario HER2-basso è importante perché nuovi tipi di farmaci chiamati coniugati anticorpo-farmaco (ADC) stanno venendo sviluppati e potrebbero essere efficaci anche quando i livelli di HER2 sono bassi. Questi farmaci combinano un anticorpo che colpisce l’HER2 con un farmaco chemioterapico, permettendo alla chemioterapia di essere somministrata direttamente alle cellule tumorali che hanno anche piccole quantità di proteina HER2 sulla loro superficie. Questo rappresenta una potenziale nuova opzione di trattamento per i pazienti i cui tumori rientrano in questa categoria HER2-bassa.^[9]

Tuttavia, c’è ancora qualche dibattito nella comunità medica sul fatto che i carcinomi mammari HER2-bassi e HER2-ultra-bassi debbano essere considerati sottotipi distinti. La ricerca è in corso per comprendere meglio queste categorie e determinare come dovrebbero influenzare le decisioni terapeutiche.^[18]

Comprendere lo Stato dei Recettori Ormonali nel Tumore HER2-Negativo

Quando un carcinoma mammario è classificato come HER2-negativo, i medici esaminano attentamente se il tumore è positivo o negativo per i recettori ormonali. Questa classificazione è cruciale perché determina quali trattamenti saranno più efficaci. La combinazione dello stato HER2 e dello stato dei recettori ormonali crea diversi sottotipi di carcinoma mammario, ognuno con il proprio approccio terapeutico e prognosi.^[7]

Il carcinoma mammario HR-positivo/HER2-negativo è il sottotipo più comune, rappresentando più di due terzi di tutti i casi di tumore al seno. Per questo sottotipo, la terapia endocrina è la base del trattamento perché le cellule tumorali dipendono dagli ormoni per crescere. Bloccare questi ormoni o i loro effetti può rallentare o fermare la crescita del tumore. Nel contesto avanzato o metastatico, i medici utilizzano tipicamente linee sequenziali di terapia endocrina combinate con agenti mirati prima di considerare la chemioterapia.^[7]

Il carcinoma mammario triplo negativo, che è negativo sia per i recettori ormonali che per HER2, presenta sfide diverse. Poiché questo sottotipo non ha i bersagli che la terapia endocrina o la terapia mirata all’HER2 possono attaccare, la chemioterapia è stata tradizionalmente la principale opzione di trattamento. Tuttavia, la ricerca è in corso per identificare nuovi bersagli terapeutici e approcci di trattamento per il carcinoma mammario triplo negativo.^[13]

Prognosi e Prospettive a Lungo Termine

La prognosi per i pazienti con carcinoma mammario HER2-negativo varia ampiamente a seconda di molti fattori oltre allo stato HER2. Lo stadio del tumore al momento della diagnosi, il suo grado (quanto appaiono anormali le cellule al microscopio), lo stato dei recettori ormonali, l’età e la salute generale del paziente, e la presenza di specifiche mutazioni genetiche svolgono tutti ruoli importanti nel determinare i risultati.^[14]

Per il carcinoma mammario in fase iniziale HR-positivo/HER2-negativo, il tasso di sopravvivenza a cinque anni è generalmente favorevole. Tuttavia, una caratteristica di questo sottotipo è che può avere un periodo di rischio più lungo per la recidiva rispetto ad altri tipi di carcinoma mammario. Gli studi hanno dimostrato che il carcinoma mammario HR-positivo/HER2-negativo può ripresentarsi in una percentuale che varia dal 13 al 41 percento dei casi in un periodo di 20 anni dopo aver completato cinque anni di terapia endocrina. Questo periodo di rischio esteso significa che il monitoraggio a lungo termine e talvolta la terapia endocrina prolungata possono essere raccomandati.^[7]

Per il carcinoma mammario avanzato o metastatico HR-positivo/HER2-negativo, mentre la malattia non può tipicamente essere curata, sono disponibili molte opzioni di trattamento che possono controllare il tumore per periodi prolungati e mantenere la qualità della vita. La sfida è che la resistenza ai trattamenti può svilupparsi nel tempo, richiedendo cambiamenti nella strategia terapeutica. La ricerca ha dimostrato che circa il 25-50 percento dei pazienti può avere una resistenza de novo (dall’inizio) alla terapia endocrina, e la resistenza acquisita si sviluppa inevitabilmente nel tempo nel contesto metastatico.^[7]

Il Ruolo dei Test dei Biomarcatori

La determinazione dello stato HER2 fa parte di un processo più ampio chiamato test dei biomarcatori, che esamina varie caratteristiche delle cellule tumorali per aiutare a guidare le decisioni terapeutiche. Oltre a HER2 e ai recettori ormonali, i medici possono testare altri biomarcatori, in particolare in certe situazioni. Per esempio, i test genetici possono essere raccomandati per alcuni pazienti per cercare mutazioni ereditarie che aumentano il rischio di tumore, il che può influenzare le decisioni terapeutiche e le raccomandazioni di screening per i membri della famiglia.^[6]

L’accuratezza dei test HER2 è generalmente molto buona, ma come tutti i test medici, non è perfetta. Se c’è qualche incertezza sui risultati del test, o se il tumore si comporta in modi inaspettati, i medici possono raccomandare di ripetere i test o di eseguire tipi aggiuntivi di test per confermare lo stato HER2. È sempre appropriato per i pazienti fare domande sui risultati dei loro test e capire cosa significano per la loro situazione specifica.^[18]

Vivere con il Carcinoma Mammario HER2-Negativo

Una diagnosi di carcinoma mammario influisce su ogni aspetto della vita di una persona, non solo sulla salute fisica. Mentre la classificazione HER2-negativa fornisce informazioni importanti sulla biologia del tumore e guida le decisioni terapeutiche, non definisce chi è il paziente come persona. La ricerca ha dimostrato che il 90 percento delle donne con carcinoma mammario vuole che le persone vedano loro, non solo la loro diagnosi.^[17]

Molti pazienti trovano che connettersi con gruppi di supporto, di persona o online, aiuta a gestire gli aspetti emotivi della diagnosi e del trattamento. Ascoltare da altri che hanno percorso un cammino simile può fornire intuizioni preziose, consigli pratici e supporto emotivo. I gruppi di supporto creano opportunità per fare domande e imparare dalle esperienze di altri che affrontano sfide simili.^[17]

Parlare apertamente della diagnosi con familiari, amici e operatori sanitari è importante per gestire le emozioni e ottenere il supporto necessario durante il trattamento. Molti pazienti sottolineano l’importanza dell’auto-difesa—fare domande, cercare seconde opinioni quando appropriato ed essere un partecipante attivo nelle decisioni terapeutiche. Questo è particolarmente importante per le donne di colore, che sono colpite in modo sproporzionato dal carcinoma mammario e possono affrontare ulteriori barriere all’assistenza.^[17]

Ricerca e Direzioni Future

Il campo del trattamento del carcinoma mammario è in continua evoluzione, con nuove scoperte e opzioni di trattamento che emergono regolarmente. Per il carcinoma mammario HER2-negativo, in particolare il sottotipo HR-positivo/HER2-negativo, la ricerca è focalizzata sulla comprensione dei meccanismi di resistenza alla terapia endocrina e sullo sviluppo di nuovi trattamenti mirati che possono superare questa resistenza.^[8]

Gli scienziati stanno studiando le complesse vie di segnalazione che le cellule tumorali usano per crescere e sopravvivere, incluse vie che coinvolgono le proteine PI3K (fosfoinositide-3-chinasi), AKT e mTOR. Comprendere queste vie potrebbe portare a nuovi farmaci che possono funzionare insieme o al posto dei trattamenti tradizionali. Gli studi clinici stanno costantemente testando nuovi farmaci e nuove combinazioni di farmaci esistenti per trovare modi migliori di trattare il carcinoma mammario HER2-negativo.^[9]

Il riconoscimento del carcinoma mammario HER2-basso come categoria potenzialmente distinta ha aperto nuove strade per lo sviluppo di trattamenti. Lo sviluppo di coniugati anticorpo-farmaco più potenti che possono funzionare anche quando i livelli di HER2 sono bassi rappresenta un importante progresso che può beneficiare molti pazienti i cui tumori erano precedentemente classificati semplicemente come HER2-negativi.^[9]

La ricerca sta anche esaminando il ruolo dei geni correlati al ciclo cellulare nello sviluppo e nella progressione del tumore. Questi geni, che controllano come le cellule si dividono e si moltiplicano, possono fornire nuovi bersagli per il trattamento e aiutare i medici a prevedere meglio quali pazienti sono a rischio più elevato di malattia aggressiva o resistenza al trattamento. Gli studi stanno sviluppando firme prognostiche basate sui pattern di espressione genica che potrebbero aiutare a personalizzare ulteriormente le decisioni terapeutiche.^[7]