La mucopolisaccaridosi di tipo I è una rara condizione ereditaria che colpisce progressivamente molte parti del corpo a causa dell’accumulo di molecole complesse di zuccheri all’interno delle cellule, causando danni che peggiorano nel tempo.

Comprendere i Numeri: Chi Sviluppa la Mucopolisaccaridosi di Tipo I

La mucopolisaccaridosi di tipo I, comunemente nota come MPS I, è un disturbo genetico non comune che colpisce circa 1 ogni 100.000 neonati quando si considera la forma grave della condizione. Questo significa che in una popolazione di un milione di persone, circa dieci individui potrebbero nascere con MPS I grave. La forma più lieve, o attenuata—che significa una versione meno grave—è ancora più rara, verificandosi in circa 1 ogni 500.000 neonati.^[1]

Questa condizione non favorisce un sesso rispetto all’altro, colpendo maschi e femmine in modo uguale. Inoltre, non sembra essere più comune in un particolare gruppo etnico o geografico, anche se la condizione può verificarsi in qualsiasi famiglia indipendentemente dalle origini. La rarità della MPS I significa che molte famiglie non ne hanno mai sentito parlare fino a quando una diagnosi non colpisce il proprio bambino.^[3]

Poiché la MPS I è così rara, molti operatori sanitari potrebbero non incontrare un caso durante l’intera carriera. Questa rarità può talvolta portare a ritardi nella diagnosi, poiché i primi sintomi potrebbero essere scambiati per condizioni infantili più comuni. La progressione e la gravità possono variare notevolmente tra gli individui colpiti, rendendo ogni caso unico nella sua presentazione e decorso.

Cosa Causa la Mucopolisaccaridosi di Tipo I

La mucopolisaccaridosi di tipo I si verifica a causa di cambiamenti—chiamati mutazioni—in un gene specifico noto come gene IDUA. Questo gene contiene le istruzioni che dicono al corpo come produrre un enzima chiamato alfa-L-iduronidasi, o enzima IDUA in breve. Gli enzimi sono proteine speciali che aiutano a scomporre varie sostanze nel corpo, agendo come forbici molecolari che tagliano molecole più grandi in pezzi più piccoli e gestibili.^[1]

Il compito dell’enzima IDUA è scomporre grandi molecole di zucchero chiamate glicosaminoglicani (GAG), che una volta erano chiamati mucopolisaccaridi—l’origine del nome della condizione. Questi GAG, in particolare dermatan solfato ed eparan solfato, si trovano in tutto il corpo nel tessuto connettivo, che è il materiale che sostiene e tiene insieme altre parti del corpo e organi.^[6]

Quando il gene IDUA presenta mutazioni, il corpo non può produrre abbastanza enzima IDUA funzionante, o talvolta non può produrne affatto. Senza questo enzima che funziona correttamente, i GAG non possono essere scomposti come dovrebbero. Invece, si accumulano all’interno di compartimenti cellulari chiamati lisosomi. I lisosomi normalmente agiscono come centri di riciclaggio e gestione dei rifiuti della cellula, digerendo e scomponendo molecole che non sono più necessarie. Quando i GAG si accumulano in questi lisosomi, le cellule diventano ingrossate e non possono funzionare correttamente, portando ai vari sintomi osservati nella MPS I.^[2]

La MPS I è ereditata in quello che i medici chiamano modalità autosomica recessiva. Questo significa che perché un bambino abbia la condizione, deve ereditare due copie del gene IDUA alterato—una dalla madre e una dal padre. I genitori che portano ciascuno una copia alterata del gene tipicamente non mostrano sintomi loro stessi ma hanno una probabilità di uno su quattro con ogni gravidanza di avere un bambino con MPS I.^[11]

Fattori di Rischio per Sviluppare la Condizione

Il principale fattore di rischio per la mucopolisaccaridosi di tipo I è avere genitori che sono entrambi portatori di una mutazione nel gene IDUA. I portatori hanno una copia normale e una copia alterata del gene, il che significa che producono abbastanza enzima per funzionare normalmente loro stessi ma possono trasmettere il gene alterato ai loro figli. Quando entrambi i genitori sono portatori, c’è una probabilità del 25 percento con ogni gravidanza che il loro bambino erediti entrambe le copie alterate e sviluppi la MPS I.^[2]

Una storia familiare di MPS I aumenta significativamente il rischio. Se una coppia ha già avuto un bambino con la condizione, il loro rischio di avere un altro bambino colpito rimane al 25 percento con ogni gravidanza successiva. Allo stesso modo, se uno dei genitori ha fratelli o altri parenti stretti con MPS I, aumenta la probabilità che siano portatori.

A differenza di molte condizioni di salute, i fattori dello stile di vita, le esposizioni ambientali o i comportamenti durante la gravidanza non causano né aumentano il rischio di MPS I. La condizione è puramente genetica, determinata al momento del concepimento quando il bambino eredita il suo materiale genetico da entrambi i genitori. Nulla che un genitore faccia o non faccia durante la gravidanza può causare o prevenire i cambiamenti genetici che portano alla MPS I.

Alcune popolazioni con tassi più elevati di matrimoni tra parenti possono vedere tassi leggermente più alti di condizioni autosomiche recessive come la MPS I, semplicemente perché i parenti hanno maggiori probabilità di portare gli stessi cambiamenti genetici. Tuttavia, la condizione rimane rara anche in queste popolazioni.^[11]

Segni e Sintomi della Mucopolisaccaridosi di Tipo I

I bambini con mucopolisaccaridosi di tipo I spesso appaiono completamente normali alla nascita. Tuttavia, alcuni neonati possono mostrare rigonfiamenti morbidi intorno all’ombelico, chiamati ernie ombelicali, o nella parte inferiore dell’addome, note come ernie inguinali. Queste ernie si verificano quando il tessuto spinge attraverso punti deboli nella parete addominale.^[1]

La forma grave di MPS I si rivela tipicamente entro il primo anno di vita. I genitori potrebbero notare che il loro bambino ha frequenti infezioni delle vie respiratorie superiori, un naso persistentemente che cola o respiro rumoroso. I tratti del viso del bambino possono iniziare a sembrare diversi da quelli di altri bambini, descritti dai medici come “grossolani”. Questo include una testa più grande (chiamata macrocefalia), occhi molto distanziati, un ponte nasale appiattito, labbra spesse e una lingua grande che può sporgere dalla bocca.^[3]

Man mano che questi bambini crescono, molti sviluppano problemi con lo scheletro e le articolazioni. Una colonna vertebrale curva, in particolare una gobba nella parte bassa della schiena chiamata deformità gibbosa, appare spesso entro il primo anno. Le articolazioni in tutto il corpo diventano rigide e difficili da muovere, una condizione chiamata contratture. All’età di tre anni, i bambini con MPS I grave tipicamente smettono di crescere a un ritmo normale, risultando in bassa statura.^[4]

Gli occhi sono comunemente colpiti nella MPS I. L’opacizzazione della superficie anteriore trasparente dell’occhio, chiamata cornea, si sviluppa in molti individui e può ridurre significativamente la vista. La perdita dell’udito è anche frequente, spesso dovuta a infezioni ricorrenti dell’orecchio che danneggiano le strutture dell’orecchio nel tempo.^[1]

Gli organi interni diventano ingrossati mentre i GAG si accumulano all’interno delle loro cellule. Il fegato e la milza crescono più del normale, una condizione chiamata epatomegalia, che può far apparire l’addome gonfio. Anche il cuore è colpito, con problemi nelle valvole cardiache che controllano il flusso sanguigno. Queste anomalie valvolari possono portare a insufficienza cardiaca se non trattate.^[3]

I problemi respiratori sono comuni nella MPS I. Le vie aeree possono diventare strette a causa di diversi fattori: lingua ingrossata, tessuti ispessiti nella gola e accumulo di GAG nelle vie respiratorie. Questo restringimento porta a frequenti infezioni respiratorie e può causare apnea del sonno, dove la respirazione si ferma e riprende ripetutamente durante il sonno.^[1]

Nei bambini con MPS I grave, lo sviluppo intellettuale è profondamente colpito. I ritardi dello sviluppo di solito diventano evidenti all’età di un anno, e i bambini alla fine perdono abilità che avevano precedentemente acquisito, un processo chiamato regressione dello sviluppo. Possono perdere la capacità di camminare, parlare o prendersi cura di se stessi. Questa progressiva perdita di funzione mentale è una delle caratteristiche distintive che distinguono la MPS I grave dalle forme più lievi.^[1]

Gli individui con MPS I attenuata sperimentano molti degli stessi sintomi fisici ma di solito non fino a più tardi nell’infanzia, tipicamente tra i tre e i dieci anni. I loro sintomi progrediscono più lentamente. Alcuni possono avere disabilità di apprendimento, ma molti hanno intelligenza normale e non sperimentano il profondo declino intellettuale visto nei casi gravi. Questi individui possono spesso vivere fino all’età adulta, anche se affrontano sfide significative dalla malattia articolare progressiva e dai problemi cardiaci.^[4]

Prevenire la Mucopolisaccaridosi di Tipo I

Poiché la mucopolisaccaridosi di tipo I è causata da mutazioni genetiche presenti dal concepimento, non c’è modo di prevenire lo sviluppo della condizione una volta che un bambino eredita due copie alterate del gene IDUA. Tuttavia, le famiglie possono adottare misure per comprendere il loro rischio e prendere decisioni informate sulle future gravidanze.

Il test per portatori è disponibile per gli individui che hanno una storia familiare di MPS I o che hanno avuto un bambino colpito. Questo test cerca cambiamenti nel gene IDUA e può dire ai futuri genitori se portano una mutazione. Quando entrambi i partner scoprono di essere portatori prima o durante la gravidanza, possono prepararsi meglio alla possibilità di avere un bambino colpito.^[2]

Esistono opzioni di test prenatali per le donne in gravidanza i cui partner sono entrambi portatori noti o che hanno precedentemente avuto un bambino con MPS I. Test come l’amniocentesi o il prelievo dei villi coriali possono determinare se il bambino in via di sviluppo ha ereditato due copie alterate del gene. Queste procedure comportano il prelievo di campioni di liquido intorno al bambino o tessuto dalla placenta, che possono poi essere testati per le mutazioni genetiche.^[4]

I programmi di screening neonatale sono stati implementati in alcune regioni per identificare la MPS I poco dopo la nascita, prima che compaiano i sintomi. Questi programmi testano alcune gocce di sangue dal tallone del bambino per bassi livelli dell’enzima IDUA. Il rilevamento precoce attraverso lo screening neonatale consente di iniziare immediatamente il trattamento, che può prevenire o ridurre alcune delle complicazioni gravi della malattia.^[5]

La consulenza genetica fornisce un supporto prezioso per le famiglie che stanno considerando le loro opzioni riproduttive. I consulenti possono spiegare il modello di ereditarietà, discutere la probabilità di avere bambini colpiti e presentare le opzioni di test disponibili. Forniscono anche supporto emotivo e aiutano le famiglie a comprendere le implicazioni dei risultati dei test. Per le coppie ad alto rischio che desiderano avere figli biologici, possono essere discusse opzioni come la diagnosi genetica preimpianto, sebbene ciò comporti procedure complesse di riproduzione assistita.

Come la Mucopolisaccaridosi di Tipo I Cambia la Normale Funzione Corporea

Comprendere cosa accade all’interno del corpo con la mucopolisaccaridosi di tipo I richiede di osservare come le cellule normalmente gestiscono i loro rifiuti. Ogni cellula del corpo contiene lisosomi, che sono come piccoli compartimenti che servono da centri di riciclaggio. Questi lisosomi contengono enzimi che scompongono varie molecole di cui la cellula non ha più bisogno, convertendo molecole grandi in pezzi più piccoli che possono essere riutilizzati o eliminati in sicurezza.^[1]

In una persona sana, l’enzima IDUA all’interno dei lisosomi scompone due tipi specifici di glicosaminoglicani: dermatan solfato ed eparan solfato. Questi GAG sono lunghe catene di molecole di zucchero che svolgono ruoli importanti nel tessuto connettivo in tutto il corpo. Il tessuto connettivo fornisce struttura e supporto, ammortizza gli organi e aiuta le cellule a comunicare tra loro. Man mano che le cellule naturalmente si rinnovano e sostituiscono le vecchie molecole di GAG con nuove, i vecchi GAG devono essere scomposti e rimossi.^[6]

Quando qualcuno ha la MPS I, le sue cellule mancano di sufficiente attività dell’enzima IDUA. Senza questo enzima, il dermatan solfato e l’eparan solfato non possono essere adeguatamente scomposti. Invece di essere riciclati o eliminati, questi GAG si accumulano all’interno dei lisosomi. Man mano che sempre più molecole di GAG si accumulano, i lisosomi si gonfiano e crescono più grandi. Questo ingrossamento dei lisosomi influisce sulla capacità dell’intera cellula di funzionare normalmente.^[7]

L’accumulo di GAG causa il malfunzionamento o la morte delle cellule in tutto il corpo. Nelle ossa e nelle articolazioni, questo accumulo interferisce con la normale crescita e sviluppo, portando alle anomalie scheletriche osservate nella MPS I. La caratteristica “disostosi multipla” visibile sulle radiografie mostra molteplici problemi scheletrici tra cui ossa ispessite, vertebre di forma anormale e articolazioni mal formate. Questi cambiamenti spiegano perché i bambini con MPS I hanno bassa statura, articolazioni rigide e deformità spinali.^[4]

Nel cuore, l’accumulo di GAG nel tessuto valvolare rende le valvole spesse e rigide. Le valvole cardiache normalmente si aprono e si chiudono senza problemi per controllare il flusso sanguigno attraverso le camere cardiache. Quando i GAG si accumulano nel tessuto valvolare, le valvole non possono aprirsi completamente o chiudersi completamente, costringendo il cuore a lavorare più duramente per pompare il sangue. Nel tempo, questo lavoro extra può portare a insufficienza cardiaca, una delle principali cause di morte nelle persone con MPS I.^[9]

Le vie aeree e i polmoni sono colpiti in modo simile. I depositi di GAG nei tessuti della gola, della trachea e delle vie aeree causano il restringimento di questi passaggi. Le corde vocali diventano ispessite, risultando nella caratteristica voce profonda e rauca. Le vie aeree ristrette rendono difficile la respirazione, specialmente durante il sonno, e aumentano la suscettibilità alle infezioni respiratorie. I polmoni stessi possono diventare rigidi mentre i GAG si accumulano nel tessuto polmonare, rendendo più difficile respirare profondamente.^[1]

Nel cervello e nel sistema nervoso, l’accumulo di GAG ha effetti particolarmente devastanti nella MPS I grave. Sebbene i meccanismi esatti non siano completamente compresi, i ricercatori ritengono che i GAG interferiscano con la normale funzione e sviluppo delle cellule cerebrali. Possono interrompere la comunicazione tra le cellule cerebrali, danneggiare il rivestimento protettivo attorno alle fibre nervose o innescare risposte infiammatorie che danneggiano il tessuto cerebrale. Questo spiega il progressivo declino intellettuale e la perdita delle tappe dello sviluppo osservati nei bambini con MPS I grave.^[1]

La cornea dell’occhio diventa opaca mentre i GAG si accumulano nel suo tessuto normalmente trasparente. La cornea deve essere chiara per consentire alla luce di passare fino alla parte posteriore dell’occhio. Quando i depositi di GAG la rendono opaca, la vista diventa sempre più compromessa. Allo stesso modo, l’accumulo di GAG nelle strutture dell’orecchio contribuisce alla perdita dell’udito, sia causando infezioni ricorrenti sia danneggiando direttamente le delicate ossa e tessuti coinvolti nell’udito.^[1]

Nel canale spinale, l’accumulo di GAG può causare il restringimento del canale, una condizione chiamata stenosi spinale. Il midollo spinale attraversa questo canale, e quando lo spazio diventa troppo stretto, il midollo può essere compresso e danneggiato. Questa compressione causa intorpidimento, debolezza o dolore e può influire sulla capacità della persona di camminare o controllare la funzione della vescica e dell’intestino.^[1]

La natura progressiva della MPS I riflette il fatto che i GAG continuano ad accumularsi per tutta la vita. All’inizio dell’infanzia, prima che si verifichi molto accumulo, i bambini possono apparire normali. Man mano che i depositi di GAG aumentano con l’età, sempre più cellule in tutto il corpo diventano disfunzionali e i sintomi peggiorano. Il tasso di accumulo varia tra gli individui, il che spiega perché alcune persone hanno una malattia grave rapidamente progressiva mentre altri hanno forme attenuate lentamente progressive.^[18]