Introduzione: Chi necessita di esami diagnostici e quando

Gli esami diagnostici per il melanoma del sistema nervoso centrale sono essenziali per chiunque abbia ricevuto una diagnosi di melanoma e inizi a sperimentare sintomi insoliti relativi al cervello o al sistema nervoso. Questo diventa particolarmente importante perché il melanoma ha una delle più alte tendenze tra tutti i tumori a diffondersi al cervello e ai tessuti circostanti. Infatti, il melanoma è la terza causa più comune di metastasi cerebrali, preceduto soltanto dal cancro al polmone e al seno.^[1]

Le persone con melanoma maligno dovrebbero richiedere esami diagnostici se sviluppano sintomi neurologici o cambiamenti comportamentali che sembrano insoliti o preoccupanti. Questi sintomi potrebbero includere mal di testa persistenti, problemi alla vista, difficoltà con la coordinazione o l’equilibrio, confusione inspiegabile o cambiamenti di personalità. I sintomi si verificano perché le cellule di melanoma che crescono nel cervello creano pressione e infiammazione nelle aree interessate. È importante notare che molti pazienti inizialmente non mostrano sintomi, motivo per cui il monitoraggio regolare è così importante per chi ha un melanoma avanzato.^[8]

Alcuni gruppi di pazienti con melanoma affrontano un rischio maggiore e potrebbero necessitare di controlli diagnostici più frequenti. Questi includono uomini di età superiore ai 60 anni, persone con melanoma primario profondo o ulcerato (con superficie cutanea lesionata), coloro con più di tre linfonodi colpiti, chiunque abbia già melanoma in altri organi al momento della diagnosi e individui con specifici cambiamenti genetici nelle loro cellule tumorali chiamati mutazioni BRAF o NRAS. Anche le persone con livelli elevati di un marcatore ematico chiamato lattato deidrogenasi o LDH affrontano un rischio aumentato.^[1]

Nel melanoma avanzato, circa il 50-60 percento dei pazienti svilupperà alla fine la malattia nel sistema nervoso centrale, con circa il 75 percento di questi casi che coinvolge più punti nel cervello. La ricerca mostra che le metastasi del sistema nervoso centrale si trovano in circa il 7 percento dei pazienti con melanoma al momento della diagnosi iniziale, e gli studi autoptici rivelano che circa il 75 percento dei pazienti con melanoma che muoiono presentano evidenze di coinvolgimento cerebrale.^[9]

Il più recente sistema di stadiazione dell’American Joint Committee on Cancer riconosce la natura grave del coinvolgimento del sistema nervoso centrale classificandolo come categoria separata nella malattia in stadio IV, etichettata come M1d. Questa classificazione riconosce che il melanoma nel cervello o nel midollo spinale rappresenta una delle complicanze più impegnative e richiede approcci diagnostici e terapeutici specializzati.^[9]

Metodi diagnostici per identificare il melanoma del sistema nervoso centrale

Esami di imaging cerebrale

La pietra angolare della diagnosi del melanoma del sistema nervoso centrale è l’imaging cerebrale, che consente ai medici di vedere all’interno del cervello e del midollo spinale senza chirurgia. La risonanza magnetica o RM è diventata la tecnica di imaging standard per rilevare il melanoma nel sistema nervoso centrale. Questo esame utilizza potenti magneti e onde radio per creare immagini dettagliate dei tessuti molli del cervello. A differenza delle normali radiografie, la RM non utilizza radiazioni, rendendola più sicura per l’uso ripetuto durante il monitoraggio continuativo.^[9]

Quando il melanoma si diffonde al cervello, spesso mostra caratteristiche specifiche nelle scansioni RM che aiutano i medici a identificarlo. Il pigmento di melanina nelle cellule del melanoma ha proprietà magnetiche speciali che fanno apparire il tumore luminoso su certi tipi di immagini RM chiamate sequenze pesate in T1. Su altre sequenze di imaging chiamate immagini pesate in T2, il melanoma appare tipicamente più scuro. Questi pattern di segnale unici aiutano i radiologi a distinguere il melanoma da altri tipi di tumori cerebrali o anomalie.^[4]

Un tipo speciale di RM chiamata RM con contrasto comporta l’iniezione di una sostanza chiamata gadolinio in una vena prima della scansione. Questo materiale di contrasto aiuta a evidenziare le aree dove la normale barriera protettiva attorno ai vasi sanguigni nel cervello, chiamata barriera emato-encefalica, si è rotta. Le metastasi di melanoma mostrano tipicamente un potenziamento con il gadolinio, apparendo più luminose sulla scansione e rendendole più facili da rilevare. Questa tecnica è particolarmente utile per trovare piccole metastasi che altrimenti potrebbero essere trascurate.^[4]

La tomografia computerizzata o TC rappresenta un’altra opzione di imaging, specialmente quando la RM non è disponibile o non può essere eseguita a causa di certi dispositivi medici nel corpo del paziente. Le scansioni TC utilizzano raggi X e l’elaborazione computerizzata per creare immagini trasversali del cervello. Sulla TC, le metastasi di melanoma appaiono tipicamente come aree di densità uguale o leggermente superiore rispetto al normale tessuto cerebrale. Il valore TC, che misura la densità del tessuto, varia spesso da 45 a 61 per le lesioni di melanoma, riflettendo la presenza di melanina e talvolta sangue all’interno dei tumori.^[4]

Analisi del liquido cerebrospinale

Quando il melanoma si diffonde alle membrane che ricoprono il cervello e il midollo spinale, una condizione chiamata metastasi leptomeningee o malattia leptomeningea, l’esame del liquido cerebrospinale o LCS diventa cruciale. Questo fluido chiaro bagna e ammortizza il cervello e il midollo spinale, e può essere prelevato attraverso una procedura chiamata puntura lombare o rachicentesi. Durante questa procedura, un medico inserisce un ago sottile tra le vertebre nella parte bassa della schiena per prelevare una piccola quantità di fluido da testare.^[4]

L’esame di laboratorio del liquido cerebrospinale può rivelare la presenza di cellule di melanoma che galleggiano nel fluido, confermando il coinvolgimento leptomeningeo. Al microscopio, gli specialisti cercano cellule anormali con caratteristiche tipiche del melanoma, come forme specifiche, grandi nuclei con strutture interne prominenti chiamate nucleoli e talvolta pigmento di melanina visibile. Trovare cellule di melanoma nel liquido cerebrospinale fornisce prova definitiva di malattia leptomeningea.^[4]

L’analisi del liquido cerebrospinale fornisce anche informazioni sulla condizione generale del sistema nervoso centrale. I medici misurano i livelli proteici, la concentrazione di glucosio e i conteggi dei globuli bianchi nel fluido. Nei pazienti con metastasi leptomeningee, i livelli proteici sono spesso elevati mentre i livelli di glucosio possono essere diminuiti, e può esserci un aumento del numero di globuli bianchi mentre il corpo risponde alle cellule tumorali.^[4]

Esame fisico e neurologico

Prima di qualsiasi test di imaging o di laboratorio, i medici eseguono un esame fisico e neurologico approfondito. Questa valutazione pratica aiuta a identificare sintomi e segni che potrebbero indicare il coinvolgimento del sistema nervoso centrale. L’esame include tipicamente il controllo dello stato mentale, il test dei riflessi, la valutazione della forza muscolare e della sensibilità, l’accertamento della coordinazione e dell’equilibrio e l’esame degli occhi incluse le risposte pupillari e i movimenti oculari.^[8]

Alcuni risultati dell’esame neurologico possono suggerire posizioni specifiche del melanoma nel cervello. Ad esempio, problemi con i movimenti oculari potrebbero indicare una lesione vicino ai nervi che controllano gli occhi, mentre debolezza su un lato del corpo potrebbe suggerire il coinvolgimento delle aree motorie del cervello. Cambiamenti nella funzione mentale, nella personalità o nel comportamento potrebbero indicare il coinvolgimento dei lobi frontali. Difficoltà con l’equilibrio o la coordinazione suggeriscono spesso problemi nel cervelletto, la parte posteriore inferiore del cervello.^[8]

Studi di imaging aggiuntivi

Oltre all’imaging cerebrale standard, i medici possono ordinare scansioni aggiuntive per valutare l’intera estensione della malattia. La RM spinale può rilevare la diffusione del melanoma al midollo spinale o ai tessuti che lo circondano. L’imaging di tutto il corpo con scansioni TC di torace, addome e bacino aiuta a identificare il melanoma in altri organi, il che è importante per comprendere lo stadio complessivo della malattia e pianificare il trattamento.^[4]

Alcuni centri utilizzano scansioni specializzate di medicina nucleare chiamate scansioni PET (tomografia a emissione di positroni) che possono rilevare le cellule di melanoma in tutto il corpo in base alla loro aumentata attività metabolica. Sebbene le scansioni PET siano meno comunemente utilizzate specificamente per le metastasi cerebrali a causa dell’elevata attività di fondo nel normale tessuto cerebrale, possono essere preziose per rilevare la malattia altrove nel corpo e talvolta per monitorare la risposta al trattamento.^[3]

Distinzione tra malattia primaria e metastatica

Un aspetto importante della diagnosi implica determinare se il melanoma nel sistema nervoso centrale rappresenti la diffusione da un melanoma altrove nel corpo o sia un raro melanoma primario del sistema nervoso centrale che ha avuto origine direttamente nei tessuti del cervello o del midollo spinale. Il melanoma primario del sistema nervoso centrale è estremamente raro, rappresentando solo circa l’1 percento di tutti i casi di melanoma e circa lo 0,07 percento di tutti i tumori cerebrali.^[4]

Per distinguere tra queste possibilità, i medici conducono un esame approfondito di tutto il corpo, controllando in particolare la pelle per eventuali nei o lesioni sospette che potrebbero rappresentare il melanoma originale. Esaminano anche gli occhi, poiché il melanoma può avere origine nello strato pigmentato dell’occhio chiamato uvea. Una storia medica completa aiuta a identificare eventuali precedenti diagnosi di melanoma o lesioni cutanee sospette che potrebbero essere state rimosse in passato.^[2]

Il melanoma primario del sistema nervoso centrale origina tipicamente da melanociti che esistono naturalmente nelle leptomeningi, le membrane che ricoprono il cervello e il midollo spinale. Questi tumori sono solitamente masse solide fortemente pigmentate e si verificano spesso nella regione perimidollare (attorno al midollo spinale) o nell’area cervicale alta (regione del collo superiore). Alla microscopia, mostrano fogli di cellule anormali con nucleoli prominenti e frequenti divisioni cellulari, e spesso invadono il tessuto cerebrale circostante.^[2]

Esami diagnostici per l’ammissione agli studi clinici

Quando i pazienti con melanoma del sistema nervoso centrale considerano di partecipare a studi clinici che testano nuovi trattamenti, devono tipicamente sottoporsi a valutazioni diagnostiche aggiuntive oltre a quelle utilizzate per la diagnosi standard. Questi test aiutano i ricercatori a garantire che i partecipanti soddisfino criteri specifici per lo studio e forniscano misurazioni di base che possono essere confrontate con i risultati dopo il trattamento.^[3]

La maggior parte degli studi clinici richiede imaging cerebrale recente, solitamente scansioni RM eseguite entro un periodo specifico prima dell’arruolamento, spesso entro quattro settimane. Queste scansioni di base documentano il numero esatto, le dimensioni e la posizione delle metastasi di melanoma nel cervello. I ricercatori misurano ogni lesione con cura, spesso in tre dimensioni, per calcolare il volume tumorale totale. Questa misurazione dettagliata consente una valutazione precisa se i tumori si riducono, rimangono stabili o crescono durante lo studio.^[3]

Gli studi clinici spesso categorizzano i pazienti in base al fatto che abbiano sintomi dalle loro metastasi cerebrali. Questa distinzione è importante perché i pazienti sintomatici e asintomatici possono rispondere in modo diverso ai trattamenti. I pazienti sintomatici potrebbero avere mal di testa, convulsioni, debolezza o cambiamenti cognitivi che richiedono farmaci come steroidi per ridurre il gonfiore cerebrale. Gli studi possono includere solo un gruppo o confrontare i risultati tra pazienti sintomatici e asintomatici.^[11]

Gli esami del sangue costituiscono un’altra componente cruciale dello screening di idoneità per lo studio. Questi includono tipicamente emocromi completi per garantire numeri adeguati di globuli rossi, globuli bianchi e piastrine. I ricercatori controllano anche la funzione epatica e renale attraverso test che misurano enzimi e prodotti di scarto nel sangue. Il livello di lattato deidrogenasi o LDH, che spesso aumenta con la progressione del melanoma, viene comunemente misurato. Alcuni studi richiedono specifici range di LDH per la partecipazione.^[1]

Il test genetico del tessuto tumorale è diventato sempre più importante per l’ammissione agli studi clinici. Molti studi mirano specificamente a pazienti il cui melanoma presenta certe mutazioni genetiche. La mutazione del gene BRAF, trovata in circa il 40-50 percento dei melanomi, rappresenta l’alterazione più comunemente testata. I ricercatori ottengono tessuto tumorale attraverso biopsia o da campioni chirurgici precedenti per eseguire questo test. Alcuni studi si concentrano esclusivamente su pazienti BRAF-positivi, mentre altri arruolano solo casi BRAF-negativi.^[1]

La valutazione dello stato funzionale rappresenta un altro requisito standard per la partecipazione allo studio. I medici utilizzano sistemi di punteggio come la scala dell’Eastern Cooperative Oncology Group per valutare quanto bene i pazienti possono svolgere le attività quotidiane. Questo punteggio varia da 0 (completamente attivo, nessuna restrizione) a 4 (completamente disabile, costretto a letto). La maggior parte degli studi richiede che i pazienti abbiano uno stato funzionale relativamente buono, tipicamente punteggi di 0, 1 o talvolta 2, garantendo che siano abbastanza sani da tollerare i trattamenti sperimentali.^[3]

Alcuni studi che indagano nuove terapie per la malattia leptomeningea richiedono il prelievo di liquido cerebrospinale non solo per la diagnosi ma anche per monitorare la risposta al trattamento. I ricercatori possono raccogliere liquido cerebrospinale in più momenti durante lo studio per cercare cambiamenti nel numero di cellule tumorali, misurare i livelli di specifiche proteine o biomarcatori o valutare le concentrazioni di farmaci nel fluido. Questo aiuta gli scienziati a capire quanto bene i trattamenti penetrano nel liquido cerebrospinale e influenzano le cellule di melanoma lì.^[4]

Gli studi clinici spesso richiedono la documentazione delle dimensioni e del numero di metastasi cerebrali secondo criteri specifici. Molti studi utilizzano i Criteri di Valutazione della Risposta nei Tumori Solidi, comunemente chiamati criteri RECIST, o versioni modificate adattate per i tumori cerebrali. Questi approcci di misurazione standardizzati garantiscono una valutazione coerente della risposta tumorale tra diversi pazienti e centri di ricerca. L’imaging di base stabilisce lesioni target misurabili che saranno seguite durante lo studio.^[3]

Per i pazienti che considerano studi di terapie combinate che coinvolgono sia trattamenti cerebrali locali che farmaci sistemici, diventa essenziale il coordinamento tra diversi specialisti. Neurochirurghi, oncologi radioterapisti e oncologi medici lavorano insieme per determinare la sequenza e i tempi ottimali dei diversi interventi. L’imaging diagnostico prima e dopo i trattamenti locali aiuta a guidare queste decisioni e valutare l’idoneità per successivi studi di terapia sistemica.^[11]