Il melanoma a diffusione superficiale in stadio IV rappresenta la fase più avanzata di questo comune tumore della pelle, dove la malattia si è diffusa dalla sua sede originaria verso parti distanti del corpo. Sebbene questa diagnosi presenti sfide importanti, gli approcci terapeutici in evoluzione stanno offrendo ai pazienti nuove speranze, con strategie progettate per controllare la crescita del cancro, gestire i sintomi e, in alcuni casi, prolungare significativamente la sopravvivenza.

Gli obiettivi del trattamento nel melanoma avanzato

Quando il melanoma a diffusione superficiale raggiunge lo stadio IV, il cancro si è spostato dalla pelle verso altri organi o aree distanti del corpo. In questa fase avanzata, l’obiettivo principale del trattamento si sposta dalla sola guarigione al controllo della malattia e al mantenimento della qualità di vita. Il cancro può essersi diffuso in luoghi come i polmoni, il fegato, le ossa, il cervello, i linfonodi lontani dal tumore originale, o persino nei tessuti molli inclusi muscoli, nervi e vasi sanguigni in tutto il corpo.^[1]

Le decisioni terapeutiche per il melanoma a diffusione superficiale in stadio IV dipendono da diversi fattori importanti. Il medico considererà esattamente dove si è diffuso il cancro, quante aree sono interessate, la vostra salute generale e il livello di forma fisica, e quanto bene il vostro corpo potrebbe tollerare le diverse terapie. A differenza degli stadi precedenti dove rimuovere completamente il cancro è spesso possibile, il trattamento dello stadio IV mira a ridurre i tumori, rallentare la progressione della malattia, alleviare i sintomi fastidiosi e aiutare i pazienti a vivere più a lungo con una migliore qualità di vita.^[1]

I professionisti sanitari dispongono oggi di più strumenti che mai per gestire il melanoma avanzato. Il panorama terapeutico è cambiato drasticamente nell’ultimo decennio, con nuove terapie che funzionano in modo diverso dagli approcci tradizionali. Alcuni trattamenti aiutano il sistema immunitario a riconoscere e attaccare le cellule tumorali, mentre altri prendono di mira specifici cambiamenti genetici all’interno delle cellule del melanoma. Questa varietà significa che i medici possono spesso personalizzare i piani di trattamento in base alle caratteristiche uniche del cancro di ciascun paziente.^[4]

È importante comprendere che il melanoma in stadio IV è considerato un cancro avanzato, e il trattamento è tipicamente continuativo piuttosto che una breve terapia. I pazienti spesso lavorano a stretto contatto con un team di specialisti tra cui dermatologi, oncologi, chirurghi e altri professionisti sanitari che coordinano le cure. Il monitoraggio regolare attraverso esami radiologici e analisi del sangue aiuta il team a capire se i trattamenti stanno funzionando e quando potrebbero essere necessari degli aggiustamenti.^[1]

Approcci terapeutici standard

La chirurgia rimane un’opzione importante per il melanoma in stadio IV quando il cancro si è diffuso solo in poche sedi specifiche che possono essere rimosse in sicurezza. Se le metastasi—aree dove il cancro si è diffuso—sono limitate e accessibili, la rimozione chirurgica può aiutare a controllare la malattia e ridurre i sintomi. Tuttavia, la chirurgia da sola è raramente sufficiente in questa fase, e i medici tipicamente la combinano con altri trattamenti per affrontare le cellule tumorali che potrebbero rimanere nel corpo.^[1]

L’immunoterapia è diventata una pietra angolare del trattamento standard per il melanoma avanzato. Questi farmaci funzionano liberando il sistema immunitario del corpo per riconoscere e distruggere le cellule del melanoma. Il sistema immunitario normalmente ha dei checkpoint integrati che gli impediscono di attaccare i tessuti del proprio corpo, ma le cellule tumorali possono sfruttare questi checkpoint per nascondersi dalla sorveglianza immunitaria. Gli inibitori dei checkpoint sono farmaci che bloccano questi meccanismi protettivi, permettendo alle cellule immunitarie di identificare ed eliminare il cancro.^[1]

Gli inibitori dei checkpoint comunemente usati per il melanoma includono farmaci che prendono di mira proteine chiamate PD-1, PD-L1 e CTLA-4. Questi farmaci vengono somministrati tramite infusione endovenosa, tipicamente ogni poche settimane. La durata del trattamento varia a seconda di quanto bene il cancro risponde e di come il paziente tollera il farmaco. Alcuni pazienti continuano l’immunoterapia per mesi o anche anni, mentre altri possono interromperla prima se sperimentano una riduzione completa del tumore o effetti collaterali problematici.^[1]

La terapia mirata rappresenta un’altra importante categoria di trattamento per il melanoma in stadio IV. Questi farmaci funzionano in modo diverso dall’immunoterapia—invece di stimolare il sistema immunitario, attaccano specifiche mutazioni genetiche trovate nelle cellule del melanoma. Molti melanomi a diffusione superficiale contengono una mutazione in un gene chiamato BRAF, che fa crescere le cellule in modo incontrollato. I farmaci mirati chiamati inibitori BRAF possono bloccare questa proteina difettosa, mentre i farmaci complementari chiamati inibitori MEK bloccano proteine correlate nello stesso percorso di crescita. Queste terapie mirate sono solitamente assunte come compresse due volte al giorno e sono spesso utilizzate in combinazione per una maggiore efficacia.^[1]

La radioterapia svolge un importante ruolo di supporto nel trattamento del melanoma in stadio IV, in particolare quando il cancro si è diffuso al cervello o alle ossa. La radioterapia utilizza fasci di energia ad alta potenza per uccidere le cellule tumorali in sedi specifiche. Per le metastasi cerebrali, tecniche specializzate come la radiochirurgia stereotassica possono fornire dosi precise di radiazioni ai tumori riducendo al minimo i danni al tessuto cerebrale sano circostante. La radioterapia alle ossa può ridurre il dolore e prevenire fratture nelle aree indebolite dal cancro.^[1]

Un’opzione terapeutica unica chiamata talimogene laherparepvec, spesso abbreviato come T-VEC, comporta l’iniezione di un virus dell’herpes modificato direttamente nei tumori del melanoma. Questa terapia intralesionale fa sì che le cellule tumorali si rompano e muoiano stimolando anche una risposta immunitaria contro il cancro. Il T-VEC è tipicamente utilizzato quando il melanoma si è diffuso alla pelle, ai linfonodi o ad altre aree accessibili con un ago. Le iniezioni vengono effettuate nello studio del medico secondo un programma specifico per diversi mesi.^[1]

Per i melanomi che si sono diffusi ampiamente all’interno di un braccio o di una gamba, i medici a volte utilizzano tecniche chemioterapiche specializzate chiamate perfusione isolata dell’arto o infusione isolata dell’arto. Queste procedure somministrano alte dosi di farmaci chemioterapici direttamente all’arto interessato bloccando temporaneamente il flusso sanguigno per impedire ai farmaci di circolare in tutto il corpo. Questo approccio consente concentrazioni di farmaco molto più elevate nell’area di trattamento riducendo al minimo gli effetti collaterali su tutto il corpo.^[1]

L’elettrochemioterapia combina la chemioterapia con brevi impulsi elettrici emessi attraverso elettrodi posizionati sulla pelle. Gli impulsi elettrici creano aperture temporanee nelle membrane delle cellule tumorali, permettendo ai farmaci chemioterapici di entrare nelle cellule più efficacemente. Questa tecnica è utilizzata per i tumori del melanoma sulla superficie della pelle o appena sotto di essa e può essere particolarmente utile per trattare lesioni dolorose o sanguinanti.^[1]

La chemioterapia tradizionale endovenosa è meno comunemente utilizzata oggi per il melanoma rispetto all’immunoterapia e alla terapia mirata, che generalmente funzionano meglio. Tuttavia, la chemioterapia attraverso il flusso sanguigno rimane un’opzione per i pazienti che non possono ricevere o non hanno risposto ad altri trattamenti. I farmaci chemioterapici funzionano interferendo con la divisione e la crescita delle cellule tumorali, ma influenzano anche le normali cellule in rapida divisione, il che spiega molti dei loro effetti collaterali.^[1]

Gli effetti collaterali variano considerevolmente a seconda dei trattamenti utilizzati. L’immunoterapia può causare effetti collaterali immuno-correlati perché l’attivazione del sistema immunitario a volte porta a infiammazione negli organi sani. I pazienti possono sperimentare affaticamento, eruzioni cutanee, diarrea o infiammazione di organi come la tiroide, il fegato o i polmoni. La maggior parte degli effetti collaterali immuno-correlati può essere gestita con farmaci steroidei o altri farmaci immunosoppressori se rilevati precocemente. Le terapie mirate spesso causano effetti collaterali diversi tra cui problemi cutanei, febbre, affaticamento, dolori articolari e cambiamenti nella funzione cardiaca. La radioterapia tipicamente causa effetti localizzati nell’area di trattamento come irritazione cutanea, affaticamento e sintomi specifici a seconda di quale parte del corpo riceve le radiazioni.^[1]

Trattamenti innovativi negli studi clinici

Gli studi clinici sono ricerche che testano nuovi trattamenti prima che diventino ampiamente disponibili. Per il melanoma in stadio IV, gli studi clinici offrono accesso a terapie all’avanguardia che potrebbero fornire benefici oltre ciò che i trattamenti standard attuali possono ottenere. Dato quanto rapidamente sta avanzando il trattamento del melanoma, i medici incoraggiano fortemente i pazienti con malattia avanzata a considerare la partecipazione agli studi clinici, sia per il trattamento iniziale che se il cancro progredisce nonostante le terapie standard.^[4]

Un’area di indagine attiva riguarda gli approcci di immunoterapia combinata. I ricercatori stanno testando se combinare diversi inibitori dei checkpoint o abbinare l’immunoterapia con altri tipi di trattamento possa migliorare i risultati. Alcuni studi combinano l’immunoterapia con la terapia mirata, la radioterapia o farmaci sperimentali che funzionano attraverso meccanismi completamente nuovi. L’obiettivo è attaccare il melanoma da molteplici angolazioni simultaneamente, ottenendo potenzialmente un migliore controllo del tumore rispetto ai trattamenti singoli da soli.^[4]

Nuovi agenti immunoterapici sono in fase di sviluppo che prendono di mira diversi checkpoint del sistema immunitario oltre a quelli attualmente in uso standard. Questi inibitori dei checkpoint sperimentali mirano ad attivare risposte immunitarie attraverso percorsi alternativi, offrendo speranza per i pazienti il cui melanoma non risponde alle immunoterapie esistenti. Gli studi di Fase I tipicamente testano questi nuovi agenti per la sicurezza, gli studi di Fase II valutano se riducono efficacemente i tumori, e gli studi di Fase III li confrontano direttamente con i trattamenti standard per determinare se offrono risultati superiori.^[4]

La terapia TIL, che sta per terapia con linfociti infiltranti il tumore, rappresenta una forma innovativa di immunoterapia cellulare. Questo approccio comporta la rimozione di un pezzo del tumore del paziente e l’isolamento delle cellule immunitarie che sono naturalmente migrate nel cancro. Queste cellule immunitarie vengono poi coltivate in grandi numeri in laboratorio per diverse settimane e reinfuse nel paziente dopo che il paziente ha ricevuto chemioterapia per fare spazio a loro. La terapia TIL sfrutta cellule immunitarie che hanno già dimostrato la capacità di riconoscere il melanoma specifico del paziente, creando potenzialmente un trattamento personalizzato potente.^[4]

I vaccini antitumorali per il melanoma sono in fase di esplorazione negli studi clinici. A differenza dei vaccini preventivi che fermano le infezioni, i vaccini antitumorali terapeutici mirano a addestrare il sistema immunitario a riconoscere e attaccare le cellule tumorali. Alcuni vaccini utilizzano frammenti di proteine del melanoma, mentre altri utilizzano virus modificati o le stesse cellule tumorali del paziente per stimolare l’immunità. Questi vaccini sono spesso combinati con altre immunoterapie per migliorarne l’efficacia.^[4]

I ricercatori stanno investigando nuove terapie mirate che bloccano diversi percorsi molecolari coinvolti nella crescita del melanoma. Oltre agli inibitori BRAF e MEK, gli scienziati stanno sviluppando farmaci che prendono di mira altre mutazioni genetiche trovate in sottogruppi più piccoli di pazienti con melanoma. Questi includono inibitori di proteine chiamate KIT, NRAS e altre. Ampliando la gamma di mutazioni targetizzabili, i ricercatori sperano di fornire opzioni di trattamento efficaci per più pazienti.^[4]

La terapia con virus oncolitici utilizza virus che sono stati modificati per infettare e uccidere le cellule tumorali risparmiando le cellule normali. Il T-VEC, menzionato in precedenza, è un esempio che ha già ricevuto l’approvazione regolatoria. Virus oncolitici più recenti sono in fase di test che potrebbero funzionare ancora meglio o possono essere somministrati diversamente, come attraverso infusione endovenosa piuttosto che iniezione diretta nei tumori. Questi virus non solo distruggono direttamente le cellule tumorali ma rilasciano anche proteine tumorali che aiutano il sistema immunitario a riconoscere e attaccare le cellule tumorali rimanenti.^[1]

Alcuni studi clinici si concentrano sulla comprensione del perché certi melanomi diventano resistenti al trattamento. I ricercatori stanno testando agenti che potrebbero superare o prevenire la resistenza all’immunoterapia o alla terapia mirata. Questi includono farmaci che modificano l’ambiente tumorale, bloccano la formazione di nuovi vasi sanguigni che alimentano i tumori, o interferiscono con i modi in cui le cellule tumorali si proteggono dal trattamento.^[4]

I risultati preliminari di vari studi hanno mostrato segni incoraggianti. Alcuni approcci di immunoterapia combinata hanno dimostrato tassi di risposta più elevati—il che significa che più pazienti sperimentano una riduzione del tumore—rispetto ai trattamenti con un singolo agente. Alcuni studi hanno riportato una migliore sopravvivenza libera da progressione, che misura quanto a lungo i pazienti vanno avanti senza che il loro cancro peggiori. I profili di sicurezza per molti trattamenti sperimentali appaiono gestibili, con effetti collaterali simili o solo moderatamente peggiori rispetto alle terapie esistenti. Tuttavia, è fondamentale comprendere che i risultati degli studi clinici sono preliminari fino a quando gli studi non sono completati e i risultati confermati in grandi popolazioni di pazienti.^[4]

I pazienti interessati agli studi clinici possono cercare database che elencano gli studi in corso, parlare con i loro oncologi di opzioni potenzialmente adatte, o cercare seconde opinioni presso importanti centri oncologici che conducono estese ricerche sul melanoma. La partecipazione agli studi è volontaria e i pazienti possono ritirarsi in qualsiasi momento. Gli studi tipicamente forniscono trattamenti sperimentali senza costi, anche se i pazienti possono ancora avere spese per aspetti di cure standard come ricoveri ospedalieri ed esami di routine.^[4]

Metodi di trattamento più comuni

• Chirurgia
  • Rimozione delle metastasi quando il cancro si è diffuso solo in poche sedi accessibili
  • Spesso combinata con altre terapie piuttosto che utilizzata da sola allo stadio IV
  • Può aiutare a controllare la malattia e ridurre i sintomi in pazienti selezionati
• Immunoterapia
  • Inibitori dei checkpoint che prendono di mira le proteine PD-1, PD-L1 o CTLA-4
  • Funziona permettendo al sistema immunitario di riconoscere e attaccare le cellule del melanoma
  • Somministrata tramite infusione endovenosa su base regolare
  • Può causare effetti collaterali immuno-correlati che interessano vari organi
  • La durata del trattamento varia in base alla risposta e alla tollerabilità
• Terapia mirata
  • Inibitori BRAF e inibitori MEK per melanomi con mutazioni BRAF
  • Blocca proteine difettose specifiche che guidano la crescita delle cellule tumorali
  • Solitamente assunta come farmaci orali due volte al giorno
  • Richiede test genetici del tessuto tumorale per determinare l’idoneità
  • Gli effetti collaterali comuni includono problemi cutanei, febbre, affaticamento e dolori articolari
• Radioterapia
  • Utilizzata in particolare per metastasi cerebrali e metastasi ossee
  • La radiochirurgia stereotassica fornisce radiazioni precise ai tumori cerebrali
  • Può ridurre il dolore e prevenire fratture nelle metastasi ossee
  • Causa effetti collaterali localizzati nell’area di trattamento
• Terapia intralesionale
  • Talimogene laherparepvec (T-VEC) iniettato direttamente nei tumori accessibili
  • Utilizza virus dell’herpes modificato per distruggere le cellule tumorali e stimolare l’immunità
  • Somministrato nello studio del medico secondo un programma specifico
• Chemioterapia regionale
  • Perfusione o infusione isolata dell’arto per melanomi ampiamente diffusi all’interno di un braccio o di una gamba
  • Somministra chemioterapia ad alte dosi all’arto proteggendo il resto del corpo
  • L’elettrochemioterapia combina chemioterapia con impulsi elettrici per lesioni cutanee
• Chemioterapia sistemica
  • La chemioterapia endovenosa tradizionale è meno comunemente utilizzata oggi
  • Riservata ai pazienti che non possono ricevere o non hanno risposto ad altri trattamenti
  • Funziona interferendo con la divisione e la crescita delle cellule tumorali