Il melanoma maligno stadio IV rappresenta la forma più avanzata di questo tumore della pelle, quando la malattia si è diffusa oltre la sede originaria verso parti distanti del corpo. Sebbene questa diagnosi comporti sfide significative, gli ultimi anni hanno testimoniato progressi straordinari negli approcci terapeutici, offrendo ai pazienti nuove speranze e possibilità che erano inimmaginabili solo un decennio fa.

Quando il cancro si diffonde: comprendere gli obiettivi della cura

Quando il melanoma raggiunge lo stadio IV, significa che il tumore si è spostato lontano da dove è apparso inizialmente. La malattia può essersi diffusa a organi come polmoni, fegato, cervello o ossa, oppure può aver raggiunto aree distanti della pelle e linfonodi lontani dal tumore originario. A questo stadio avanzato, gli obiettivi principali del trattamento si spostano dal tentativo di rimuovere tutto il cancro solo attraverso la chirurgia al controllo della malattia in tutto il corpo, alla gestione dei sintomi e al mantenimento della migliore qualità di vita possibile per il maggior tempo possibile.^[1]

Le decisioni terapeutiche per il melanoma stadio IV dipendono da molti fattori unici per ogni persona. I medici considerano esattamente dove si è diffuso il cancro, quanta parte del corpo è interessata, lo stato di salute generale e il livello di forma fisica del paziente, e quali sintomi sta sperimentando. La posizione delle metastasi (diffusione del tumore ad altri organi) conta molto perché il melanoma che si è diffuso a determinati organi può essere trattato in modo diverso rispetto a quando colpisce altre aree. Per esempio, il cancro nei polmoni potrebbe essere affrontato diversamente dalla malattia nel cervello o nel fegato.^[2]

Le linee guida mediche delle organizzazioni oncologiche nazionali e internazionali forniscono schemi per il trattamento del melanoma avanzato, ma questi sono in costante evoluzione man mano che emergono nuove ricerche. Il panorama del trattamento del melanoma è cambiato drasticamente nell’ultimo decennio, con opzioni che si sono espanse da scelte molto limitate a una gamma di terapie potenti. Alcuni trattamenti funzionano aiutando il sistema immunitario a riconoscere e attaccare le cellule tumorali, mentre altri prendono di mira specifici cambiamenti molecolari all’interno delle cellule del melanoma che guidano la loro crescita.^[7]

Oltre ai trattamenti standard approvati, gli studi clinici offrono accesso a terapie sperimentali che possono fornire benefici aggiuntivi. Poiché il campo si sta sviluppando così rapidamente, i medici incoraggiano fortemente i pazienti con melanoma stadio IV a considerare la partecipazione alla ricerca clinica, sia quando iniziano il trattamento per la prima volta sia se la malattia progredisce nonostante la terapia iniziale. Questi studi non solo forniscono ai pazienti accesso ad approcci all’avanguardia, ma aiutano anche a far progredire le conoscenze mediche per i futuri pazienti.^[1]

Approcci terapeutici standard

Immunoterapia: risvegliare il sistema di difesa del corpo

L’immunoterapia ha rivoluzionato il trattamento del melanoma avanzato aiutando il sistema immunitario del paziente stesso a combattere il cancro. Questi farmaci funzionano rimuovendo i “freni” che le cellule tumorali pongono sulle risposte immunitarie, permettendo alle difese naturali del corpo di riconoscere e distruggere le cellule del melanoma. Diversi farmaci immunoterapici sono diventati pilastri del trattamento del melanoma stadio IV, offrendo speranza dove prima esistevano poche opzioni.^[13]

I farmaci immunoterapici più comunemente usati appartengono a una classe chiamata inibitori dei checkpoint immunitari. Questi includono il nivolumab, venduto con il nome commerciale Opdivo, e il pembrolizumab, commercializzato come Keytruda. Entrambi colpiscono una proteina chiamata PD-1 sulle cellule immunitarie, essenzialmente liberando il sistema immunitario per attaccare il cancro. Questi farmaci vengono somministrati attraverso un’infusione endovenosa, tipicamente ogni due o quattro settimane a seconda del farmaco specifico e del programma di dosaggio.^[13]

Un altro inibitore dei checkpoint, l’ipilimumab (Yervoy), funziona in modo diverso prendendo di mira una proteina chiamata CTLA-4. Sebbene possa essere usato da solo, i medici a volte combinano l’ipilimumab con il nivolumab per i pazienti che potrebbero beneficiare di un’attivazione immunitaria più aggressiva. Questo approccio combinato può produrre risposte più forti in alcune persone, anche se comporta un rischio più elevato di effetti collaterali. Un’opzione più recente combina il nivolumab con un altro farmaco chiamato relatlimab (insieme commercializzati come Opdualag), che prende di mira un checkpoint immunitario aggiuntivo per potenziare potenzialmente l’efficacia.^[13]

Per alcuni pazienti con melanoma che si è diffuso alla pelle vicina o ai vasi linfatici ma non può essere rimosso chirurgicamente, l’immunoterapia localizzata può essere un’opzione. Questo comporta l’iniezione del trattamento direttamente nei tumori piuttosto che somministrarlo attraverso il flusso sanguigno. L’aldesleuchina, conosciuta anche come interleuchina-2 o IL-2, può essere somministrata in questo modo. Un altro approccio localizzato usa l’imiquimod, una crema applicata direttamente sulla pelle, a volte combinata con iniezioni di aldesleuchina.^[13]

Terapia mirata: bloccare i segnali di crescita del cancro

La terapia mirata rappresenta un altro importante progresso nel trattamento del melanoma. Questi farmaci funzionano attaccando specifiche anomalie molecolari all’interno delle cellule tumorali che guidano la loro crescita incontrollata. Tuttavia, la terapia mirata funziona solo per i pazienti il cui melanoma presenta particolari mutazioni genetiche. Circa la metà di tutti i melanomi ha una mutazione in un gene chiamato BRAF, che li rende candidati per il trattamento mirato.^[13]

L’approccio di terapia mirata più comune per il melanoma stadio IV comporta la combinazione di due farmaci: un inibitore BRAF con un inibitore MEK. Questi lavorano insieme per bloccare diversi passaggi nello stesso percorso di crescita che le cellule tumorali usano per moltiplicarsi. Le combinazioni comuni includono dabrafenib (Tafinlar) abbinato a trametinib (Mekinist), vemurafenib (Zelboraf) combinato con cobimetinib (Cotellic), ed encorafenib (Braftovi) usato con binimetinib (Mektovi). Tutti questi sono pillole assunte per bocca quotidianamente, rendendoli più convenienti rispetto ai trattamenti endovenosi.^[13]

Un vantaggio della terapia mirata è che spesso funziona molto rapidamente, a volte riducendo i tumori nel giro di poche settimane. Questa risposta rapida può essere particolarmente preziosa per i pazienti che necessitano di un rapido sollievo dai sintomi. Tuttavia, un limite è che le cellule tumorali possono eventualmente sviluppare resistenza a questi farmaci, spesso dopo diversi mesi o anni di trattamento. Per quanto tempo il farmaco rimanga efficace varia notevolmente da persona a persona.^[13]

Prima di iniziare la terapia mirata, i pazienti devono far testare il loro tumore per confermare la presenza di una mutazione BRAF. Alcuni pazienti con diverse anomalie genetiche, come mutazioni nel gene C-KIT, possono essere candidati per altri farmaci mirati come l’imatinib (Gleevec). Il test genetico del tumore aiuta i medici a identificare quali pazienti hanno maggiori probabilità di beneficiare degli approcci mirati.^[13]

Gli effetti collaterali della terapia mirata differiscono da quelli dell’immunoterapia. Problemi comuni includono febbre, brividi, affaticamento, dolori articolari, eruzioni cutanee e sensibilità alla luce solare. Alcuni pazienti sviluppano cambiamenti nella pelle o sperimentano nausea e diarrea. Possono verificarsi anomalie del ritmo cardiaco e problemi agli occhi, quindi è essenziale un monitoraggio regolare durante tutto il trattamento. La maggior parte degli effetti collaterali può essere gestita regolando la dose o interrompendo temporaneamente il trattamento.

Chirurgia nella malattia avanzata

Sebbene la chirurgia non sia tipicamente il trattamento primario per il melanoma stadio IV, può svolgere un ruolo in situazioni accuratamente selezionate. Se il cancro si è diffuso solo a una o poche posizioni accessibili, la rimozione chirurgica di quelle metastasi potrebbe aiutare a controllare la malattia, specialmente quando combinata con altri trattamenti. Per esempio, se il melanoma si è diffuso a un singolo punto nel polmone, fegato, cervello o intestino, i medici potrebbero raccomandare la chirurgia per rimuovere quell’area.^[2]

La chirurgia potrebbe essere appropriata anche quando il cancro si è diffuso a un numero limitato di gruppi di linfonodi o a piccole aree sulla pelle o appena sotto di essa. L’obiettivo in questi casi è ridurre la quantità di malattia nel corpo, potenzialmente rendendo altri trattamenti più efficaci. Tuttavia, la sola chirurgia è raramente sufficiente per il melanoma stadio IV, e i pazienti tipicamente ricevono una terapia sistemica aggiuntiva come l’immunoterapia o i farmaci mirati.^[13]

Radioterapia per il controllo dei sintomi

La radioterapia utilizza raggi ad alta energia per distruggere le cellule tumorali in posizioni specifiche. Per il melanoma stadio IV, la radiazione è più comunemente usata per alleviare i sintomi causati dalle metastasi piuttosto che per curare la malattia. Può essere particolarmente utile per il melanoma che si è diffuso al cervello o alle ossa, dove i tumori possono causare dolore, sintomi neurologici o rischio di fratture.^[2]

Quando il melanoma si diffonde al cervello, la radiazione a queste metastasi può aiutare a prevenire o ridurre sintomi come mal di testa, convulsioni, debolezza o confusione. Allo stesso modo, la radiazione alle metastasi ossee può controllare efficacemente il dolore e ridurre il rischio di rottura delle ossa. Il trattamento è tipicamente somministrato in diverse sessioni, anche se a volte una singola dose elevata può essere erogata usando tecniche specializzate.

Chemioterapia: un’opzione meno comune

La chemioterapia tradizionale è stata in gran parte sostituita dall’immunoterapia e dalla terapia mirata come trattamenti preferiti per il melanoma stadio IV. Questi approcci più recenti generalmente funzionano meglio e causano meno effetti collaterali gravi. Tuttavia, la chemioterapia può essere ancora usata in determinate situazioni, in particolare per i pazienti che non possono ricevere o non hanno risposto all’immunoterapia o ai farmaci mirati.^[2]

La dacarbazina rimane il farmaco chemioterapico più comunemente usato per il melanoma quando questo approccio è necessario. È stata approvata decenni fa ed è stata a lungo considerata lo standard di cura prima che i trattamenti più recenti diventassero disponibili. I tassi di risposta alla chemioterapia con un singolo agente sono generalmente modesti, variando dal 5% al 20%, e le risposte sono solitamente temporanee.^[10][12]

Approcci chemioterapici specializzati possono essere usati per il melanoma confinato a un braccio o una gamba. La perfusione isolata dell’arto o l’infusione isolata dell’arto comporta la somministrazione di alte dosi di farmaco chemioterapico direttamente all’arto colpito isolando temporaneamente la sua circolazione sanguigna dal resto del corpo. Questo consente concentrazioni di farmaco molto più elevate di raggiungere i tumori limitando l’esposizione al resto del corpo. Un’altra tecnica chiamata elettrochemioterapia combina la chemioterapia con brevi impulsi elettrici che aiutano i farmaci a entrare nelle cellule tumorali più efficacemente.^[2]

Trattamenti promettenti negli studi clinici

Il ritmo rapido della ricerca sul melanoma significa che numerose terapie sperimentali vengono costantemente valutate negli studi clinici. Queste indagini coprono tutte le fasi di sviluppo, dai primi test di sicurezza agli ampi studi di confronto con i trattamenti standard. I pazienti con melanoma stadio IV hanno molte opportunità di accedere a questi approcci innovativi attraverso la partecipazione agli studi.^[7]

Immunoterapie di nuova generazione

I ricercatori stanno sviluppando nuovi approcci immunoterapici che funzionano attraverso meccanismi diversi rispetto agli attuali inibitori dei checkpoint. Alcuni farmaci sperimentali prendono di mira checkpoint immunitari aggiuntivi oltre PD-1 e CTLA-4, offrendo potenzialmente opzioni per i pazienti la cui malattia progredisce con i trattamenti esistenti. Altre strategie si concentrano sulla stimolazione di parti specifiche della risposta immunitaria in modo più preciso.

I vaccini antitumorali rappresentano un’area entusiasmante di ricerca clinica. A differenza dei vaccini che prevengono le malattie infettive, i vaccini terapeutici contro il cancro sono progettati per addestrare il sistema immunitario a riconoscere e attaccare i tumori esistenti. Questi vaccini contengono proteine associate al melanoma o materiale genetico che aiuta il sistema immunitario a imparare a colpire le cellule tumorali più efficacemente. Molteplici approcci vaccinali sono in fase di test negli studi clinici presso vari centri medici.

La terapia cellulare adottiva comporta la raccolta delle cellule immunitarie del paziente stesso, la loro modifica o espansione in laboratorio, quindi la restituzione al paziente per combattere il cancro. La terapia con linfociti infiltranti il tumore (TIL) è uno di questi approcci che ha mostrato risultati promettenti negli studi sul melanoma. I medici rimuovono le cellule immunitarie che sono già penetrate nel tumore, ne coltivano grandi quantità al di fuori del corpo, poi le infondono nuovamente nel paziente insieme a fattori stimolanti il sistema immunitario. Questo trattamento richiede centri specializzati con esperienza nelle terapie cellulari.

Nuove terapie mirate

Oltre agli inibitori BRAF e MEK, gli scienziati stanno sviluppando farmaci mirati contro altre anomalie molecolari trovate nelle cellule del melanoma. La ricerca si concentra sull’identificazione di ulteriori mutazioni genetiche e percorsi biologici che guidano la crescita del cancro, poi sulla progettazione di farmaci per bloccarli specificamente. Alcune terapie mirate sperimentali agiscono contro proteine coinvolte nella divisione cellulare, nella riparazione del DNA o in altre funzioni critiche delle cellule tumorali.

Approcci combinati che abbinano la terapia mirata all’immunoterapia sono anch’essi oggetto di indagine. Il razionale è che i farmaci mirati potrebbero rendere i tumori più visibili al sistema immunitario, potenziando potenzialmente l’efficacia dell’immunoterapia. Diversi studi clinici stanno testando se la combinazione di questi tipi di trattamento produca risultati migliori rispetto all’uso di uno solo.

Terapia con virus oncolitici

Il talimogene laherparepvec (T-VEC) è un virus geneticamente modificato approvato per il trattamento del melanoma che non può essere rimosso chirurgicamente quando si è diffuso alla pelle o ai linfonodi. Il virus viene iniettato direttamente nei tumori, dove si moltiplica all’interno delle cellule tumorali, causandone la rottura e la morte. Questo rilascia antigeni tumorali che possono allertare il sistema immunitario ad attaccare le cellule del melanoma altrove nel corpo.^[2]

Mentre il T-VEC stesso è già approvato, i ricercatori continuano a studiare gli approcci con virus oncolitici. Gli studi stanno esaminando se combinare la terapia virale con gli inibitori dei checkpoint produce risultati migliori rispetto a uno dei due trattamenti da solo. Ulteriori tipi di virus vengono anche progettati e testati in studi di fase precoce.

Comprendere le fasi degli studi clinici

Gli studi clinici progrediscono attraverso fasi distinte, ciascuna progettata per rispondere a domande specifiche su un nuovo trattamento. Gli studi di fase I si concentrano principalmente sulla sicurezza, determinando quali dosi possono essere somministrate senza causare effetti collaterali inaccettabili. Questi studi tipicamente arruolano piccoli numeri di pazienti e rappresentano il primo test di un trattamento negli esseri umani.^[7]

Gli studi di fase II esaminano se il trattamento mostra segni di efficacia contro il cancro. Questi studi arruolano più pazienti e misurano attentamente i tassi di risposta e altri indicatori che il trattamento sta funzionando. Gli studi di fase II continuano anche a raccogliere informazioni sulla sicurezza su gruppi più ampi di persone.

Gli studi di fase III sono ampi studi di confronto che testano se un nuovo trattamento funziona meglio dell’attuale standard di cura. Questi studi assegnano casualmente i pazienti a ricevere la terapia sperimentale o il trattamento standard, quindi confrontano i risultati tra i gruppi. Risultati positivi di fase III sono tipicamente richiesti per l’approvazione regolatoria di nuovi trattamenti.

Trovare e partecipare agli studi clinici

Gli studi clinici per il melanoma sono condotti presso centri oncologici in tutti gli Stati Uniti, Europa e altre regioni del mondo. I principali centri medici accademici e ospedali oncologici specializzati tipicamente offrono il maggior numero di opzioni di studio. Alcuni studi hanno specifici requisiti di ammissibilità riguardo a dove si è diffuso il cancro, quali trattamenti precedenti ha ricevuto il paziente, lo stato di salute generale e altri fattori.^[7]

I pazienti interessati agli studi clinici possono discutere le opzioni con il loro oncologo, che può aiutare a identificare studi appropriati. Database online mantenuti da agenzie governative e organizzazioni oncologiche permettono di cercare studi per tipo di malattia e posizione. Alcuni pazienti cercano secondi pareri presso i principali centri oncologici specificamente per esplorare opportunità di studio non disponibili presso il loro ospedale locale.

Metodi di trattamento più comuni

• Immunoterapia
  • Inibitori dei checkpoint come nivolumab (Opdivo), pembrolizumab (Keytruda) e ipilimumab (Yervoy) che rimuovono i freni del sistema immunitario
  • Immunoterapia combinata usando nivolumab più ipilimumab o nivolumab più relatlimab (Opdualag)
  • Immunoterapia localizzata inclusa l’aldesleuchina (interleuchina-2) iniettata nei tumori
  • Crema di imiquimod applicata topicamente sulle metastasi cutanee
• Terapia mirata
  • Inibitori BRAF (dabrafenib, vemurafenib, encorafenib) combinati con inibitori MEK (trametinib, cobimetinib, binimetinib)
  • Imatinib (Gleevec) per melanomi con mutazioni C-KIT
  • Tutte le terapie mirate assunte come pillole quotidiane per bocca
• Chirurgia
  • Rimozione di metastasi limitate nel polmone, fegato, cervello o intestino quando fattibile
  • Escissione di metastasi cutanee o linfonodali in casi selezionati
  • Solitamente combinata con terapia sistemica piuttosto che usata da sola
• Radioterapia
  • Trattamento delle metastasi cerebrali per controllare i sintomi e prevenire complicazioni
  • Radiazione alle metastasi ossee per sollievo dal dolore e prevenzione delle fratture
  • Radiazione focalizzata ad altre metastasi sintomatiche
• Terapia con virus oncolitici
  • Talimogene laherparepvec (T-VEC) iniettato direttamente nelle metastasi cutanee o linfonodali
  • Virus geneticamente modificato che uccide le cellule tumorali e stimola la risposta immunitaria
• Terapia regionale specializzata
  • Perfusione isolata dell’arto che somministra chemioterapia ad alte dosi a un braccio o una gamba colpiti
  • Infusione isolata dell’arto come alternativa meno invasiva
  • Elettrochemioterapia che combina chemioterapia con impulsi elettrici
• Chemioterapia
  • Dacarbazina somministrata per via endovenosa, principalmente quando altre opzioni non sono adatte
  • Generalmente riservata ai pazienti che non possono ricevere immunoterapia o terapia mirata
  • Tassi di risposta dal 5% al 20% con riduzione temporanea del tumore