Malattia da accumulo lisosomiale – Diagnostica – Panoramica delle informazioni e delle ricerche cliniche

Quando qualcuno manifesta sintomi insoliti che colpiscono diversi sistemi del corpo, o quando un bambino mostra ritardi dello sviluppo insieme a ingrossamento degli organi, i medici potrebbero sospettare una malattia da accumulo lisosomiale. Comprendere come vengono diagnosticate queste rare condizioni genetiche può aiutare le famiglie a orientarsi nel processo diagnostico e a cercare cure al momento giusto.

Introduzione: Chi dovrebbe sottoporsi alla diagnostica e quando

Le malattie da accumulo lisosomiale si manifestano tipicamente durante la gravidanza o nell’infanzia, anche se gli adulti possono sviluppare queste condizioni. Poiché questi disturbi influenzano il modo in cui le cellule scompongono sostanze essenziali come grassi e zuccheri, possono causare problemi in tutto il corpo. La diagnosi precoce è fondamentale perché i trattamenti funzionano meglio quando iniziati prima che si verifichino danni significativi agli organi.^[1]

I genitori dovrebbero considerare di richiedere test diagnostici se il loro bambino mostra ritardi nello sviluppo intellettuale e fisico, convulsioni, deformità facciali e ossee, oppure rigidità articolare e dolore. Questi sintomi possono svilupparsi gradualmente man mano che materiali tossici si accumulano nelle cellule nel tempo.^[4] Poiché gli organi del corpo diventano più colpiti con l’aumento dell’accumulo, riconoscere questi segnali di allarme precocemente può fare una differenza significativa nei risultati.

Anche gli adulti potrebbero aver bisogno di test se sviluppano sintomi progressivi che colpiscono il cuore, i reni, il sistema nervoso o altri organi, specialmente se hanno una storia familiare di malattie da accumulo lisosomiale. Alcuni gruppi etnici affrontano un rischio più elevato: per esempio, le persone di origine ebraica dell’Europa orientale e quelle provenienti dalla Finlandia hanno tassi più elevati di determinati disturbi da accumulo lisosomiale.^[1] Conoscere la propria storia familiare può aiutare i medici a determinare se i test sono appropriati.

Gli operatori sanitari raccomandano tipicamente test diagnostici quando osservano un pattern di sintomi che suggerisce una malattia da accumulo lisosomiale, quando i test di screening mostrano livelli enzimatici anomali, o quando i test prenatali rivelano potenziali preoccupazioni. Poiché queste condizioni sono individualmente rare, può richiedere tempo ai medici per considerarle, talvolta necessitando di anni per escludere altre possibilità prima di confermare una malattia da accumulo lisosomiale.^[8]

Metodi diagnostici per identificare le malattie da accumulo lisosomiale

Il test enzimatico è solitamente il primo approccio diagnostico per le malattie da accumulo lisosomiale. Poiché la maggior parte di queste condizioni deriva da enzimi mancanti o deficienti, misurare i livelli di attività enzimatica nel sangue può rivelare se il corpo manca della proteina specifica necessaria per scomporre grassi, zuccheri o altre sostanze. Gli operatori sanitari prelevano un semplice campione di sangue, che i laboratori specializzati analizzano per determinare se i livelli enzimatici sono normali o pericolosamente bassi.^[2]

Per alcune malattie da accumulo lisosomiale, i medici possono anche testare le deficienze enzimatiche utilizzando campioni di cellule cutanee coltivate chiamate fibroblasti, oppure possono analizzare i globuli bianchi dal sangue. Diverse malattie richiedono test per diversi enzimi: per esempio, la malattia di Gaucher comporta il test dell’attività della glucocerebrosidasi, mentre la malattia di Fabry richiede la misurazione dei livelli di alfa-galattosidasi A.^[6]

⚠️ Importante

I test enzimatici forniscono risultati affidabili per la maggior parte delle malattie da accumulo lisosomiale, ma alcune condizioni potrebbero richiedere metodi di test aggiuntivi. Le attività enzimatiche potrebbero non essere affidabili nei neonati prematuri con meno di 34 settimane di gestazione o peso alla nascita inferiore a 2000 grammi, richiedendo uno screening ripetuto a 28 giorni di età.^[5]

Il test genetico e l’analisi del DNA aggiungono precisione alla diagnosi identificando le specifiche mutazioni genetiche che causano la deficienza enzimatica. La maggior parte delle malattie da accumulo lisosomiale sono disturbi autosomici recessivi, il che significa che una persona deve ereditare un gene mutato da entrambi i genitori per sviluppare la condizione. Il test genetico può confermare quale specifica mutazione è presente, aiutando i medici a predire la gravità della malattia e la progressione.^[2]

I test delle urine possono anche aiutare a diagnosticare alcuni tipi di malattie da accumulo lisosomiale, in particolare le mucopolisaccaridosi. Queste condizioni causano livelli elevati di molecole di zucchero complesse chiamate glicosaminoglicani nelle urine. I medici misurano i glicosaminoglicani urinari totali e frazionati per identificare pattern anomali che suggeriscono un disturbo specifico.^[6]

Per le donne in gravidanza con storie familiari di malattie da accumulo lisosomiale, i test prenatali offrono l’opportunità di diagnosticare queste condizioni prima della nascita. Esistono due principali metodi di test prenatali: l’amniocentesi, che comporta il prelievo di un campione del liquido che circonda il feto, e il prelievo dei villi coriali, che preleva un campione di tessuto placentare. Entrambi i metodi consentono l’analisi genetica e il test enzimatico sulle cellule fetali.^[4]^[18]

Alcune regioni ora includono lo screening delle malattie da accumulo lisosomiale nei loro programmi di screening neonatale. Questi programmi testano macchie di sangue essiccato dai neonati per deficienze enzimatiche in condizioni come la malattia di Pompe, la malattia di Gaucher, la malattia di Fabry, MPS I, MPS II e la malattia di Krabbe. Il tempo ottimale di raccolta per questi campioni è tra 24 e 48 ore di età.^[5]

Oltre ai test enzimatici e genetici, i medici utilizzano vari metodi diagnostici aggiuntivi per valutare il danno agli organi e la progressione della malattia. I test di imaging come le radiografie possono rivelare anomalie ossee caratteristiche chiamate disostosi multiplex che appaiono in molte malattie da accumulo lisosomiale. Un esame scheletrico completo, che include molteplici immagini radiografiche di ossa diverse, aiuta a identificare questi cambiamenti.^[6]

Il test della funzione cardiaca attraverso l’ecocardiografia controlla le malattie valvolari e altre complicazioni cardiache comuni nelle malattie da accumulo lisosomiale. I test dell’udito chiamati audiometria rilevano cambiamenti uditivi che possono accompagnare queste condizioni. Gli esami del sangue che monitorano la funzione epatica e renale aiutano i medici a tracciare come la malattia influenza questi organi vitali.^[6]^[18]

Poiché le malattie da accumulo lisosomiale possono essere difficili da diagnosticare per i medici—dato che i sintomi variano tra i diversi tipi e i singoli disturbi sono rari—i laboratori specializzati di test per malattie lisosomiali offrono test specifici che possono confermare o escludere condizioni sospette. Il processo diagnostico può richiedere tempo mentre i medici riconoscono i pattern dei sintomi ed escludono altre malattie.^[8]

Diagnostica per la qualificazione agli studi clinici

Quando i pazienti considerano di partecipare a studi clinici per le malattie da accumulo lisosomiale, devono sottoporsi a test diagnostici specifici per determinare l’idoneità. Gli studi clinici richiedono una conferma precisa della diagnosi per assicurare che i partecipanti abbiano effettivamente la condizione studiata e per stabilire misurazioni di base per tracciare gli effetti del trattamento.

L’analisi enzimatica rimane il fondamento della qualificazione agli studi clinici. I protocolli degli studi specificano tipicamente i livelli esatti di deficienza enzimatica richiesti per l’arruolamento. Per esempio, uno studio che studia la terapia di sostituzione enzimatica avrebbe bisogno di una prova documentata che il partecipante ha un’attività significativamente ridotta o assente dell’enzima specifico che la terapia mira a sostituire.^[2]

Il test genetico serve come un altro criterio standard per arruolare pazienti negli studi clinici. I ricercatori spesso richiedono un’analisi del DNA che confermi specifiche mutazioni genetiche associate alla malattia da accumulo lisosomiale sotto investigazione. Questa conferma genetica assicura che i partecipanti abbiano il difetto molecolare preciso che il trattamento sperimentale prende di mira. Alcuni studi possono accettare solo pazienti con determinati tipi di mutazione, rendendo essenziale un’analisi genetica dettagliata.^[18]

Gli studi clinici richiedono tipicamente valutazioni di base complete della funzione degli organi prima che inizi il trattamento. Queste valutazioni creano un punto di riferimento per misurare se la terapia sperimentale produce miglioramenti. I test di base includono comunemente ecocardiogrammi per documentare la funzione cardiaca, esami del sangue per misurare la funzione epatica e renale, e studi di imaging per valutare le dimensioni degli organi e il danno tissutale.^[18]

Le valutazioni dello sviluppo possono essere richieste per gli studi clinici pediatrici. I ricercatori documentano le tappe dello sviluppo intellettuale e fisico prima del trattamento per tracciare se le terapie sperimentali aiutano a prevenire o rallentare i ritardi dello sviluppo. Il monitoraggio regolare durante lo studio confronta queste misurazioni continue con i valori di base.^[18]

Alcuni studi clinici che investigano tecniche terapeutiche avanzate richiedono test specializzati aggiuntivi. Gli studi che studiano approcci di terapia genica potrebbero richiedere un’analisi genetica dettagliata di molteplici varianti genetiche. Gli studi che esaminano nuovi metodi diagnostici potrebbero richiedere ai partecipanti di sottoporsi a procedure di test sia consolidate che sperimentali a scopo di confronto.^[2]

⚠️ Importante

I criteri di idoneità per gli studi clinici variano significativamente tra gli studi. Ogni protocollo di studio definisce requisiti diagnostici specifici basati sul trattamento testato e sulle domande di ricerca poste. Incontrare uno specialista metabolico e un coordinatore di studi clinici aiuta le famiglie a capire quali test il loro caro necessita per la considerazione della partecipazione.^[18]

La documentazione della storia familiare spesso costituisce parte della qualificazione agli studi clinici. I ricercatori possono richiedere informazioni su parenti con condizioni simili o test genetici dei membri della famiglia per comprendere i pattern di ereditarietà. Queste informazioni aiutano ad assicurare una selezione appropriata dei pazienti e possono fornire dati preziosi per comprendere come i fattori genetici influenzano le risposte al trattamento.

Il monitoraggio continuo durante gli studi clinici richiede test diagnostici ripetuti a intervalli specificati. I partecipanti agli studi si sottopongono tipicamente agli stessi test enzimatici, genetici e di funzione degli organi eseguiti al baseline, permettendo ai ricercatori di tracciare i cambiamenti nel tempo. La frequenza e i tipi di test di follow-up dipendono dal protocollo specifico dello studio e dal trattamento studiato.^[18]

Prognosi e tasso di sopravvivenza

Prognosi

Le prospettive per le persone con malattie da accumulo lisosomiale variano considerevolmente a seconda del disturbo specifico, dell’età in cui iniziano i sintomi e della rapidità con cui inizia il trattamento. Generalmente, le persone sperimentano una malattia più grave quando i sintomi appaiono precocemente nell’infanzia, mentre coloro che sviluppano sintomi più tardi nell’infanzia o nell’età adulta tendono ad avere decorsi più lievi.^[1] Per esempio, il cervello in sviluppo di un bambino è particolarmente vulnerabile ai danni causati dall’accumulo di sostanze tossiche, portando a sintomi neurologici più gravi rispetto agli adulti con la stessa condizione.^[2]

Gli organi in cui i materiali tossici si accumulano determinano quali complicazioni si sviluppano. Poiché diverse malattie da accumulo lisosomiale colpiscono diversi sistemi di organi, la prognosi dipende fortemente da quali parti del corpo sopportano il carico maggiore. Le malattie che colpiscono il cervello hanno tipicamente esiti più gravi perché il danno nervoso è spesso irreversibile. Le condizioni che colpiscono principalmente il fegato, la milza o le ossa possono avere esiti migliori con il trattamento.^[1]

La diagnosi precoce migliora significativamente la prognosi perché i trattamenti funzionano meglio quando iniziati prima che si verifichi un danno sostanziale agli organi. Le terapie moderne che includono la terapia di sostituzione enzimatica, la terapia di riduzione del substrato e il trapianto di cellule staminali possono prevenire o ritardare i danni, migliorare la qualità della vita e aumentare la durata della vita quando applicate prima che si instauri un danno irreversibile.^[2] Senza trattamento, le malattie da accumulo lisosomiale sono progressive, il che significa che peggiorano nel tempo. Il tasso di progressione e la gravità variano tra i diversi disturbi e anche all’interno di ciascun tipo di disturbo.^[8]

I fattori che influenzano la prognosi includono il tipo specifico di deficienza enzimatica, il grado di attività enzimatica residua rimanente nel corpo, l’accesso a cure mediche specializzate e la disponibilità di trattamenti specifici per la malattia. Alcune malattie da accumulo lisosomiale hanno ora terapie approvate che possono alterare sostanzialmente la progressione della malattia, mentre altre mancano ancora di trattamenti specifici oltre alle cure di supporto.^[18]

Tasso di sopravvivenza

I tassi di sopravvivenza per le malattie da accumulo lisosomiale variano drammaticamente a seconda della condizione specifica e della sua gravità. Alcune forme sono rapidamente fatali nell’infanzia senza trattamento, mentre altre permettono agli individui di vivere fino all’età adulta con un’adeguata gestione medica. Molte malattie da accumulo lisosomiale, in particolare quelle con forme gravi ad insorgenza precoce, possono portare alla morte nell’infanzia o nell’infanzia se lasciate non trattate.^[4]

L’introduzione della terapia di sostituzione enzimatica e altri trattamenti specifici ha migliorato significativamente la sopravvivenza per alcune condizioni. Tuttavia, le statistiche specifiche di sopravvivenza variano per tipo di disturbo e sono in continua evoluzione man mano che diventano disponibili nuovi trattamenti. I neonati e i bambini generalmente affrontano una mortalità più elevata rispetto agli adulti con le stesse condizioni perché i loro corpi in sviluppo sono più vulnerabili agli effetti dell’accumulo di sostanze tossiche.^[2]

L’ultimo decennio ha portato enormi progressi nella comprensione e nel trattamento di molte malattie da accumulo lisosomiale. Questi progressi hanno mostrato promesse nel migliorare la durata della vita e la qualità della vita, che in precedenza rimanevano scarse. Quando i trattamenti vengono applicati precocemente prima che il danno agli organi diventi esteso, hanno il potenziale di prevenire o ritardare le complicazioni e prolungare la sopravvivenza.^[2]