La malattia da inclusione dei microvilli è una rara condizione genetica che colpisce l’intestino e si manifesta subito dopo la nascita, causando una diarrea acquosa grave e inarrestabile che rende impossibile per i neonati assorbire il cibo e i liquidi necessari per sopravvivere.

Che cos’è la malattia da inclusione dei microvilli?

La malattia da inclusione dei microvilli, spesso abbreviata come MVID (dall’inglese Microvillous Inclusion Disease), è un disturbo genetico raro e grave che colpisce l’intestino tenue fin dalla nascita. Questa condizione altera la struttura e la funzione normale delle cellule che rivestono l’intestino, rendendo impossibile per l’organismo assorbire correttamente i nutrienti e i liquidi. Ciò porta a una diarrea grave e continua che inizia entro ore o giorni dalla nascita del bambino.^[1]

La superficie delle cellule intestinali in una persona sana è ricoperta da minuscole strutture simili a dita chiamate microvilli (piccolissime proiezioni che aumentano la superficie disponibile per l’assorbimento). Nei bambini con MVID, questi microvilli sono assenti, malformati o intrappolati all’interno delle cellule anziché trovarsi sulla superficie dove dovrebbero essere. Questo significa che i nutrienti e l’acqua non possono essere assorbiti mentre il cibo passa attraverso l’intestino.^[2]

La malattia è stata descritta per la prima volta nel 1978 da un medico di nome Davidson, e per qualche tempo è stata chiamata malattia di Davidson. Nel corso degli anni, è stata conosciuta anche come atrofia dei microvilli congenita o atrofia microvilli. Il nome “malattia da inclusione dei microvilli” deriva da un caratteristico reperto osservabile al microscopio: ammassi anomali di microvilli intrappolati all’interno delle cellule intestinali, che formano quelle che i medici chiamano “corpi di inclusione”.^[3]

La MVID è classificata come un’enteropatia congenita (un disturbo intestinale presente dalla nascita). È una delle diverse rare condizioni che causano diarrea grave nei neonati, sebbene la MVID sia tra le più difficili da gestire.^[1]

Epidemiologia: quanto è comune la MVID?

La malattia da inclusione dei microvilli è estremamente rara. Almeno 200 casi sono stati segnalati in Europa, sebbene la condizione si verifichi in tutto il mondo.^[2] Poiché la malattia è così rara e difficile da diagnosticare, il numero reale di persone colpite è sconosciuto. Alcuni esperti ritengono che esistano più casi di quelli attualmente riconosciuti, poiché i neonati potrebbero essere diagnosticati erroneamente o potrebbero morire prima che venga effettuata una diagnosi corretta.^[4]

I paesi in cui i matrimoni tra parenti stretti sono più comuni tendono a registrare tassi più elevati di MVID, perché la malattia viene ereditata con un pattern autosomico recessivo (il che significa che entrambi i genitori devono essere portatori della mutazione genetica affinché un bambino sviluppi la condizione).^[5]

Sembra esserci una predominanza maschile per questa condizione, con i maschi colpiti circa una volta e mezza più spesso delle femmine. Il rapporto tra i sessi è stato riportato come circa 1,5 maschi per ogni femmina colpita.^[4]

A causa della sua rarità e della complessità della diagnosi, la maggior parte dei bambini con MVID viene seguita presso centri specializzati di gastroenterologia pediatrica che hanno esperienza con i disturbi intestinali congeniti. La scarsità di casi significa che la conoscenza della malattia si è sviluppata lentamente, anche se le recenti scoperte genetiche hanno accelerato la comprensione.^[3]

Cause della malattia da inclusione dei microvilli

La MVID è causata da mutazioni in geni specifici essenziali per il normale sviluppo e funzionamento delle cellule intestinali. La causa genetica più comune è una mutazione nel gene MYO5B, che fornisce le istruzioni per produrre una proteina chiamata miosina Vb. Questa proteina svolge un ruolo cruciale nel determinare dove devono essere posizionati i diversi componenti all’interno delle cellule, una proprietà nota come polarità cellulare (l’organizzazione e l’orientamento delle strutture all’interno di una cellula).^[2]

Quando il gene MYO5B è mutato, la proteina miosina Vb o non funziona correttamente o è completamente assente. Nelle cellule che rivestono l’intestino tenue, chiamate enterociti (cellule responsabili dell’assorbimento dei nutrienti), questa perdita di funzione altera l’organizzazione cellulare normale. Di conseguenza, gli enterociti non possono formare correttamente i microvilli sulla loro superficie. Invece, piccoli ammassi di microvilli anomali rimangono intrappolati all’interno delle cellule, mescolati con proteine digestive, formando le caratteristiche inclusioni di microvilli che danno il nome alla malattia.^[2]

Non tutti i casi di MVID sono causati da mutazioni del MYO5B. Gli scienziati hanno identificato altri geni che possono causare la malattia o varianti di essa. Le mutazioni nel gene STX3 (che codifica per la sintaxina 3) possono causare una forma variante di MVID, talvolta senza i tipici corpi di inclusione visibili al microscopio.^[4] Un altro gene, STXBP2 (chiamato anche Munc18-2), può causare MVID quando mutato e, curiosamente, questo gene è anche associato a una condizione separata chiamata linfoistiocitosi emofagocitica familiare.^[4] Più recentemente, sono state identificate anche mutazioni nel gene UNC45A come causa.^[11]

Tuttavia, alcuni pazienti diagnosticati con MVID in base ai loro sintomi e ai reperti microscopici non presentano mutazioni in nessuno dei geni noti. Ciò suggerisce che potrebbero esistere ulteriori cause genetiche ancora da scoprire.^[4]

Fattori di rischio

Il principale fattore di rischio per la malattia da inclusione dei microvilli è l’ereditarietà genetica. Poiché la MVID segue un pattern ereditario autosomico recessivo, il rischio principale si verifica quando entrambi i genitori sono portatori di una mutazione in uno dei geni associati alla malattia. Se solo un genitore è portatore, i loro figli non svilupperanno la MVID, anche se potrebbero diventare portatori a loro volta.^[1]

Le famiglie con una storia di MVID hanno un rischio maggiore di avere altri bambini affetti. In alcune famiglie documentate, più di un bambino è stato diagnosticato con la condizione, il che riflette il rischio di ricorrenza del 25 percento con ogni gravidanza quando entrambi i genitori sono portatori.^[1]

Le popolazioni con tassi più elevati di consanguineità (matrimonio o riproduzione tra parenti stretti) affrontano un rischio aumentato per tutte le condizioni autosomiche recessive, inclusa la MVID. Questo perché gli individui imparentati hanno maggiori probabilità di essere portatori delle stesse rare mutazioni genetiche ereditate da antenati comuni.^[5]

A differenza di molte altre malattie, la MVID non ha fattori di rischio ambientali, legati allo stile di vita o comportamentali noti. Non è causata da nulla che i genitori abbiano fatto o non fatto durante la gravidanza. La condizione non è contagiosa e non può essere trasmessa da persona a persona. La gravidanza e il parto sono in genere normali nelle madri che portano bambini affetti, senza alcun segno premonitore prima che il neonato sviluppi sintomi dopo la nascita.^[5]

Per le famiglie in cui un bambino è stato diagnosticato con MVID, i test genetici e la consulenza possono aiutare a identificare se entrambi i genitori sono portatori e valutare il rischio per gravidanze future. Se la specifica mutazione genetica è stata identificata in un membro della famiglia affetto, la diagnosi prenatale può essere possibile nelle gravidanze successive, anche se non ci sono segni o sintomi prenatali specifici che suggeriscano la MVID prima dei test genetici.^[4]

Sintomi e presentazione clinica

I sintomi della malattia da inclusione dei microvilli si manifestano tipicamente molto presto nella vita, anche se esistono due pattern di insorgenza riconosciuti. La forma a esordio precoce si sviluppa entro ore o nei primi giorni dopo la nascita, mentre la forma a esordio tardivo può non comparire fino a circa due o quattro mesi di età. Indipendentemente da quando iniziano i sintomi, la caratteristica distintiva è una diarrea acquosa grave che non migliora.^[4]

La diarrea nella MVID è profusa e intrattabile, il che significa che è estremamente difficile da controllare. I neonati affetti possono produrre da 100 a 500 millilitri di feci acquose per chilogrammo di peso corporeo al giorno, un volume paragonabile o addirittura superiore a quello osservato nel colera. Questo rappresenta un’enorme perdita di liquidi per un bambino piccolo. La diarrea è classificata come secretoria, il che significa che continua anche quando il bambino non viene alimentato, persistendo nonostante il riposo intestinale completo.^[11]

A causa di queste massicce perdite di liquidi, i bambini con MVID si disidratano molto rapidamente. Senza una reidratazione endovenosa aggressiva, un neonato può perdere fino al 30 percento del proprio peso corporeo entro 24 ore. Questa rapida disidratazione porta a una profonda acidosi metabolica (una condizione pericolosa in cui i fluidi del corpo diventano troppo acidi) e richiede un ricovero ospedaliero immediato.^[11]

L’assunzione di cibo peggiora la diarrea. Il tentativo di alimentare il bambino aumenta la frequenza e il volume delle feci acquose. Questo perché l’intestino non solo non riesce ad assorbire i nutrienti e i liquidi, ma continua anche a secernere liquidi nel tratto intestinale. I bambini con MVID non possono assorbire i nutrienti di cui hanno bisogno dal cibo, portando a una grave malnutrizione (nutrizione inadeguata dovuta alla mancanza di cibo appropriato o all’incapacità di assorbire i nutrienti).^[2]

A causa della malnutrizione e dell’incapacità di assorbire i nutrienti, i neonati affetti sperimentano un mancato accrescimento (incapacità di aumentare di peso e crescere come previsto). Non possono aumentare di peso correttamente e non si sviluppano normalmente. Senza un supporto nutrizionale specializzato somministrato direttamente nel flusso sanguigno, i bambini con MVID non sopravviveranno.^[4]

Ulteriori sintomi e complicazioni possono includere ritardi nello sviluppo, anche se questi sono spesso correlati alle sfide della gestione della malattia piuttosto che essere effetti diretti delle mutazioni genetiche. Alcuni individui affetti possono sviluppare nel tempo problemi al fegato e ai reni, in particolare correlati alla dipendenza a lungo termine dalla nutrizione endovenosa. L’osteoporosi (assottigliamento e indebolimento delle ossa) può svilupparsi in alcuni pazienti. La colestasi (ridotta capacità di produrre e rilasciare bile, un fluido digestivo) può verificarsi, portando potenzialmente a una malattia epatica irreversibile chiamata cirrosi (cicatrizzazione e danno permanente al fegato).^[2]

Rare anomalie associate sono state riportate in alcuni casi, tra cui ernia inguinale e displasia renale, anche se queste non sono caratteristiche costanti della malattia.^[4]

Le forme a esordio tardivo o atipiche di MVID tendono ad avere sintomi più lievi. Alcuni bambini con queste varianti possono essere in grado di tollerare un po’ di alimentazione orale e non richiedono nutrizione parenterale a tempo pieno. Gli individui con il tipo variante sopravvivono più frequentemente oltre l’infanzia.^[2]

Prevenzione

Poiché la malattia da inclusione dei microvilli è causata da mutazioni genetiche ereditate, non esiste un modo per prevenire lo sviluppo della malattia stessa in un bambino affetto. Tuttavia, le famiglie possono adottare misure per comprendere i propri rischi e prendere decisioni informate riguardo alle gravidanze future.

Per le famiglie in cui un bambino è stato diagnosticato con MVID, la consulenza genetica è fortemente raccomandata. Un consulente genetico (un professionista sanitario formato in genetica che aiuta le famiglie a comprendere le condizioni ereditarie) può spiegare il pattern ereditario, valutare il rischio di ricorrenza nelle gravidanze future e discutere le opzioni disponibili. Poiché la MVID segue un pattern autosomico recessivo, le coppie che hanno avuto un bambino affetto hanno una probabilità del 25 percento con ogni gravidanza successiva di avere un altro bambino con la condizione.^[1]

I test genetici possono identificare se entrambi i genitori sono portatori di mutazioni nei geni noti per causare la MVID. Se la mutazione specifica che causa la malattia in un membro della famiglia affetto è stata identificata, la diagnosi prenatale diventa possibile per le gravidanze future. Questo può essere fatto attraverso procedure come l’amniocentesi (analisi del liquido attorno al bambino in via di sviluppo) o il prelievo dei villi coriali (analisi del tessuto della placenta), anche se queste procedure comportano piccoli rischi e dovrebbero essere discusse approfonditamente con gli operatori sanitari.^[4]

È importante notare che la diagnosi prenatale per la MVID è possibile solo quando la mutazione genetica specifica è già stata identificata in una famiglia. Non ci sono segni o sintomi prenatali di routine che suggeriscano che un bambino abbia la MVID, e la condizione non può essere rilevata attraverso l’ecografia prenatale standard o altri monitoraggi di routine della gravidanza. La gravidanza e il parto sono tipicamente completamente normali.^[4]

Per la popolazione generale, non ci sono cambiamenti noti nello stile di vita, modifiche dietetiche, vaccinazioni o altre misure preventive che possano ridurre il rischio di MVID, poiché la malattia è di origine puramente genetica. A differenza delle malattie infettive o delle condizioni correlate a esposizioni ambientali, la MVID non può essere prevenuta attraverso interventi di sanità pubblica o scelte personali fatte prima o durante la gravidanza.

La ricerca sulla malattia continua e i recenti progressi nella comprensione delle cause genetiche e dei meccanismi della MVID potrebbero alla fine portare a terapie o interventi mirati. Le famiglie colpite da MVID sono incoraggiate a connettersi con centri specializzati che hanno esperienza nelle enteropatie congenite, poiché questi centri spesso partecipano a studi di ricerca e sperimentazioni cliniche volte a migliorare i risultati.^[3]

Fisiopatologia: cosa va storto nel corpo

Per comprendere cosa accade nella malattia da inclusione dei microvilli, è utile prima capire come funziona normalmente l’intestino tenue. L’intestino tenue è dove avviene la maggior parte della digestione e dell’assorbimento dei nutrienti. La sua superficie interna è rivestita da cellule specializzate chiamate enterociti. Queste cellule hanno una struttura distintiva: la loro superficie rivolta verso la cavità intestinale è ricoperta da migliaia di minuscole proiezioni chiamate microvilli, che insieme formano quello che è noto come orletto a spazzola (l’aspetto simile a una frangia dei microvilli sulle cellule intestinali).^[16]

I microvilli aumentano drasticamente la superficie disponibile per l’assorbimento, consentendo all’intestino di assorbire in modo efficiente i nutrienti e i liquidi dal cibo mentre passa attraverso. Speciali proteine di trasporto incorporate nelle membrane di questi microvilli spostano attivamente nutrienti, elettroliti e acqua dalla cavità intestinale nelle cellule e poi nel flusso sanguigno. È così che il corpo estrae il nutrimento di cui ha bisogno dal cibo.^[16]

Nella MVID, questo sistema accuratamente organizzato si guasta a livello cellulare. Le mutazioni genetiche che causano la MVID alterano la normale polarità e organizzazione degli enterociti. Invece di avere microvilli correttamente formati che si estendono verso l’esterno dalla loro superficie, gli enterociti affetti hanno microvilli molto corti e tozzi, nessun microvillo, oppure microvilli intrappolati all’interno della cellula anziché sulla sua superficie.^[7]

Quando le mutazioni colpiscono il gene MYO5B, la conseguente perdita della proteina miosina Vb altera il traffico di importanti componenti cellulari. La miosina Vb normalmente aiuta a spostare i materiali all’interno delle cellule e determina dove devono essere posizionate le diverse proteine e strutture. Senza una miosina Vb funzionante, gli enterociti non possono consegnare correttamente le proteine e i componenti necessari per costruire e mantenere i microvilli nella posizione corretta sulla superficie cellulare.^[2]

All’interno degli enterociti affetti, i ricercatori hanno osservato un accumulo anomalo di vescicole e granuli contenenti enzimi digestivi e proteine di trasporto nella parte superiore delle cellule. Questi materiali dovrebbero essere incorporati nell’orletto a spazzola ma invece si accumulano nel posto sbagliato. L’esame microscopico rivela le caratteristiche inclusioni di microvilli: piccoli ammassi di microvilli malformati mescolati con proteine digestive fuori posto, formando strutture distinte all’interno delle cellule che possono essere viste con tecniche di colorazione speciali e microscopia elettronica.^[3]

La conseguenza funzionale di queste anomalie strutturali è devastante. Senza microvilli correttamente formati e con le proteine di trasporto nelle posizioni sbagliate, gli enterociti non possono assorbire nutrienti, elettroliti o acqua. Ricerche recenti che utilizzano cellule intestinali derivate dai pazienti coltivate in laboratorio (organoidi) hanno rivelato dettagli specifici su cosa va storto. Gli studi hanno dimostrato che le cellule intestinali nella MVID perdono la capacità di assorbire sodio e l’acqua che normalmente viaggia con esso. Allo stesso tempo, la secrezione di cloruro e liquidi continua normalmente. Il risultato netto è un’enorme perdita di liquidi nella cavità intestinale, producendo la diarrea grave e acquosa caratteristica della malattia.^[9]

Le mutazioni influenzano anche un processo chiamato esocitosi (il processo cellulare di rilascio di materiali dall’interno della cellula all’esterno), portando a una compromessa consegna di canali ionici e trasportatori alla superficie cellulare. Questo traffico alterato è un difetto comune nelle diverse forme genetiche di MVID.^[7]

Nella forma a esordio precoce di MVID, queste anomalie cellulari sono presenti dalla nascita e sono gravi. Nella forma a esordio tardivo, potrebbe esserci una funzione residua che consente un assorbimento parziale inizialmente, anche se una disfunzione progressiva porta alla fine a sintomi simili, sebbene meno gravi.^[4]

Oltre agli effetti immediati sull’intestino, l’incapacità di assorbire i nutrienti ha effetti a cascata in tutto il corpo. Senza un’adeguata nutrizione assorbita attraverso l’intestino, gli individui affetti dipendono interamente dalla nutrizione parenterale (somministrazione endovenosa di nutrienti direttamente nel flusso sanguigno, bypassando il sistema digestivo). Sebbene questo intervento salvavita fornisca la nutrizione necessaria, la dipendenza a lungo termine dalla nutrizione parenterale può portare a complicazioni tra cui danni al fegato, aumento del rischio di infezioni e problemi di salute ossea.^[3]

Ricerche recenti hanno fornito speranza per potenziali trattamenti futuri rivelando di più sui meccanismi sottostanti. Gli scienziati hanno scoperto che alcuni interventi potrebbero aiutare a ripristinare alcune funzioni alle cellule intestinali affette, anche se questi approcci sono ancora sperimentali e richiedono molti più studi prima di poter diventare trattamenti disponibili.^[9]