La mastocitosi è una condizione rara in cui il corpo produce troppi mastociti—cellule bianche del sangue speciali che normalmente aiutano a combattere le infezioni ma che possono scatenare reazioni allergiche continue quando si moltiplicano in modo incontrollato. Il trattamento mira a ridurre sintomi fastidiosi come arrossamento, prurito e problemi di stomaco, prevenire pericolose reazioni allergiche e, nelle forme più gravi, rallentare la progressione della malattia negli organi colpiti. L’approccio dipende fortemente dal fatto che la condizione interessi solo la pelle o si sia estesa agli organi interni, e se i sintomi siano lievi o compromettano significativamente la vita quotidiana.

Come il Trattamento Aiuta le Persone con Mastocitosi

Vivere con la mastocitosi significa gestire un corpo che reagisce in modo eccessivo a situazioni quotidiane. L’obiettivo principale del trattamento non è curare la malattia, ma aiutare le persone a vivere in modo più confortevole e sicuro. I medici si concentrano sul controllare il rilascio di istamina e altre sostanze chimiche dai mastociti, responsabili della maggior parte dei sintomi. L’istamina è la stessa sostanza rilasciata durante le reazioni allergiche, causando arrossamento della pelle, gonfiore, prurito e, nei casi gravi, pericolosi cali della pressione sanguigna.^[1]

Le strategie di trattamento differiscono in modo significativo a seconda del tipo di mastocitosi che una persona ha. La mastocitosi cutanea, in cui i mastociti anomali si accumulano solo nella pelle, è più comune nei bambini e spesso migliora con l’età. La maggior parte dei bambini con questa forma sperimenta un sollievo crescendo, e molti vedono i loro sintomi scomparire completamente entro l’adolescenza. La mastocitosi sistemica, d’altra parte, colpisce tipicamente gli adulti e coinvolge l’accumulo di mastociti nel midollo osseo, negli organi digestivi, nel fegato, nella milza o in altri tessuti corporei. Questa forma richiede una gestione più completa perché può influenzare il funzionamento degli organi.^[2]

L’approccio terapeutico riconosce che l’esperienza di ogni persona con la mastocitosi è unica. Alcune persone hanno sintomi lievi che a malapena interferiscono con la vita quotidiana, mentre altri sperimentano reazioni gravi e imprevedibili che possono essere spaventose. Le società mediche hanno stabilito linee guida per i trattamenti standard, ma i ricercatori continuano a esplorare nuove terapie attraverso studi clinici. Questi trattamenti sperimentali offrono speranza per le persone i cui sintomi non rispondono bene alle opzioni attualmente disponibili.^[3]

Approcci Terapeutici Standard

Il fondamento del trattamento della mastocitosi prevede farmaci che bloccano gli effetti dell’istamina e di altre sostanze chimiche rilasciate dai mastociti. Questi sono chiamati farmaci anti-mediatori perché agiscono contro i mediatori—i messaggeri chimici che causano i sintomi. I farmaci più comunemente prescritti sono gli antistaminici, che si dividono in due tipi principali: bloccanti H1 e bloccanti H2. Ogni tipo colpisce diversi recettori nel corpo dove agisce l’istamina.^[5]

Gli antistaminici H1 aiutano a controllare prurito, arrossamento, rossore della pelle e orticaria. I medici raccomandano spesso antistaminici più recenti e non sedativi come cetirizina o desloratadina per l’uso diurno, poiché questi non causano sonnolenza. Per la notte, possono essere suggeriti antistaminici più vecchi come difenidramina o idrossizina perché il loro lieve effetto sedativo può aiutare i pazienti a dormire nonostante il prurito. Gli antistaminici H2 funzionano diversamente—riducono la produzione di acido gastrico. Questo è particolarmente importante per le persone con mastocitosi sistemica che hanno troppi mastociti nel loro sistema digestivo, il che può causare acido gastrico eccessivo, ulcere, dolore addominale e diarrea. I bloccanti H2 comuni includono ranitidina e famotidina.^[10]

Un altro farmaco importante nel kit di trattamento standard è il sodio cromoglicato (a volte chiamato cromoglicato). Questo è uno stabilizzatore dei mastociti, il che significa che aiuta a prevenire che i mastociti rilascino le loro sostanze chimiche in primo luogo. Quando assunto per via orale, il sodio cromoglicato può fornire sollievo dal dolore addominale, dalla diarrea e da altri sintomi digestivi. Alcuni pazienti riferiscono anche che aiuta con la confusione mentale e le difficoltà di concentrazione. Il farmaco deve essere assunto regolarmente per sviluppare efficacia, e funziona meglio quando preso prima dei pasti.^[5]

Per le persone con mastocitosi cutanea che hanno lesioni cutanee fastidiose, i medici possono prescrivere trattamenti topici. Le creme corticosteroidi (creme steroidee) possono essere applicate direttamente alle aree cutanee interessate per brevi periodi. Questi potenti farmaci antinfiammatori riducono il numero di mastociti nella pelle e calmano la risposta infiammatoria. Tuttavia, devono essere usati con attenzione e solo per periodi di tempo limitati perché l’uso prolungato può assottigliare la pelle, causare smagliature, ridurre la pigmentazione cutanea e far sì che la pelle si lividi più facilmente. I medici raccomandano tipicamente di applicare la crema solo sulle lesioni, non sulla pelle sana, per ridurre al minimo gli effetti collaterali.^[10]

Quando i sintomi cutanei sono particolarmente gravi e non rispondono alle creme topiche o agli antistaminici, i medici possono suggerire la fototerapia. Questa prevede l’esposizione della pelle a quantità controllate di luce ultravioletta. Il tipo più comune usato per la mastocitosi si chiama terapia PUVA, che combina un farmaco fotosensibilizzante chiamato psoralene con l’esposizione alla luce ultravioletta A (UVA). La PUVA può ridurre il prurito e può far sbiadire le lesioni cutanee. Tuttavia, i pazienti possono ricevere solo un numero limitato di sessioni PUVA nel corso della loro vita—circa 150 trattamenti totali—perché un’esposizione eccessiva aumenta il rischio a lungo termine di cancro della pelle.^[10]

In determinate situazioni, i medici possono prescrivere corticosteroidi orali (compresse steroidee) per cicli brevi. Questi sono riservati a sintomi gravi che non rispondono ad altri trattamenti, come dolore osseo intenso, coinvolgimento cutaneo grave che copre ampie aree del corpo, o per aiutare a prevenire l’anafilassi in situazioni ad alto rischio. L’uso a breve termine di steroidi orali può causare aumento dell’appetito, aumento di peso, difficoltà a dormire, ritenzione di liquidi e cambiamenti d’umore tra cui irritabilità o ansia. A causa di questi effetti collaterali e altri rischi con l’uso a lungo termine, i medici prescrivono corticosteroidi orali solo quando necessario e per la durata efficace più breve.^[10]

Per i pazienti con mastocitosi sistemica che sviluppano ossa indebolite—una condizione chiamata osteoporosi che si verifica quando i mastociti interferiscono con la normale struttura ossea—i medici prescrivono bifosfonati. Questi farmaci rallentano la degradazione dell’osso permettendo alla formazione di nuovo osso di continuare, migliorando la densità ossea e riducendo il rischio di fratture. I pazienti possono anche ricevere integratori di calcio insieme ai bifosfonati, poiché il calcio è essenziale per costruire ossa forti. Questa combinazione aiuta a proteggere lo scheletro dai danni causati dall’attività anomala dei mastociti nel midollo osseo.^[10]

Alcuni pazienti trovano sollievo da farmaci aggiuntivi a seconda dei loro sintomi specifici. Gli inibitori della pompa protonica offrono un’altra opzione per ridurre l’acido gastrico oltre ai bloccanti H2. Gli antagonisti dei leucotrieni come montelukast o zafirlukast, comunemente usati per l’asma, possono aiutare alcune persone con mastocitosi. Quando l’arrossamento rimane un problema nonostante gli antistaminici, i medici prescrivono talvolta aspirina a basso dosaggio, anche se questo deve essere fatto con attenzione poiché alcuni pazienti reagiscono male all’aspirina. Per la diarrea che non risponde al cromoglicato o agli antistaminici, i farmaci anticolinergici possono fornire sollievo.^[14]

La durata del trattamento per la mastocitosi è tipicamente a lungo termine e spesso per tutta la vita, in particolare per la mastocitosi sistemica negli adulti. La condizione richiede una gestione continua piuttosto che un ciclo di trattamento fisso. I pazienti di solito devono assumere i loro farmaci anti-mediatori continuamente, non solo quando compaiono i sintomi, perché livelli costanti di farmaci aiutano a prevenire che i sintomi si sviluppino in primo luogo. Molte persone si sentono meglio grazie ai loro farmaci e potrebbero essere tentate di interrompere quando i sintomi migliorano, ma i medici sconsigliano fortemente di interrompere il trattamento senza indicazione medica, poiché i sintomi probabilmente ritorneranno.^[16]

Trattamenti Avanzati in Studio negli Studi Clinici

Oltre alla gestione standard dei sintomi, i ricercatori stanno testando terapie più mirate che mirano a ridurre il numero di mastociti anomali nel corpo. Questi trattamenti sono particolarmente importanti per le persone con forme aggressive di mastocitosi sistemica dove gli organi sono colpiti e i farmaci standard non sono sufficienti. La maggior parte di queste terapie sperimentali funziona colpendo una specifica mutazione genetica trovata nelle cellule della mastocitosi.^[6]

La maggioranza degli adulti con mastocitosi sistemica—circa il 90%—ha una mutazione in un gene chiamato KIT. Questo gene normalmente controlla come i mastociti crescono e si moltiplicano. La mutazione, più comunemente chiamata KIT D816V, agisce come un interruttore bloccato in posizione “acceso”. Dice ai mastociti di continuare a crescere e dividersi senza fermarsi, anche quando il corpo non ha bisogno di più mastociti. Questa crescita incontrollata è la causa principale della mastocitosi. Gli scienziati hanno sviluppato farmaci che mirano specificamente a questa proteina KIT difettosa, offrendo potenzialmente un modo per ridurre la popolazione anomala di mastociti.^[7]

Uno dei farmaci più studiati negli studi clinici per la mastocitosi sistemica è il midostaurin. Questo farmaco è un tipo di inibitore della tirosina chinasi—un farmaco che blocca gli enzimi coinvolti nei segnali di crescita cellulare. Il midostaurin può inibire l’attività della proteina KIT mutata, rallentando la proliferazione dei mastociti. Gli studi clinici hanno dimostrato che il midostaurin può ridurre i sintomi e diminuire il carico di mastociti nei pazienti con mastocitosi sistemica avanzata. Alcuni pazienti hanno sperimentato un miglioramento significativo nella qualità della vita, con migliori livelli di energia, meno disagio addominale e sintomi cutanei ridotti. Il farmaco è stato studiato in studi di Fase II e Fase III, che testano sia quanto bene funziona sia come si confronta con altri trattamenti.^[6]

Un altro farmaco promettente in fase di studio è l’avapritinib. Questo è un inibitore KIT più selettivo, progettato specificamente per colpire la mutazione D816V. Poiché è più selettivo, i ricercatori sperano che possa funzionare meglio con meno effetti collaterali rispetto ai farmaci meno selettivi. I primi studi clinici chiamati EXPLORER e PATHFINDER hanno testato l’avapritinib nei pazienti con mastocitosi sistemica avanzata. I risultati di questi studi hanno mostrato che molti pazienti hanno sperimentato riduzioni importanti nel carico di mastociti e un rapido miglioramento dei sintomi. Alcune persone hanno visto i loro sintomi migliorare entro settimane dall’inizio del trattamento. Gli studi hanno dimostrato che l’avapritinib potrebbe portare alla remissione—uno stato in cui la malattia non è più rilevabile o causa problemi significativi—in alcuni pazienti con malattia avanzata.^[6]

Per i pazienti la cui malattia non risponde agli inibitori KIT di prima linea o che sono progrediti a forme molto aggressive, i ricercatori stanno testando altri agenti citoriduttivi—farmaci che riducono il numero di cellule malate. L’interferone alfa è uno di questi farmaci, originariamente sviluppato per il trattamento del cancro. Anche se gli scienziati non comprendono completamente il perché, l’interferone alfa sembra ridurre la produzione di mastociti nel midollo osseo. Viene somministrato tramite iniezione e i pazienti spesso sperimentano sintomi simil-influenzali quando iniziano il farmaco, inclusi brividi, febbre e dolore articolare. Questi effetti collaterali di solito migliorano man mano che il corpo si adatta al trattamento. L’interferone alfa è stato testato in pazienti con mastocitosi aggressiva che avevano bisogno di una terapia più intensiva.^[10]

Un altro farmaco in studio è l’imatinib. Questo farmaco è ben noto per il trattamento di alcuni tipi di leucemia, e blocca anche la segnalazione KIT. Tuttavia, l’imatinib non funziona altrettanto bene nei pazienti con mastocitosi con la mutazione D816V, che è la forma più comune. Può essere più utile per il numero minore di pazienti che hanno diverse mutazioni KIT o nessuna mutazione KIT. Gli studi hanno esplorato se l’imatinib possa beneficiare gruppi selezionati di pazienti con mastocitosi la cui malattia ha caratteristiche genetiche specifiche.^[10]

Un approccio innovativo in esplorazione coinvolge l’omalizumab, un farmaco che funziona in modo diverso dagli inibitori KIT. L’omalizumab è un anticorpo monoclonale—una proteina prodotta in laboratorio che colpisce una parte specifica del sistema immunitario. Si lega all’immunoglobulina E (IgE), impedendo all’IgE di attaccarsi ai mastociti e scatenare reazioni. Questo farmaco è già approvato per il trattamento dell’asma grave e dell’orticaria cronica. I ricercatori stanno testando se può aiutare i pazienti con mastocitosi che sperimentano frequenti e gravi anafilassi che non rispondono bene ai farmaci standard. I primi rapporti suggeriscono che alcuni pazienti con episodi ricorrenti di anafilassi hanno sperimentato meno reazioni gravi dopo aver iniziato il trattamento con omalizumab.^[14]

Gli studi clinici per i trattamenti della mastocitosi seguono una progressione standard attraverso tre fasi. Gli studi di Fase I si concentrano principalmente sulla sicurezza, determinando quale dose di un nuovo farmaco può essere somministrata in sicurezza e quali effetti collaterali si verificano. Questi studi di solito coinvolgono un piccolo numero di pazienti. Gli studi di Fase II si espandono a gruppi più grandi e valutano se il farmaco funziona effettivamente—riduce i sintomi, diminuisce il numero di mastociti o migliora la funzione degli organi? Gli studi di Fase III sono studi ancora più grandi che confrontano il nuovo trattamento con i trattamenti standard attuali o con il placebo, fornendo prove più solide sull’efficacia e sulla sicurezza. Solo dopo il completamento con successo degli studi di Fase III un farmaco può essere presentato per l’approvazione da parte delle autorità regolatorie.^[8]

Questi studi clinici sono condotti in centri medici in tutto il mondo. Negli Stati Uniti, i principali ospedali di ricerca e centri oncologici spesso partecipano agli studi sulla mastocitosi. I paesi europei hanno anche programmi di ricerca attivi, e alcuni studi reclutano a livello internazionale. Per partecipare a uno studio clinico, i pazienti devono tipicamente soddisfare criteri di eleggibilità specifici. Questo potrebbe includere avere un particolare sottotipo di mastocitosi (come la mastocitosi sistemica avanzata), avere sintomi nonostante il trattamento standard, o avere determinati risultati di test. Alcuni studi escludono pazienti con altre condizioni mediche significative. I pazienti interessati agli studi dovrebbero discutere le opzioni con il loro specialista, che può aiutare a determinare se sono disponibili studi adatti e se la partecipazione ha senso per la loro situazione.^[6]

I primi risultati degli studi sui farmaci che colpiscono KIT sono stati incoraggianti. I pazienti negli studi clinici di midostaurin e avapritinib hanno mostrato miglioramenti in diverse aree: gli esami del sangue che misurano l’attività dei mastociti sono migliorati, le biopsie del midollo osseo hanno mostrato meno mastociti e, cosa importante, i pazienti hanno riferito di sentirsi meglio. Le misurazioni della qualità della vita—che catturano come i sintomi influenzano il funzionamento quotidiano, l’energia, l’umore e la capacità di svolgere le attività usuali—sono migliorate significativamente per molti partecipanti agli studi. L’insorgenza rapida del sollievo dai sintomi con alcuni di questi farmaci è stata particolarmente notevole, con alcuni pazienti che notano un miglioramento entro le prime settimane di trattamento.^[6]

Metodi di Trattamento Più Comuni

• Terapia antistaminica
  • Antistaminici H1 come cetirizina, desloratadina, difenidramina o idrossizina per controllare prurito, arrossamento e reazioni cutanee
  • Antistaminici H2 come ranitidina o famotidina per ridurre l’acido gastrico e trattare i sintomi digestivi
  • Spesso usati in combinazione per bloccare gli effetti dell’istamina in tutto il corpo
  • Tipicamente assunti quotidianamente a lungo termine piuttosto che solo quando compaiono i sintomi
• Stabilizzatori dei mastociti
  • Sodio cromoglicato orale per prevenire che i mastociti rilascino sostanze chimiche
  • Particolarmente utile per dolore addominale, diarrea e altri sintomi gastrointestinali
  • Può anche migliorare sintomi cognitivi come confusione mentale e difficoltà di concentrazione
  • Richiede dosaggio regolare, spesso prima dei pasti, per mantenere l’efficacia
• Corticosteroidi topici
  • Creme steroidee applicate direttamente alle lesioni cutanee nella mastocitosi cutanea
  • Usate per trattamento a breve termine per ridurre l’infiammazione e il numero di mastociti nella pelle
  • Devono essere usate con attenzione per evitare effetti collaterali come assottigliamento della pelle e smagliature
  • Applicate solo sulle aree colpite piuttosto che sulla pelle sana
• Fototerapia
  • Terapia PUVA che combina il farmaco psoralene con l’esposizione alla luce ultravioletta A
  • Può ridurre il prurito e far sbiadire le lesioni cutanee quando i trattamenti topici non sono sufficienti
  • Limitata a circa 150 sessioni nel corso della vita a causa del rischio cumulativo di cancro della pelle
  • Considerata terapia di seconda linea quando gli antistaminici non forniscono sollievo adeguato
• Terapia di protezione ossea
  • Bifosfonati per rallentare la degradazione ossea e migliorare la densità ossea nella mastocitosi sistemica
  • Integratori di calcio per supportare la salute ossea
  • Aiuta a prevenire fratture nei pazienti con osteoporosi correlata ai mastociti
• Soppressione dell’acido gastrico
  • Bloccanti H2 per ridurre la produzione eccessiva di acido gastrico
  • Inibitori della pompa protonica come terapia alternativa o aggiuntiva per i sintomi digestivi
  • Tratta le ulcere e il dolore di stomaco causati dall’elevata attività dei mastociti nel sistema digestivo
• Terapia mirata (in sviluppo clinico)
  • Midostaurin, un inibitore della tirosina chinasi che colpisce la proteina KIT mutata
  • Avapritinib, un inibitore selettivo KIT D816V che mostra promesse negli studi clinici
  • Usato principalmente per la mastocitosi sistemica avanzata con coinvolgimento degli organi
  • Può ridurre il carico di mastociti e migliorare rapidamente i sintomi nei partecipanti agli studi
• Preparazione all’emergenza
  • Autoiniettori di adrenalina (penne di epinefrina) portati sempre con sé per il trattamento dell’anafilassi
  • Tipicamente raccomandati due autoiniettori nel caso in cui una dose non sia sufficiente
  • Farmaci di emergenza incluse dosi extra di antistaminici
  • Identificazione medica di allerta per informare i soccorritori di emergenza sulla condizione