La malattia da inclusione dei microvilli è una condizione genetica rara che colpisce i neonati, causando diarrea pericolosa per la vita e grave malnutrizione fin dai primissimi giorni di vita. La gestione di questa condizione richiede cure mediche specializzate, supporto nutrizionale a lungo termine e, in alcuni casi, interventi chirurgici avanzati per aiutare i bambini a sopravvivere e crescere.

Obiettivi del trattamento di una rara malattia intestinale

Quando a un neonato viene diagnosticata la malattia da inclusione dei microvilli, l’obiettivo principale del trattamento è mantenere il bambino in vita prevenendo la pericolosa disidratazione e fornendo i nutrienti essenziali che il suo corpo non può assorbire dal cibo. A differenza di molte malattie infantili che si risolvono con il tempo o con i farmaci, questa condizione richiede una gestione per tutta la vita perché le cellule intestinali semplicemente non possono svolgere il loro normale compito di assorbire nutrienti e liquidi. Il trattamento si concentra principalmente sul mantenimento di una corretta nutrizione, sulla prevenzione delle complicanze e sul sostegno alla normale crescita e sviluppo nella misura del possibile.

L’approccio terapeutico dipende da diversi fattori, tra cui quanto precocemente sono comparsi i sintomi, quanto grave è la diarrea e se il bambino sviluppa complicazioni nel tempo. Alcuni bambini mostrano sintomi entro poche ore dalla nascita, mentre altri potrebbero non avere problemi fino a quando non hanno alcuni mesi. Più tardiva è l’insorgenza, più lievi tendono ad essere i sintomi, il che può influenzare le decisioni terapeutiche. I team medici considerano anche la salute generale del bambino, la capacità della famiglia di gestire cure domiciliari complesse e l’accesso a centri specializzati attrezzati per gestire malattie intestinali rare.

Attualmente, le società mediche riconoscono che non esistono trattamenti farmacologici standard in grado di curare o invertire la malattia da inclusione dei microvilli. Le linee guida terapeutiche approvate si concentrano invece sulle cure di supporto, il che significa fornire ciò di cui il corpo ha bisogno esternamente, poiché l’intestino non può svolgere il suo lavoro internamente. Allo stesso tempo, ricercatori in tutto il mondo stanno attivamente studiando nuove terapie attraverso studi clinici. Questi studi testano approcci innovativi che un giorno potrebbero offrire ai bambini con questa condizione una migliore qualità di vita o persino ripristinare alcune funzioni intestinali.

Approcci terapeutici standard

La pietra angolare del trattamento standard per la malattia da inclusione dei microvilli è la nutrizione parenterale, spesso abbreviata come NP o NPT (nutrizione parenterale totale). Questa tecnica prevede la somministrazione di tutti i nutrienti di cui un bambino ha bisogno direttamente nel flusso sanguigno attraverso un tipo speciale di linea endovenosa chiamata catetere venoso centrale. Questo catetere è essenzialmente una flebo permanente che va direttamente in una vena di grosso calibro vicino al cuore, permettendo ai nutrienti di bypassare completamente il sistema digestivo ed entrare nel sangue dove possono nutrire il corpo.

Le soluzioni di nutrizione parenterale sono accuratamente progettate per includere tutto ciò di cui un bambino in crescita ha bisogno: proteine per costruire i tessuti, grassi per l’energia e lo sviluppo cerebrale, carboidrati per il carburante, vitamine per sostenere il metabolismo, minerali per la crescita ossea ed elettroliti per mantenere un corretto equilibrio dei liquidi. La formula di ogni bambino è personalizzata in base all’età, al peso, al tasso di crescita e a eventuali complicazioni che potrebbero verificarsi. I team medici monitorano regolarmente gli esami del sangue per adattare la formula nutrizionale e garantire che il bambino riceva un supporto ottimale.

La durata della terapia con nutrizione parenterale è per tutta la vita per la maggior parte dei bambini con malattia da inclusione dei microvilli. A differenza di alcune condizioni intestinali in cui l’intestino può eventualmente recuperare, il difetto genetico che causa questa malattia significa che le cellule intestinali non funzioneranno mai normalmente. I bambini in genere ricevono la nutrizione parenterale ogni giorno, spesso collegandosi alla soluzione endovenosa la sera e facendola scorrere durante la notte mentre dormono. Questo approccio permette loro di essere scollegati durante il giorno per la scuola e le normali attività, anche se il programma varia in base alle esigenze individuali.

Oltre al supporto nutrizionale, i medici si concentrano sulla gestione dell’idratazione e sulla prevenzione della disidratazione. Quando i bambini con questa condizione mangiano o bevono, la loro diarrea spesso peggiora drammaticamente. I neonati possono perdere enormi quantità di liquidi—a volte litri al giorno—il che può portare a grave disidratazione entro poche ore. Le soluzioni standard di reidratazione orale, che funzionano bene per la diarrea tipica, sono inefficaci nella malattia da inclusione dei microvilli perché le cellule intestinali non possono assorbire i liquidi. Pertanto, i liquidi per via endovenosa sono essenziali, specialmente durante episodi acuti di malattia o quando la diarrea aumenta.

Il team medico monitora e tratta anche le complicanze correlate alla nutrizione parenterale a lungo termine. La più preoccupante è la malattia epatica, in particolare la colestasi, una condizione in cui il flusso di bile dal fegato diventa ridotto o bloccato. Questa può progredire verso la cirrosi, o cicatrizzazione irreversibile del fegato, che è pericolosa per la vita. I medici monitorano la funzione epatica attraverso esami del sangue regolari e possono modificare la formula della nutrizione parenterale, in particolare il contenuto di grassi, per ridurre lo stress epatico. Le infezioni sono un altro rischio significativo perché la linea centrale fornisce un percorso diretto per i batteri per entrare nel flusso sanguigno. Le famiglie imparano rigorose tecniche sterili per gestire il catetere, e qualsiasi segno di infezione—febbre, brividi o arrossamento intorno al sito del catetere—richiede immediata attenzione medica.

Alcuni bambini possono tollerare piccole quantità di alimentazione orale, in particolare quelli con forme più lievi e a insorgenza tardiva della malattia. Sebbene non possano soddisfare le loro esigenze nutrizionali per bocca, permettere un po’ di assunzione orale aiuta a mantenere normali comportamenti alimentari e fornisce benefici psicologici. Tuttavia, l’alimentazione tipicamente aumenta significativamente la produzione di feci, quindi la quantità e il tipo di cibo devono essere gestiti con attenzione. La maggior parte delle famiglie lavora con dietisti specializzati che comprendono l’insufficienza intestinale per trovare il giusto equilibrio.

Gli effetti collaterali della nutrizione parenterale a lungo termine sono numerosi e possono avere un impatto significativo sulla qualità della vita. Oltre alla malattia epatica e alle infezioni, i bambini possono sperimentare problemi con la salute ossea, sviluppando osteoporosi (assottigliamento delle ossa) a causa di un metabolismo minerale alterato. I calcoli renali e biliari si verificano più frequentemente. La crescita può essere più lenta del normale nonostante un’alimentazione adeguata. Possono verificarsi ritardi nello sviluppo, a volte correlati a ripetuti ricoveri ospedalieri e procedure mediche piuttosto che alla malattia stessa. Possono formarsi coaguli di sangue nelle vene di grosso calibre dove vengono posizionati i cateteri, limitando le opzioni per il posizionamento futuro del catetere. La gestione di queste complicanze richiede un team multidisciplinare che include gastroenterologi, nutrizionisti, infermieri, assistenti sociali e talvolta altri specialisti.

Trapianto intestinale

Quando la nutrizione parenterale causa gravi complicanze o non è più fattibile a causa di danni venosi o insufficienza epatica, il trapianto intestinale diventa l’opzione terapeutica successiva. Si tratta di una procedura chirurgica complessa in cui un intestino tenue donatore sostituisce l’intestino non funzionante del bambino. A volte deve essere trapiantato anche il fegato se è stato gravemente danneggiato dalla nutrizione parenterale a lungo termine, risultando in un trapianto combinato intestino-fegato.

Il trapianto intestinale è considerato solo presso centri di trapianto specializzati con competenza in questa rara procedura. L’intervento chirurgico stesso comporta rischi significativi e il recupero è lungo e impegnativo. Dopo il trapianto, i bambini devono assumere farmaci immunosoppressori per tutta la vita per impedire al loro corpo di rigettare il nuovo organo. Questi farmaci sopprimono il sistema immunitario, rendendo i bambini più vulnerabili alle infezioni. Nonostante queste sfide, un trapianto riuscito può liberare un bambino dalla dipendenza dalla nutrizione parenterale, permettendogli di mangiare normalmente e migliorando significativamente la loro qualità di vita.

La decisione su quando procedere con il trapianto è complessa e personalizzata. Alcuni centri medici sostengono il trapianto precoce prima che si sviluppino gravi complicazioni, argomentando che questo fornisce i migliori risultati a lungo termine. Altri preferiscono ritardare il più possibile, riconoscendo che i progressi nella nutrizione parenterale l’hanno resa sempre più sicura nel tempo. Le famiglie devono valutare i rischi della continuazione della nutrizione parenterale rispetto ai rischi e alle esigenze del trapianto. I team medici presso centri esperti sia in insufficienza intestinale che in trapianto possono aiutare le famiglie a prendere decisioni informate.

Trattamento negli studi clinici: nuova speranza all’orizzonte

La ricerca sulla malattia da inclusione dei microvilli si è accelerata significativamente negli ultimi anni, guidata dall’identificazione delle cause genetiche e dallo sviluppo di modelli di laboratorio che imitano la malattia. Gli scienziati hanno creato organoidi—piccole strutture cresciute in laboratorio a partire dalle cellule staminali intestinali dei pazienti stessi che funzionano come mini intestini. Questi organoidi mostrano gli stessi problemi osservati negli intestini reali dei pazienti, fornendo uno strumento potente per comprendere la malattia e testare potenziali trattamenti senza rischiare di danneggiare i pazienti.

Uno degli approcci sperimentali più promettenti prevede l’uso di un farmaco chiamato crofelemer per ridurre la perdita di liquidi dalla diarrea. I ricercatori che studiano organoidi derivati da pazienti hanno scoperto che la grave diarrea nella malattia da inclusione dei microvilli si verifica perché le cellule intestinali perdono la loro capacità di assorbire sodio e acqua, mentre la loro capacità di secernere cloruro e acqua rimane normale. Il risultato netto è una massiccia perdita di liquidi. Il crofelemer funziona bloccando i canali del cloruro, riducendo così la quantità di cloruro e acqua che viene secreta nell’intestino. Anche se questo non risolve il problema sottostante dell’assorbimento del sodio, potrebbe ridurre significativamente la perdita di liquidi e migliorare la qualità della vita.

Il crofelemer è già approvato per il trattamento della diarrea negli adulti con HIV o in quelli sottoposti a chemioterapia, quindi il suo profilo di sicurezza è ben compreso. I ricercatori hanno recentemente ottenuto l’autorizzazione dalla Food and Drug Administration statunitense per testare il crofelemer nei bambini con malattia da inclusione dei microvilli in uno studio clinico. Questo rappresenta uno studio di Fase II, dove l’obiettivo principale è determinare se il farmaco riduca efficacemente i sintomi in questa specifica popolazione di pazienti. Si prevede che il Boston Children’s Hospital sarà il primo sito in cui si aprirà questo studio, con ulteriori siti in tutto il mondo che si uniranno successivamente data la rarità della condizione. In caso di successo, questo potrebbe diventare il primo farmaco specificamente mirato ai sintomi della malattia da inclusione dei microvilli.

Un altro approccio sperimentale mira a correggere la causa principale della malattia ripristinando i microvilli mancanti o malformati—le minuscole proiezioni simili a dita sulle cellule intestinali che assorbono i nutrienti. Negli intestini sani, i microvilli aumentano drammaticamente la superficie disponibile per l’assorbimento. Nella malattia da inclusione dei microvilli, queste strutture sono assenti, scarsamente formate o intrappolate all’interno della cellula piuttosto che sulla sua superficie dove dovrebbero essere. I ricercatori che testano farmaci chiamati inibitori della gamma-secretasi in modelli di organoidi hanno scoperto che questi composti potrebbero parzialmente recuperare la struttura dei microvilli e ripristinare alcune funzioni di assorbimento del sodio.

Il meccanismo alla base di questo miglioramento coinvolge complesse vie di segnalazione cellulare che controllano come e dove si formano i microvilli. Gli inibitori della gamma-secretasi interferiscono con una via che sembra essere iperattiva nella malattia da inclusione dei microvilli, e bloccare questa via permette alle cellule di formare microvilli più normali. Tuttavia, gli inibitori della gamma-secretasi influenzano molti processi in tutto il corpo e possono causare effetti collaterali significativi, quindi non sono pronti per i test clinici. Invece, i ricercatori stanno ora lavorando per identificare obiettivi più specifici all’interno di questa via che potrebbero fornire i benefici senza gli effetti dannosi. Questo rappresenta una ricerca in fase iniziale, approssimativamente equivalente al lavoro di Fase I, focalizzato sulla comprensione dei meccanismi e sullo sviluppo di potenziali terapie più sicure.

Gli scienziati hanno anche condotto analisi genetiche complete di cellule di pazienti con malattia da inclusione dei microvilli, confrontandole con cellule intestinali sane. Questi studi hanno identificato numerosi geni che sono attivati o disattivati in modo anomalo nella malattia, fornendo una roadmap di potenziali obiettivi terapeutici. Alcuni di questi obiettivi potrebbero essere affrontabili con farmaci esistenti originariamente sviluppati per altre condizioni, il che potrebbe accelerare il percorso verso gli studi clinici. Altri obiettivi potrebbero richiedere lo sviluppo di farmaci completamente nuovi. Questo lavoro è in corso e rappresenta la base per futuri approcci terapeutici.

La ricerca ha anche rivelato che diversi geni diversi possono causare la malattia da inclusione dei microvilli, tra cui MYO5B, STX3, STXBP2 e UNC45A. Sebbene questi geni siano diversi, tutti influenzano lo stesso processo di base: spostare proteine e altri materiali nella posizione corretta sulla superficie della cellula intestinale. Comprendere la causa genetica specifica in ogni paziente può eventualmente consentire approcci terapeutici personalizzati. Ad esempio, le terapie mirate ai problemi causati dalle mutazioni MYO5B potrebbero differire da quelle mirate alle mutazioni STX3.

Alcuni studi clinici si concentrano sul miglioramento dei risultati del trapianto intestinale o sullo sviluppo di metodi migliori per fornire nutrizione parenterale a lungo termine. Questi potrebbero non mirare alla malattia stessa ma possono migliorare significativamente la vita dei bambini che vivono con la malattia da inclusione dei microvilli. Le famiglie interessate agli studi clinici dovrebbero discutere le opzioni con il team medico del loro bambino e considerare di connettersi con centri specializzati che conducono ricerche su questa condizione.

Metodi di trattamento più comuni

• Nutrizione parenterale (Nutrizione parenterale totale/NPT)
  • Somministrazione endovenosa per tutta la vita di nutrizione completa incluse proteine, grassi, carboidrati, vitamine, minerali ed elettroliti
  • Somministrata attraverso un catetere venoso centrale permanente posizionato in una vena di grosso calibre
  • Tipicamente fornita quotidianamente, spesso durante la notte per permettere attività normali durante il giorno
  • Formula personalizzata in base all’età, al peso, alla crescita e alle complicazioni mediche
  • Richiede monitoraggio regolare attraverso esami del sangue per adattare la composizione dei nutrienti
  • Essenziale per la sopravvivenza poiché l’intestino non può assorbire nutrienti dal cibo
• Idratazione endovenosa
  • Liquidi per via endovenosa per prevenire e trattare la grave disidratazione causata da massive perdite di liquidi
  • Critica durante malattie acute o periodi di aumento della diarrea
  • Soluzioni di reidratazione orale inefficaci perché l’intestino non può assorbire i liquidi
  • Può richiedere ospedalizzazione durante episodi gravi
• Trapianto intestinale
  • Sostituzione chirurgica dell’intestino non funzionante con organo donatore
  • Talvolta combinato con trapianto di fegato se la nutrizione parenterale ha causato insufficienza epatica
  • Eseguito solo presso centri di trapianto specializzati
  • Richiede farmaci immunosoppressori per tutta la vita per prevenire il rigetto
  • Può liberare i pazienti dalla dipendenza dalla nutrizione parenterale
  • Considerato quando la nutrizione parenterale causa gravi complicazioni o non è più fattibile
• Gestione delle complicanze
  • Monitoraggio regolare della malattia epatica attraverso esami del sangue e imaging
  • Adattamento della formula della nutrizione parenterale per ridurre lo stress epatico
  • Rigorosa tecnica sterile per la cura del catetere per prevenire infezioni del sangue
  • Trattamento immediato delle infezioni con antibiotici appropriati
  • Monitoraggio e trattamento della salute ossea, calcoli renali e coaguli di sangue
• Cure di supporto
  • Alimentazione orale limitata quando tollerata per mantenere le capacità alimentari e fornire benefici psicologici
  • Guida dietetica specializzata da nutrizionisti esperti in insufficienza intestinale
  • Assistenza multidisciplinare di team che include gastroenterologia, chirurgia, nutrizione, assistenza infermieristica e servizio sociale
  • Supporto allo sviluppo e monitoraggio della crescita e ritardi dello sviluppo
• Terapie sperimentali negli studi clinici
  • Crofelemer—bloccante dei canali del cloruro per ridurre la secrezione di liquidi e la diarrea
  • Inibitori della gamma-secretasi e composti correlati per ripristinare la struttura dei microvilli (fase di ricerca iniziale)
  • Terapie gene-specifiche basate su quale mutazione causa la malattia nei singoli pazienti
  • Protocolli di trapianto migliorati e cure post-trapianto