Quando il mieloma multiplo ritorna dopo il trattamento, i pazienti e i loro team medici si trovano ad affrontare nuove sfide e decisioni importanti. L’attenzione si sposta sul controllo della malattia, la gestione dei sintomi e il mantenimento della qualità di vita attraverso approcci terapeutici specializzati e personalizzati per ogni situazione individuale.

Trovare il Percorso Giusto Quando il Mieloma Ritorna

Il mieloma multiplo è un tumore che colpisce le plasmacellule, globuli bianchi specializzati normalmente responsabili della produzione di anticorpi per combattere le infezioni. Quando questo tumore si ripresenta dopo il trattamento, si crea una situazione che richiede un’attenta valutazione e cure personalizzate. Il ritorno del mieloma, chiamato recidiva, è purtroppo comune perché la malattia è considerata di natura cronica^[1].

Gli obiettivi principali nel trattamento del mieloma recidivante sono mantenere la malattia sotto controllo in modo che non causi problemi attivi, ridurre o eliminare i sintomi che influenzano la vita quotidiana e aiutare le persone a mantenere la capacità di fare le cose che contano per loro. Le decisioni terapeutiche dipendono fortemente da quanto tempo il mieloma è rimasto quiescente dopo l’ultimo trattamento, quali specifici trattamenti sono stati utilizzati in precedenza, quanto bene hanno funzionato e dalla salute generale e dalle preferenze personali del paziente^[7].

Durante il decorso di questa malattia, molte persone sperimenteranno diversi cicli di remissione e recidiva. Una remissione è quando non ci sono segni di mieloma attivo nel corpo. Quando la malattia diventa nuovamente attiva, i pazienti necessitano di ulteriori trattamenti. Questo schema significa che la gestione del mieloma recidivante diventa un viaggio a lungo termine che richiede una collaborazione continua tra pazienti e team sanitari^[10].

Approcci Terapeutici Standard per il Mieloma Recidivante

Quando il mieloma ritorna per la prima volta dopo il trattamento iniziale, i medici di solito prescrivono combinazioni di farmaci piuttosto che singoli medicinali. Queste combinazioni lavorano insieme per attaccare le cellule tumorali in modi diversi. La scelta di quale combinazione utilizzare dipende molto da ciò che è stato usato durante il trattamento di prima linea e da quanto è durata la remissione^[10].

Se il mieloma di qualcuno è rimasto in remissione per più di 18 mesi, il medico potrebbe considerare di utilizzare la stessa combinazione di farmaci che ha funzionato in precedenza. Tuttavia, è più comune passare a una combinazione diversa per evitare che le cellule tumorali sviluppino resistenza agli stessi trattamenti. L’obiettivo è trovare un approccio che le cellule del mieloma non abbiano ancora imparato a evitare^[10].

Opzioni di Trattamento per la Prima Recidiva

Per la prima recidiva, sono disponibili diverse combinazioni di trattamento standard attraverso i sistemi sanitari regolari. Un’opzione comune combina bortezomib con desametasone. Il bortezomib è un tipo di farmaco mirato chiamato inibitore del proteasoma, che funziona bloccando la degradazione delle proteine all’interno delle cellule del mieloma, causando infine la morte delle cellule tumorali. Il desametasone è uno steroide che riduce l’infiammazione e ha anche effetti diretti contro le cellule del mieloma^[10].

Un’altra combinazione ampiamente utilizzata include lenalidomide e desametasone. La lenalidomide appartiene a una classe di farmaci chiamati agenti immunomodulanti, che funzionano modificando il modo in cui il sistema immunitario risponde alle cellule tumorali e agendo direttamente sulle cellule tumorali stesse. Questa combinazione si è dimostrata efficace per molte persone il cui mieloma è ritornato^[10].

Più recentemente, i medici hanno aggiunto anticorpi monoclonali più recenti a queste combinazioni. Ad esempio, daratumumab può essere combinato con bortezomib e desametasone. Il daratumumab è un anticorpo monoclonale che colpisce una proteina chiamata CD38 presente sulla superficie delle cellule del mieloma. Attaccandosi a questa proteina, il daratumumab aiuta il sistema immunitario a riconoscere e distruggere le cellule tumorali^[6].

Carfilzomib rappresenta un altro inibitore del proteasoma che può essere utilizzato, sia con il solo desametasone che in combinazione con lenalidomide e desametasone. Questo farmaco funziona in modo simile al bortezomib ma presenta alcune differenze nel modo in cui viene somministrato e nel suo profilo di effetti collaterali. Alcuni pazienti potrebbero sottoporsi a un altro trapianto di cellule staminali se sono sufficientemente in salute e se il loro primo trapianto ha portato a una remissione prolungata^[10].

Trattamento Dopo la Prima Recidiva

Quando il mieloma ritorna una seconda, terza o ulteriori volte, le opzioni terapeutiche continuano a evolversi. In queste fasi, i medici potrebbero utilizzare ixazomib, che è un inibitore del proteasoma orale, combinato con lenalidomide e desametasone. Avere un’opzione orale può rendere il trattamento più conveniente per alcuni pazienti^[10].

Il daratumumab può essere utilizzato da solo dopo che i pazienti hanno già ricevuto molteplici altri trattamenti. Isatuximab è un altro anticorpo monoclonale che colpisce il CD38, utilizzato in combinazione con pomalidomide e desametasone. La pomalidomide è un farmaco immunomodulante più recente che può essere efficace anche quando la lenalidomide non funziona più^[10].

Panobinostat combinato con bortezomib e desametasone offre un altro approccio ancora. Il panobinostat è un inibitore dell’istone deacetilasi, che influenza il modo in cui i geni vengono espressi nelle cellule tumorali, portando alla loro morte. Selinexor con desametasone è un’opzione per i pazienti che hanno ricevuto molteplici trattamenti precedenti. Il selinexor funziona bloccando le proteine che aiutano le cellule tumorali a esportare molecole importanti dal loro nucleo, causando l’accumulo di sostanze dannose all’interno delle cellule tumorali^[10].

Durata e Modalità di Somministrazione del Trattamento

La maggior parte delle persone con mieloma recidivante riceve il trattamento in regime ambulatoriale, il che significa che visitano una clinica o un ospedale per i farmaci e gli esami ma tornano a casa lo stesso giorno. Il trattamento viene solitamente somministrato in cicli, con periodi di assunzione del medicinale seguiti da periodi di riposo per consentire al corpo di recuperare. Ad esempio, alcune combinazioni potrebbero essere somministrate per tre settimane seguite da una settimana di pausa^[10].

La durata del trattamento varia notevolmente a seconda di quanto bene il mieloma risponde. Alcuni pazienti potrebbero assumere combinazioni continuamente come terapia di mantenimento finché il trattamento funziona e gli effetti collaterali rimangono gestibili. Altri potrebbero completare un numero prestabilito di cicli. Il monitoraggio regolare attraverso esami del sangue e talvolta esami del midollo osseo aiuta i medici a valutare se il trattamento sta funzionando^[8].

Gestione degli Effetti Collaterali del Trattamento

Comprendere i potenziali effetti collaterali è una parte essenziale della pianificazione del trattamento. Gli inibitori del proteasoma come bortezomib e carfilzomib possono causare neuropatia periferica, che è intorpidimento, formicolio o dolore alle mani e ai piedi. Questo accade perché questi farmaci possono influenzare le cellule nervose. La gravità varia da persona a persona e i medici possono regolare le dosi o cambiare i farmaci se la neuropatia diventa troppo fastidiosa^[17].

I farmaci immunomodulanti come lenalidomide e pomalidomide possono ridurre i conteggi delle cellule del sangue, aumentando il rischio di infezioni, sanguinamento o affaticamento dovuto all’anemia. Possono anche aumentare il rischio di coaguli di sangue, quindi i medici spesso prescrivono anticoagulanti insieme a questi farmaci. Alcune persone sperimentano problemi digestivi come stitichezza o diarrea^[7].

Gli steroidi come il desametasone possono causare aumento dell’appetito e aumento di peso, cambiamenti d’umore inclusi irritabilità o ansia, problemi di sonno, livelli elevati di zucchero nel sangue e indebolimento delle ossa con l’uso a lungo termine. Questi effetti collaterali possono influenzare significativamente la qualità della vita, ma i medici possono spesso regolare le dosi di steroidi o prescrivere farmaci aggiuntivi per aiutare a gestire questi problemi^[17].

Gli anticorpi monoclonali come daratumumab e isatuximab sono generalmente ben tollerati, ma possono causare reazioni all’infusione durante o poco dopo la somministrazione del medicinale. Queste reazioni potrebbero includere febbre, brividi, difficoltà respiratorie o cambiamenti nella pressione sanguigna. I team sanitari monitorano attentamente i pazienti durante le infusioni e possono somministrare farmaci in anticipo per prevenire o ridurre queste reazioni^[6].

Trattamenti Emergenti negli Studi Clinici

Gli studi clinici sono ricerche che testano nuovi trattamenti o nuovi modi di utilizzare trattamenti esistenti. Per le persone con mieloma recidivante o refrattario, specialmente quelle la cui malattia ha smesso di rispondere a molteplici trattamenti standard, gli studi clinici offrono accesso a terapie innovative che altrimenti potrebbero non essere disponibili^[7].

Partecipare a uno studio clinico significa far parte del progresso della conoscenza medica mentre potenzialmente si beneficia di trattamenti all’avanguardia. Gli studi sono progettati con attenzione con la sicurezza come massima priorità e includono più fasi. Gli studi di Fase I valutano principalmente la sicurezza e determinano la dose giusta di un nuovo trattamento. Gli studi di Fase II valutano se il trattamento funziona contro il tumore e continuano a monitorare la sicurezza. Gli studi di Fase III confrontano il nuovo trattamento con i trattamenti standard attuali per vedere se funziona meglio o ha meno effetti collaterali^[7].

Terapia con Cellule CAR-T

Uno dei progressi più entusiasmanti nel trattamento del mieloma recidivante è la terapia con cellule CAR-T, un tipo di immunoterapia che utilizza le cellule immunitarie del paziente stesso. In questo approccio, i medici raccolgono i linfociti T, che sono globuli bianchi che combattono le infezioni, dal sangue del paziente. Queste cellule vengono inviate a un laboratorio specializzato dove vengono modificate geneticamente per produrre recettori speciali sulla loro superficie chiamati recettori chimerici per l’antigene, o CAR^[6].

Il CAR consente ai linfociti T di riconoscere e attaccarsi a una proteina specifica sulle cellule del mieloma. Dopo che i linfociti T sono stati modificati, vengono coltivati in grandi numeri nel laboratorio e poi reinfusi nel paziente. Una volta nel corpo, queste cellule CAR-T cercano e distruggono le cellule del mieloma. Due terapie con cellule CAR-T sono state approvate per alcuni pazienti con mieloma multiplo avanzato che hanno già ricevuto molteplici trattamenti^[6].

Idecabtagene vicleucel, noto anche con il nome commerciale Abecma, colpisce una proteina chiamata BCMA che si trova sulla superficie delle cellule del mieloma. È stato approvato per pazienti che hanno ricevuto almeno quattro trattamenti precedenti inclusi un inibitore del proteasoma, un farmaco immunomodulante e un anticorpo monoclonale. Ciltacabtagene autoleucel, noto come Carvykti, colpisce anch’esso il BCMA ed è approvato per popolazioni di pazienti simili^[6].

Gli studi clinici hanno dimostrato che queste terapie con cellule CAR-T possono produrre risposte profonde in pazienti il cui mieloma aveva smesso di rispondere ad altri trattamenti. Molti pazienti hanno sperimentato riduzioni significative del carico di mieloma e alcuni hanno ottenuto remissioni complete. Tuttavia, la terapia con cellule CAR-T può anche causare gravi effetti collaterali. La sindrome da rilascio di citochine si verifica quando i linfociti T attivati rilasciano grandi quantità di molecole infiammatorie, causando potenzialmente febbre, bassa pressione sanguigna e difficoltà respiratorie. La maggior parte dei casi può essere gestita con cure di supporto e farmaci specifici. Alcuni pazienti sperimentano anche effetti collaterali neurologici come confusione o difficoltà a parlare, che di solito migliorano nel tempo^[6].

Anticorpi Bispecifici che Coinvolgono i Linfociti T

Un altro approccio innovativo in fase di studio coinvolge gli anticorpi bispecifici, che sono proteine appositamente progettate che possono attaccarsi a due bersagli diversi contemporaneamente. Nel caso del mieloma, questi anticorpi si collegano sia a una proteina sulle cellule del mieloma che a una proteina chiamata CD3 sui linfociti T. Collegando fisicamente insieme cellule tumorali e linfociti T, questi anticorpi aiutano il sistema immunitario a riconoscere e attaccare il mieloma^[6].

Teclistamab, commercializzato come Tecvayli, è un anticorpo bispecifico che colpisce il BCMA sulle cellule del mieloma e il CD3 sui linfociti T. È stato approvato per pazienti con mieloma multiplo recidivante o refrattario che hanno ricevuto almeno quattro terapie precedenti. Gli studi clinici hanno dimostrato che il teclistamab potrebbe produrre risposte in pazienti fortemente pretrattati la cui malattia era diventata resistente a molti altri farmaci. Il trattamento viene somministrato come iniezione sottocutanea, che è più conveniente delle infusioni endovenose^[6].

Elranatamab è un altro anticorpo bispecifico con un meccanismo simile, che colpisce BCMA e CD3. Ha anch’esso ricevuto l’approvazione per pazienti fortemente pretrattati con mieloma recidivante o refrattario. Come altre terapie che coinvolgono il sistema immunitario, questi anticorpi bispecifici possono causare sindrome da rilascio di citochine e altri effetti collaterali correlati al sistema immunitario, ma i team sanitari hanno sviluppato strategie per gestire questi problemi^[10].

Gli studi clinici sono in corso per testare queste terapie nelle fasi più precoci del decorso della malattia e in combinazione con altri trattamenti. I ricercatori stanno anche studiando anticorpi bispecifici che colpiscono diverse proteine sulle cellule del mieloma, che potrebbero aiutare i pazienti la cui malattia non risponde alle terapie mirate al BCMA^[6].

Coniugati Anticorpo-Farmaco

I coniugati anticorpo-farmaco rappresentano un’altra strategia innovativa che combina la capacità di targeting degli anticorpi con il potere antitumorale della chemioterapia. Questi farmaci consistono in un anticorpo collegato a un farmaco tossico. L’anticorpo trova e si attacca alle cellule del mieloma, e poi il farmaco tossico viene rilasciato specificamente all’interno di quelle cellule tumorali, limitando i danni alle cellule sane^[6].

Diversi coniugati anticorpo-farmaco che colpiscono il BCMA e altre proteine sulle cellule del mieloma vengono testati negli studi clinici. I risultati preliminari hanno mostrato tassi di risposta promettenti in pazienti con malattia fortemente pretrattata. I ricercatori continuano a studiare le dosi ottimali, i programmi e le combinazioni con altri farmaci per massimizzare i benefici riducendo al minimo gli effetti collaterali. Gli effetti collaterali comuni possono includere conteggi bassi delle cellule del sangue, affaticamento ed effetti sugli occhi o sui nervi, a seconda di quale farmaco tossico è collegato all’anticorpo^[6].

Altri Approcci Sperimentali

Gli studi clinici stanno esplorando molti altri approcci innovativi per il mieloma recidivante e refrattario. Alcuni studi stanno testando combinazioni di farmaci approvati in modi nuovi, mentre altri stanno valutando meccanismi completamente nuovi per attaccare le cellule del mieloma. Ad esempio, alcuni studi stanno studiando farmaci che funzionano bloccando le proteine che aiutano le cellule del mieloma a sopravvivere o interferendo con l’ambiente del midollo osseo che sostiene la crescita delle cellule tumorali^[7].

I ricercatori stanno anche studiando modi per superare la resistenza ai farmaci. Alcuni farmaci funzionano prendendo di mira i cambiamenti genetici specifici trovati nelle cellule del mieloma di una persona, un approccio chiamato medicina di precisione. Altri studi stanno esaminando la combinazione di diversi tipi di immunoterapia per creare risposte immunitarie anti-mieloma più forti. Queste potrebbero includere combinazioni di cellule CAR-T con inibitori dei checkpoint o anticorpi bispecifici con farmaci immunomodulanti^[9].

Cosa Hanno Dimostrato gli Studi Clinici

I risultati preliminari di molti studi clinici di nuove terapie sono stati incoraggianti. Per le terapie con cellule CAR-T che colpiscono il BCMA, gli studi hanno dimostrato che una proporzione sostanziale di pazienti fortemente pretrattati ha ottenuto risposte significative, con alcuni che hanno sperimentato remissioni complete in cui non si poteva rilevare mieloma utilizzando test standard. Le durate delle risposte sono variate, con alcuni pazienti che hanno mantenuto le risposte per periodi prolungati^[6].

Gli studi sugli anticorpi bispecifici hanno similmente dimostrato che questi agenti possono produrre risposte in pazienti la cui malattia era progredita dopo molteplici linee di terapia precedenti. La capacità di somministrare questi trattamenti in contesti ambulatoriali li rende più accessibili rispetto alla terapia con cellule CAR-T, che richiede strutture specializzate e monitoraggio ospedaliero, specialmente durante il periodo di trattamento iniziale^[6].

I profili di sicurezza dagli studi clinici sono stati generalmente gestibili con un monitoraggio appropriato e cure di supporto. Sebbene le terapie basate sull’immunità possano causare gravi effetti collaterali, i team sanitari sono diventati sempre più esperti nel riconoscere e gestire precocemente queste complicazioni. La ricerca in corso si concentra sull’identificazione di quali pazienti hanno maggiori probabilità di beneficiare di trattamenti specifici e su come minimizzare gli effetti collaterali mantenendo l’efficacia^[9].

Metodi di Trattamento Più Comuni

• Inibitori del Proteasoma
  • Bortezomib combinato con desametasone per il trattamento della prima recidiva
  • Carfilzomib con desametasone o con lenalidomide e desametasone
  • Ixazomib come opzione orale combinato con lenalidomide e desametasone
  • Panobinostat combinato con bortezomib e desametasone
• Agenti Immunomodulanti
  • Lenalidomide con desametasone come combinazione standard per la malattia recidivante
  • Pomalidomide con desametasone per pazienti fortemente pretrattati
  • Spesso combinati con inibitori del proteasoma o anticorpi monoclonali
• Anticorpi Monoclonali
  • Daratumumab che colpisce il CD38, usato da solo o in combinazioni con altri farmaci
  • Isatuximab che colpisce il CD38, combinato con pomalidomide e desametasone
  • Elotuzumab che colpisce SLAMF7, combinato con lenalidomide e desametasone
• Terapia con Cellule CAR-T
  • Idecabtagene vicleucel (Abecma) che colpisce il BCMA per pazienti con malattia avanzata
  • Ciltacabtagene autoleucel (Carvykti) che colpisce il BCMA per pazienti fortemente pretrattati
  • Comporta la raccolta, modifica e reinfusione dei linfociti T del paziente stesso
• Anticorpi Bispecifici che Coinvolgono i Linfociti T
  • Teclistamab che colpisce BCMA e CD3, approvato per pazienti fortemente pretrattati
  • Elranatamab che colpisce BCMA e CD3 per malattia recidivante o refrattaria
  • Collegano le cellule tumorali alle cellule immunitarie per innescare l’attacco immunitario
• Altre Terapie Mirate
  • Selinexor con desametasone, che blocca l’esportazione di proteine dal nucleo delle cellule tumorali
  • Vari coniugati anticorpo-farmaco in fase di test negli studi clinici
  • Nuove combinazioni e meccanismi in fase di esplorazione negli studi di ricerca