La malattia di Alexander è un raro disturbo genetico che danneggia progressivamente il sistema nervoso, colpendo in particolare la sostanza bianca del cervello. Il trattamento si concentra sulla gestione dei sintomi e sul rallentamento della progressione della malattia, poiché attualmente non esiste una cura disponibile. Sia le terapie di supporto standard che i trattamenti innovativi in fase di sperimentazione attraverso studi clinici offrono speranza per migliorare la qualità di vita delle persone colpite da questa condizione impegnativa.

Obiettivi e Strategie Terapeutiche nella Malattia di Alexander

Quando qualcuno riceve una diagnosi di malattia di Alexander, l’obiettivo principale del trattamento diventa gestire i sintomi e mantenere la migliore qualità di vita possibile il più a lungo possibile. Poiché questa condizione danneggia progressivamente il rivestimento protettivo attorno alle fibre nervose chiamato mielina—una sostanza grassa che aiuta le cellule nervose a comunicare—l’approccio terapeutico deve essere attentamente adattato alle esigenze specifiche di ciascun paziente e allo stadio della malattia.^[1]

Le strategie di trattamento dipendono fortemente da quando i sintomi si manifestano per la prima volta e da quale forma della malattia ha una persona. Ad esempio, i neonati che mostrano sintomi prima dei due anni affrontano tipicamente sfide diverse rispetto agli adulti che sviluppano la condizione più tardi nella vita. La forma neonatale compare entro il primo mese di vita, la forma infantile colpisce i bambini prima dei due anni, la forma giovanile si manifesta tra i due e i tredici anni, e la forma adulta può svilupparsi in qualsiasi momento dopo la tarda adolescenza.^[2]

Le società mediche e gli operatori sanitari si basano su linee guida consolidate per trattare la malattia di Alexander, sebbene queste si concentrino principalmente sull’affrontare i sintomi individuali piuttosto che correggere il problema genetico sottostante. Allo stesso tempo, ricercatori in tutto il mondo stanno attivamente studiando nuove terapie attraverso studi clinici, esplorando approcci innovativi che potrebbero un giorno rallentare o persino arrestare la progressione della malattia.^[3]

La malattia si verifica a causa di mutazioni nel gene GFAP, che istruisce il corpo a produrre la proteina acida fibrillare gliale. Questa proteina normalmente supporta le cellule cerebrali chiamate astrociti, ma quando il gene è mutato, la proteina si accumula in modo anomalo. Questi accumuli formano grumi chiamati fibre di Rosenthal, che danneggiano la mielina e interrompono la comunicazione tra le cellule nervose. Questo spiega perché il trattamento deve affrontare sia i sintomi immediati che i pazienti sperimentano sia gli effetti a lungo termine del danno nervoso continuo.^[1]

Approcci Terapeutici Standard

Attualmente non esiste una cura per la malattia di Alexander, e il trattamento standard rimane principalmente di supporto. Questo significa che gli operatori sanitari si concentrano sulla gestione dei sintomi individuali man mano che si presentano, piuttosto che essere in grado di fermare la malattia stessa. L’approccio è spesso descritto come cura sintomatica e di supporto, progettata per mantenere comfort e funzionalità il più a lungo possibile.^[6]

Le convulsioni sono tra i sintomi più comuni e gravi, in particolare nei neonati e nei bambini piccoli con malattia di Alexander. Quando si verificano convulsioni, i medici prescrivono farmaci anticonvulsivanti per controllarle. Questi farmaci funzionano stabilizzando l’attività elettrica nel cervello, riducendo la frequenza e la gravità degli episodi convulsivi. L’anticonvulsivante specifico scelto dipende dal tipo di convulsioni, dall’età del paziente e da quanto bene tollerano il farmaco. Gli effetti collaterali comuni degli anticonvulsivanti possono includere sonnolenza, vertigini, cambiamenti di peso e alterazioni dell’umore, quindi i medici devono monitorare attentamente i pazienti per trovare il giusto equilibrio tra controllo delle convulsioni e qualità di vita.^[3]

Alcuni bambini con malattia di Alexander sviluppano idrocefalo, una condizione in cui il liquido si accumula all’interno del cervello. Quando ciò accade, i medici potrebbero dover posizionare chirurgicamente uno shunt—un tubicino sottile che drena il liquido in eccesso dal cervello verso un’altra parte del corpo dove può essere assorbito. Questa procedura può alleviare la pressione sul cervello e ridurre sintomi come mal di testa, vomito e problemi di vista.^[2]

La fisioterapia svolge un ruolo cruciale nella gestione dei sintomi muscolari. Molti pazienti sperimentano spasticità—rigidità muscolare involontaria e spasmi—che può interferire con il movimento e causare disagio. I fisioterapisti progettano programmi di esercizi per mantenere la flessibilità, rafforzare i muscoli e prevenire che le articolazioni si fissino in posizioni anormali. Possono anche raccomandare dispositivi di assistenza come tutori, deambulatori o sedie a rotelle per aiutare i pazienti a mantenere mobilità e indipendenza.^[2]

La terapia occupazionale aiuta i pazienti con le attività quotidiane che diventano difficili man mano che la malattia progredisce. Questo potrebbe includere strategie per mangiare, vestirsi, lavarsi o usare attrezzature adattive per mantenere l’indipendenza. Per i bambini, la terapia occupazionale può supportare le abilità di sviluppo e la partecipazione scolastica.^[8]

Le difficoltà di linguaggio e deglutizione si sviluppano spesso, in particolare nelle forme giovanili e adulte della malattia di Alexander. I logopedisti lavorano con i pazienti per migliorare la comunicazione e insegnare tecniche di deglutizione sicure per prevenire soffocamento e polmonite da aspirazione. Alcuni pazienti potrebbero alla fine aver bisogno di tubi di alimentazione se la deglutizione diventa troppo pericolosa o se non possono consumare abbastanza nutrizione per bocca.^[2]

Il supporto nutrizionale diventa sempre più importante man mano che la malattia progredisce. Molti pazienti, specialmente neonati e bambini piccoli, sperimentano un ritardo nella crescita e difficoltà ad aumentare di peso. I dietisti possono raccomandare cibi ad alto contenuto calorico o integratori, e nei casi gravi, i medici possono posizionare un tubo di alimentazione direttamente nello stomaco per garantire un’adeguata nutrizione.^[2]

La durata del trattamento si estende per tutta la vita del paziente, con aggiustamenti regolari necessari man mano che i sintomi cambiano. Le famiglie tipicamente lavorano con un team di specialisti inclusi neurologi, fisioterapisti, terapisti occupazionali, logopedisti, dietisti e talvolta chirurghi ortopedici. Questo approccio completo, spesso chiamato cura multidisciplinare, assicura che tutti gli aspetti della malattia siano affrontati.^[3]

Ricerche Promettenti negli Studi Clinici

Mentre i trattamenti standard forniscono sollievo dai sintomi, non affrontano la causa principale della malattia di Alexander—l’accumulo di proteina GFAP anomala. Fortunatamente, i ricercatori stanno ora testando terapie innovative che mirano a ridurre questo accumulo proteico e potenzialmente rallentare la progressione della malattia. Queste indagini rappresentano un cambiamento significativo dal gestire semplicemente i sintomi al potenzialmente modificare il decorso della malattia.^[12]

Il trattamento sperimentale più avanzato attualmente in studi clinici è un oligonucleotide antisenso chiamato zilganersen, noto anche con il nome in codice di ricerca ION373. Questa terapia rappresenta un approccio molecolare sofisticato progettato per affrontare la malattia alla sua fonte genetica. La FDA ha concesso a zilganersen la designazione di fast track, uno status speciale che accelera il processo di sviluppo e revisione per trattamenti che affrontano condizioni gravi con bisogni medici non soddisfatti.^[14]

Zilganersen funziona attraverso un meccanismo mirato che interferisce con la produzione della proteina GFAP. Specificamente, è progettato per legarsi all’RNA messaggero che trasporta le istruzioni dal gene GFAP mutato, impedendo alla cellula di produrre quantità eccessive della proteina anomala. Riducendo i livelli di GFAP, la terapia mira a prevenire la formazione delle fibre di Rosenthal e il successivo danno alla mielina e alle cellule nervose. Questo approccio non corregge la mutazione genetica sottostante, ma potrebbe potenzialmente rallentare o stabilizzare la malattia riducendo l’accumulo di proteine dannose.^[14]

Lo studio clinico che testa zilganersen è uno studio completo di Fase I-III, il che significa che combina test di sicurezza precoce con valutazione dell’efficacia in fase successiva in un unico protocollo attentamente progettato. Questo studio globale si svolge in 13 siti in 8 paesi, arruolando pazienti con malattia di Alexander di età compresa tra 2 e 65 anni. Lo studio utilizza un disegno randomizzato in doppio cieco, il che significa che i partecipanti sono assegnati per caso a ricevere il farmaco sperimentale o un trattamento di controllo, e né i pazienti né i medici sanno chi riceve quale trattamento durante il periodo principale dello studio. Questo rigoroso disegno aiuta a garantire che qualsiasi beneficio osservato derivi realmente dal farmaco piuttosto che da altri fattori.^[14]

La struttura dello studio include un periodo di trattamento in doppio cieco di 60 settimane in cui i pazienti ricevono zilganersen o trattamento di controllo in un rapporto 2:1. Questo significa che il doppio dei partecipanti riceve il farmaco sperimentale rispetto al gruppo di controllo. Dopo questo periodo iniziale, tutti i partecipanti entrano in un’estensione in aperto di 180 settimane, durante la quale tutti ricevono il trattamento attivo. Questo disegno consente ai ricercatori di raccogliere sia dati di confronto controllato che informazioni sulla sicurezza e l’efficacia a lungo termine.^[14]

I ricercatori stanno misurando molteplici risultati per determinare se zilganersen aiuta i pazienti. L’endpoint primario—la principale misura di successo—è la variazione percentuale nel test di camminata di 10 metri, che valuta quanto velocemente e stabilmente i pazienti possono camminare. Le misure secondarie includono il sintomo più fastidioso identificato dai pazienti, l’impressione complessiva della gravità e del cambiamento della malattia, la funzione motoria, la qualità della vita, i sintomi autonomici (come la regolazione della pressione sanguigna e la digestione) e i livelli effettivi di proteina GFAP nel corpo.^[14]

Il reclutamento per questo studio fondamentale è stato completato nel luglio 2024, e l’azienda farmaceutica Ionis ha annunciato che i risultati principali sono previsti nella seconda metà del 2025. Questi risultati saranno cruciali per determinare se zilganersen diventerà il primo trattamento approvato dalla FDA specificamente per la malattia di Alexander, piuttosto che solo per gestire i suoi sintomi.^[14]

Lo studio include anche un sotto-studio speciale per bambini sotto i due anni con malattia di Alexander, riconoscendo che questo gruppo più giovane affronta spesso la forma più grave della malattia. Questo sotto-studio ha continuato ad arruolare partecipanti fino al 2025, riflettendo l’urgenza particolare di trovare trattamenti per questi pazienti molto giovani.^[14]

Oltre a zilganersen, i ricercatori stanno esplorando altri approcci innovativi in fasi precliniche—il che significa che sono ancora in fase di test in ambienti di laboratorio e modelli animali prima che possano iniziare studi sull’uomo. Queste indagini stanno esaminando diversi obiettivi terapeutici e strategie che potrebbero complementare o fornire alternative alla terapia con oligonucleotidi antisenso.^[12]

Un’area di ricerca si concentra sulla comprensione e sul targeting di altre proteine che si accumulano in modo anomalo nella malattia di Alexander. Gli scienziati hanno scoperto che l’αB-cristallina, una piccola proteina da shock termico, si accumula anche nelle fibre di Rosenthal insieme alla GFAP. I ricercatori stanno studiando se ridurre i livelli di αB-cristallina o bloccare la sua interazione con GFAP potrebbe aiutare a prevenire la formazione di questi grumi proteici dannosi.^[12]

Un’altra promettente direzione di ricerca coinvolge approcci di terapia genica. Gli scienziati stanno lavorando per sviluppare trattamenti utilizzando vettori AAV (vettori di virus adeno-associati)—virus modificati che possono consegnare istruzioni genetiche nelle cellule. L’obiettivo sarebbe introdurre materiale genetico che sopprime la produzione di GFAP mutante o produce molecole che contrastano i suoi effetti dannosi. Sebbene questa tecnologia sia ancora in fasi di ricerca iniziali per la malattia di Alexander, approcci simili hanno mostrato promessa per altre condizioni neurologiche genetiche.^[14]

I ricercatori stanno anche studiando modi per potenziare i meccanismi protettivi naturali del cervello. Un focus è su Nrf2, una proteina che attiva i sistemi di difesa del corpo contro lo stress cellulare. Gli studi su modelli animali suggeriscono che aumentare l’attività di Nrf2 potrebbe aiutare le cellule a far fronte al danno causato dall’accumulo anomalo di GFAP. Gli scienziati stanno esplorando se farmaci che attivano questa via potrebbero rallentare la progressione della malattia.^[12]

La ricerca aggiuntiva esamina i trasportatori di glutammato, proteine che aiutano a rimuovere il glutammato in eccesso—un messaggero chimico nel cervello—dagli spazi tra le cellule nervose. Nella malattia di Alexander, questi trasportatori potrebbero non funzionare correttamente, contribuendo potenzialmente al danno delle cellule nervose. Gli scienziati stanno studiando se migliorare la funzione dei trasportatori di glutammato potrebbe fornire effetti protettivi.^[12]

Per sviluppare e testare queste terapie, i ricercatori hanno creato modelli animali della malattia di Alexander. I topi sono stati geneticamente modificati per produrre le stesse forme mutanti di GFAP trovate nei pazienti umani. Questi topi sviluppano fibre di Rosenthal e sperimentano convulsioni, sebbene non imitino ancora perfettamente tutte le caratteristiche della malattia umana. Questi modelli animali sono essenziali per testare nuovi trattamenti prima che possano essere provati in sicurezza sui pazienti umani.^[11]

La comunità di ricerca ha anche stabilito registri di pazienti e studi di storia naturale per comprendere meglio come la malattia di Alexander progredisce nel tempo. Questi sforzi aiutano a identificare le migliori misure dell’attività della malattia e della risposta al trattamento, il che è cruciale per progettare studi clinici efficaci. Più i ricercatori comprendono il decorso naturale della malattia, meglio possono determinare se i trattamenti sperimentali fanno davvero la differenza.^[16]

Circa il 90 percento degli individui con malattia di Alexander ha mutazioni identificabili nel gene GFAP, ma una piccola percentuale non ha mutazioni GFAP rilevabili. Questo ha portato i ricercatori a credere che potrebbero esserci altre cause genetiche o possibilmente non genetiche della malattia di Alexander che rimangono da scoprire. Comprendere questi meccanismi alternativi della malattia potrebbe aprire percorsi terapeutici aggiuntivi.^[11]

Le organizzazioni di difesa dei pazienti svolgono un ruolo cruciale nell’avanzamento della ricerca raccogliendo fondi, connettendo le famiglie con gli studi e assicurando che le prospettive dei pazienti informino le priorità di ricerca. Organizzazioni come End Alexander Disease mantengono registri di contatto che aiutano i ricercatori a comprendere l’intero spettro della popolazione di pazienti e facilitano il reclutamento per gli studi clinici. Questi registri rendono la malattia più visibile alle aziende farmaceutiche e ai ricercatori, accelerando potenzialmente lo sviluppo di trattamenti.^[16]

Metodi di Trattamento Più Comuni

• Gestione Sintomatica
  • Farmaci anticonvulsivanti per controllare le convulsioni, il sintomo più comune che richiede intervento medico
  • Posizionamento chirurgico di shunt per l’idrocefalo quando si verifica accumulo di liquido nel cervello
  • Farmaci e interventi personalizzati per i sintomi individuali man mano che si sviluppano
• Terapie Riabilitative
  • Fisioterapia per mantenere la flessibilità, rafforzare i muscoli e prevenire contratture articolari nei pazienti con spasticità
  • Terapia occupazionale per supportare le attività quotidiane e mantenere l’indipendenza con strategie e attrezzature adattive
  • Logopedia e terapia della deglutizione per migliorare la comunicazione e insegnare tecniche di deglutizione sicure
• Supporto Nutrizionale
  • Consulenza dietetica e supplementazione ad alto contenuto calorico per pazienti con ritardo della crescita
  • Posizionamento di tubo di alimentazione quando la nutrizione orale diventa inadeguata o non sicura a causa di difficoltà di deglutizione
• Terapia Sperimentale con Oligonucleotide Antisenso
  • Zilganersen (ION373), attualmente in studi clinici di Fase I-III, progettato per ridurre la produzione eccessiva di proteina GFAP
  • Somministrato a pazienti di età compresa tra 2 e 65 anni in siti di studio internazionali
  • Mira a rallentare o stabilizzare la progressione della malattia affrontando l’accumulo proteico sottostante
• Approcci Investigativi (Preclinici)
  • Terapia genica utilizzando vettori AAV per sopprimere la produzione di proteine mutanti
  • Terapie che prendono di mira l’αB-cristallina e altre proteine che si accumulano nelle fibre di Rosenthal
  • Farmaci che attivano Nrf2 per potenziare le difese cellulari contro lo stress
  • Trattamenti per migliorare la funzione dei trasportatori di glutammato e proteggere le cellule nervose