La malattia cronica del trapianto contro l’ospite è una complicanza seria che può svilupparsi dopo un trapianto allogenico di cellule staminali, quando le cellule del donatore iniziano ad attaccare gli organi e i tessuti del ricevente. Il trattamento dipende da quali parti del corpo sono colpite e dalla gravità dei sintomi, con approcci che vanno dai rimedi topici ai potenti farmaci immunosoppressori fino alle terapie più recenti in fase di sperimentazione negli studi clinici.

Obiettivi del Trattamento e Approcci Personalizzati

Quando qualcuno sviluppa la malattia cronica del trapianto contro l’ospite (cGVHD) dopo aver ricevuto cellule staminali da un donatore, l’obiettivo principale del trattamento è calmare il sistema immunitario in modo che le cellule del donatore smettano di attaccare il corpo del paziente. Questo è diverso dal combattere direttamente il cancro – invece, i medici lavorano per ridurre l’infiammazione, prevenire la cicatrizzazione dei tessuti e aiutare i pazienti a mantenere il più possibile la funzione normale e la qualità di vita mentre il loro corpo si adatta alle cellule del donatore.^[1]

I piani di trattamento per la GVHD cronica sono altamente personalizzati perché la malattia colpisce le persone in modi molto diversi. Alcuni pazienti sviluppano sintomi lievi in un solo organo, mentre altri sperimentano problemi gravi che interessano la pelle, la bocca, gli occhi, il fegato, i polmoni, il sistema digestivo, le articolazioni o i genitali. L’intensità del trattamento dipende non solo da quali organi sono coinvolti, ma anche da quanto i sintomi interferiscono con le attività quotidiane e se il paziente ha altre condizioni di salute che potrebbero complicare la terapia.^[3]

A differenza della GVHD acuta, che tipicamente compare entro i primi 100 giorni dopo il trapianto, la GVHD cronica può svilupparsi in qualsiasi momento, anche se la maggior parte dei casi emerge entro i primi due anni. Questo periodo temporale più lungo significa che i pazienti devono rimanere vigili anche dopo aver superato il periodo di recupero iniziale ed essere tornati a casa dalle visite ospedaliere frequenti. La malattia può durare per periodi variabili – molte persone vedono un miglioramento graduale nell’arco di pochi mesi, ma il trattamento spesso continua per tre-cinque anni, e in casi rari alcuni pazienti richiedono una terapia immunosoppressiva (farmaci che riducono l’attività del sistema immunitario) per tutta la vita.^[5]

L’approccio terapeutico considera anche se qualcuno ha avuto precedentemente la GVHD acuta, la sua età, il tipo di donatore che ha avuto (correlato rispetto a non correlato, quanto era compatibile il tipo di tessuto del donatore) e se sta ancora recuperando da altre complicanze legate al trapianto. Tutti questi fattori aiutano i medici a prevedere come la malattia potrebbe progredire e quali trattamenti hanno più probabilità di essere d’aiuto.^[3]

Metodi di Trattamento Standard

Per i pazienti la cui GVHD cronica colpisce solo uno o due organi e causa sintomi relativamente lievi, i medici spesso iniziano con trattamenti localizzati piuttosto che con farmaci che colpiscono tutto il corpo. Questi possono includere unguenti o creme per la pelle per le eruzioni cutanee, colliri per occhi secchi o irritati, o sciacqui per la bocca per i sintomi orali. Questo approccio minimizza gli effetti collaterali pur fornendo sollievo per le aree problematiche specifiche.^[3]

Quando la GVHD cronica è più diffusa o grave, o quando i trattamenti localizzati non funzionano abbastanza bene, i medici prescrivono farmaci sistemici che agiscono in tutto il corpo. I corticosteroidi, in particolare il prednisone, rimangono la pietra angolare del trattamento iniziale per i pazienti che richiedono una terapia sistemica. Questi potenti farmaci antinfiammatori aiutano a ridurre l’attacco del sistema immunitario ai tessuti del corpo. Il prednisone è spesso il primo farmaco a cui i medici ricorrono quando a qualcuno viene diagnosticata una GVHD cronica che necessita di più che cure topiche.^[7]

I corticosteroidi funzionano smorzando la risposta immunitaria complessiva, il che aiuta a ridurre l’infiammazione e il danno tissutale in tutto il corpo. Tuttavia, questi farmaci presentano sfide significative quando usati a lungo termine. I pazienti che assumono corticosteroidi possono sperimentare sbalzi d’umore, difficoltà a dormire, aumento dell’appetito e del peso, livelli elevati di zucchero nel sangue, ossa indebolite (osteoporosi), aumento del rischio di infezioni, debolezza muscolare e cambiamenti nell’aspetto come un viso arrotondato o facile formazione di lividi. A causa di questi effetti collaterali, i medici cercano di utilizzare la dose efficace più bassa e di ridurre gradualmente la quantità man mano che i sintomi migliorano.^[7]

Per molti pazienti, il prednisone viene combinato con altri farmaci immunosoppressori per migliorare l’efficacia consentendo potenzialmente dosi più basse di steroidi. I partner comuni includono la ciclosporina (o il suo parente più recente tacrolimus), che funzionano inibendo i linfociti T – le cellule immunitarie principalmente responsabili della reazione del trapianto contro l’ospite. Un altro farmaco chiamato sirolimus funziona attraverso un meccanismo diverso ma aiuta anche a calmare la risposta immunitaria. Il micofenolato mofetile è un’altra opzione che blocca la moltiplicazione delle cellule immunitarie.^[3]

Una procedura specializzata chiamata fotoferesi extracorporea offre un’alternativa per alcuni pazienti, specialmente quelli che non hanno risposto bene ai farmaci o che devono ridurre la dose di steroidi a causa degli effetti collaterali. Durante questo trattamento, il sangue viene prelevato dal paziente, i globuli bianchi vengono separati, esposti alla luce ultravioletta e poi restituiti al corpo. Le cellule trattate con UV sembrano aiutare a regolare il sistema immunitario in modi benefici. Questo approccio è particolarmente utile per la GVHD cronica che colpisce la pelle, anche se richiede visite regolari a un centro di trattamento per sedute che possono durare diverse ore.^[3]

La durata del trattamento standard varia notevolmente a seconda di quanto bene i sintomi rispondono e di quanto grave era la GVHD all’inizio. La maggior parte dei pazienti richiede un trattamento per almeno diversi mesi fino a pochi anni. L’obiettivo è sempre quello di ridurre gradualmente i farmaci una volta che i sintomi migliorano, ma questo deve essere fatto con attenzione per evitare di scatenare una riacutizzazione della GVHD. Alcuni pazienti possono eventualmente interrompere completamente il trattamento, mentre altri devono continuare dosi basse di farmaci per periodi più lunghi per mantenere i sintomi sotto controllo.^[5]

Quando il Trattamento Standard Non Basta

Una sfida significativa nella gestione della GVHD cronica è che non tutti i pazienti rispondono adeguatamente ai corticosteroidi e ai farmaci immunosoppressori tradizionali. Questa situazione, chiamata GVHD cronica refrattaria agli steroidi, si verifica quando i sintomi non migliorano nonostante un trattamento adeguato con corticosteroidi, o quando la malattia peggiora anche durante l’assunzione di questi farmaci. Altri pazienti sviluppano una GVHD steroido-dipendente, il che significa che hanno bisogno di dosi così elevate di corticosteroidi per controllare i sintomi che gli effetti collaterali diventano insopportabili o pericolosi.^[7]

Per questi casi difficili, i medici hanno storicamente provato vari altri farmaci immunosoppressori, anche se le prove della loro efficacia provenivano principalmente da studi più piccoli e da esperienze in singoli centri trapianti piuttosto che da ampi e rigorosi studi clinici. Le strategie di trattamento variavano considerevolmente tra gli ospedali e non c’era un chiaro consenso sull’approccio migliore per i pazienti che non rispondevano alla terapia standard.^[7]

Questo panorama è cambiato drasticamente negli ultimi anni, in particolare nell’ultimo decennio, che ha assistito forse ai maggiori progressi nel trattamento della GVHD cronica dall’inizio dei trapianti. Tre nuovi farmaci hanno ora ricevuto l’approvazione dalle autorità regolatorie per il trattamento della GVHD cronica nei pazienti che non hanno risposto adeguatamente agli steroidi o che necessitano di alternative alla terapia standard. Questi rappresentano i primi farmaci specificamente approvati per questa indicazione, offrendo speranza e opzioni migliori per i pazienti con malattia difficile da trattare.^[9]

Trattamenti Innovativi in Sperimentazione negli Studi Clinici

L’ibrutinib, commercializzato con il nome di Imbruvica, è diventato il primo farmaco specificamente approvato per la GVHD cronica quando ha ricevuto l’autorizzazione nel 2017. Questo farmaco funziona bloccando un enzima chiamato tirosin-chinasi di Bruton (BTK), che svolge un ruolo importante nelle vie di segnalazione che attivano le cellule immunitarie coinvolte nella reazione del trapianto contro l’ospite. Inibendo questo enzima, l’ibrutinib aiuta a ridurre la risposta immunitaria anomala che guida la GVHD cronica.^[5]

L’approvazione dell’ibrutinib si è basata sui risultati di uno studio clinico di Fase I/II in aperto che ha incluso adulti con GVHD cronica che avevano precedentemente ricevuto almeno una linea di terapia sistemica senza un miglioramento adeguato. Lo studio ha mostrato che l’ibrutinib ha prodotto risposte significative in molti pazienti, con miglioramenti osservati in più sistemi di organi tra cui pelle, bocca, fegato e tratto gastrointestinale. I pazienti hanno anche riportato miglioramenti nella loro qualità di vita, che è un risultato cruciale dato quanto la GVHD cronica può interferire con le attività quotidiane e il benessere.^[9]

Il ruxolitinib, venduto come Jakafi, ha ricevuto l’approvazione come un’altra opzione di trattamento per la GVHD cronica refrattaria agli steroidi. Questo farmaco funziona come un inibitore JAK – blocca gli enzimi chiamati Janus chinasi (JAK1 e JAK2) che sono coinvolti nelle vie di segnalazione correlate all’infiammazione e all’attivazione immunitaria. Interrompendo questi segnali, il ruxolitinib aiuta a smorzare l’attacco del sistema immunitario ai tessuti del paziente.^[8]

Gli studi clinici che hanno testato il ruxolitinib hanno incluso pazienti di età pari o superiore a 12 anni che avevano una GVHD cronica che non era riuscita a rispondere adeguatamente ai corticosteroidi. Gli studi hanno dimostrato che il ruxolitinib poteva produrre risposte in pazienti la cui malattia si era dimostrata resistente ad altri trattamenti. Questo farmaco viene assunto per via orale come pillola, rendendolo comodo per l’uso a lungo termine a casa. L’approvazione si è estesa sia agli adulti che agli adolescenti, riconoscendo che la GVHD cronica può colpire anche i riceventi di trapianto più giovani.^[4]

Il belumosudil, commercializzato come Rezurock, rappresenta una terza opzione approvata con un diverso meccanismo d’azione. Questo farmaco funziona inibendo un enzima chiamato ROCK2 (chinasi 2 associata a Rho), che è coinvolto in più processi che contribuiscono alla GVHD cronica, tra cui infiammazione, cicatrizzazione dei tessuti (fibrosi) e risposte immunitarie anomale. Prendendo di mira ROCK2, il belumosudil può aiutare ad affrontare non solo gli aspetti infiammatori della GVHD cronica ma anche i cambiamenti fibrotici che possono causare danni tissutali duraturi e disabilità.^[8]

La disponibilità di questi tre diversi farmaci – ciascuno funzionante attraverso meccanismi biologici distinti – dà ai medici e ai pazienti opzioni per personalizzare il trattamento. Se un farmaco non funziona bene o causa effetti collaterali intollerabili per un particolare paziente, passare a un altro agente con un meccanismo diverso potrebbe rivelarsi più efficace. La selezione del trattamento può essere basata sulle esigenze individuali del paziente, su quali organi sono colpiti, su altre condizioni mediche che hanno e sulla loro tolleranza per i potenziali effetti collaterali.^[8]

La ricerca su nuovi trattamenti per la GVHD cronica continua nei centri trapianti di tutto il mondo, comprese località negli Stati Uniti, in Europa e in altre regioni. Gli studi clinici stanno investigando agenti innovativi aggiuntivi e approcci terapeutici per i pazienti che non rispondono alle terapie attualmente disponibili o che ottengono solo risposte parziali. Questi studi abbracciano diverse fasi della ricerca clinica.^[8]

Gli studi di Fase I si concentrano principalmente sulla sicurezza, testando nuovi farmaci in piccoli gruppi di pazienti per determinare dosi appropriate e identificare potenziali effetti collaterali. Gli studi di Fase II arruolano più pazienti per valutare se il trattamento mostra prove di efficacia contro la GVHD cronica e per raccogliere maggiori informazioni sugli effetti collaterali. Gli studi di Fase III sono studi ampi che confrontano nuovi trattamenti con le terapie standard attuali per determinare se il nuovo approccio offre vantaggi in termini di efficacia, sicurezza o qualità di vita.^[8]

Alcuni studi stanno esplorando se combinare diversi farmaci con meccanismi complementari potrebbe produrre risultati migliori rispetto all’uso di singoli agenti. Altri investigano se iniziare agenti più recenti prima nel decorso della malattia – piuttosto che aspettare che i trattamenti standard falliscano – potrebbe prevenire la progressione verso una GVHD cronica grave e difficile da trattare. I ricercatori stanno anche studiando modi per identificare quali pazienti hanno maggiori probabilità di beneficiare di trattamenti specifici, utilizzando marcatori biologici che potrebbero prevedere la risposta.^[8]

L’idoneità per gli studi clinici varia a seconda dello studio specifico, ma generalmente include pazienti che hanno ricevuto una diagnosi di GVHD cronica secondo criteri stabiliti, hanno ricevuto un trattamento precedente (spesso almeno una o due terapie precedenti) senza una risposta adeguata e soddisfano determinati requisiti di salute per garantire che possano partecipare in sicurezza. Alcuni studi hanno restrizioni basate sull’età, sulla gravità del coinvolgimento degli organi o sulla presenza di altre condizioni mediche. I pazienti interessati agli studi clinici dovrebbero discutere le opzioni con il loro team del trapianto, che può aiutare a identificare studi appropriati e fornire referenze.^[8]

Metodi di Trattamento Più Comuni

• Corticosteroidi (Immunosoppressione Sistemica)
  • Prednisone come terapia di prima linea per i pazienti che richiedono trattamento sistemico
  • Spesso combinato con altri agenti immunosoppressori come ciclosporina, tacrolimus o sirolimus
  • Micofenolato mofetile usato come opzione immunosoppressiva aggiuntiva
  • Il trattamento dura tipicamente da diversi mesi a diversi anni, con riduzione graduale della dose man mano che i sintomi migliorano
• Terapie Localizzate
  • Unguenti e creme topiche per le manifestazioni cutanee
  • Colliri per occhi secchi e irritati
  • Sciacqui per la bocca per i sintomi orali
  • Utilizzati quando la GVHD cronica colpisce solo uno o due organi con sintomi lievi
• Fotoferesi Extracorporea
  • Cellule del sangue prelevate, esposte alla luce ultravioletta e restituite al corpo
  • Particolarmente utile per le manifestazioni cutanee della GVHD cronica
  • Opzione per i pazienti che non hanno risposto ai farmaci o devono ridurre le dosi di steroidi
  • Richiede visite regolari al centro di trattamento per sedute di diverse ore
• Terapia Mirata (Inibitori BTK)
  • Ibrutinib (Imbruvica) – primo farmaco approvato specificamente per la GVHD cronica
  • Blocca l’enzima tirosin-chinasi di Bruton coinvolto nell’attivazione delle cellule immunitarie
  • Approvato per adulti con GVHD cronica refrattaria agli steroidi
  • Farmaco orale assunto a casa
• Terapia Mirata (Inibitori JAK)
  • Ruxolitinib (Jakafi) – blocca gli enzimi JAK1 e JAK2
  • Approvato per pazienti di età pari o superiore a 12 anni con GVHD cronica refrattaria agli steroidi
  • Aiuta a smorzare l’infiammazione e l’attivazione immunitaria
  • Farmaco orale per uso a lungo termine conveniente
• Terapia Mirata (Inibitori ROCK2)
  • Belumosudil (Rezurock) – inibisce l’enzima ROCK2
  • Affronta infiammazione, fibrosi e risposte immunitarie anomale
  • Approvato per la GVHD cronica refrattaria agli steroidi
  • Può aiutare a prevenire danni tissutali duraturi da cicatrici
• Interleuchina-2 a Basse Dosi
  • Utilizzata in alcuni casi di GVHD cronica resistente al trattamento
  • Aiuta a modulare la funzione del sistema immunitario
• Agenti Biologici
  • Abatacept – investigato per la gestione della GVHD cronica
  • Funziona attraverso vie di modulazione immunitaria

Cura Completa e Qualità della Vita

Vivere con la GVHD cronica spesso richiede cure da parte di più specialisti medici oltre al team del trapianto. Poiché la malattia può colpire così tanti organi e tessuti diversi, i pazienti hanno frequentemente bisogno di cure coordinate da dermatologi per i problemi della pelle, oftalmologi per i problemi agli occhi, gastroenterologi per i sintomi digestivi, pneumologi per le complicanze polmonari e altri specialisti a seconda di quali organi sono coinvolti. Un approccio di team multidisciplinare che riunisce questi diversi esperti aiuta a garantire una gestione completa di tutti gli aspetti della malattia.^[8]

Le sfide fisiche della GVHD cronica sono accompagnate da impatti emotivi e psicologici significativi. Dopo aver sopportato lo stress del trattamento del cancro, la preparazione al trapianto, la procedura di trapianto stessa e il recupero iniziale, ricevere una diagnosi di GVHD cronica può sembrare travolgente e scoraggiante. Molti pazienti sperimentano depressione, ansia, sbalzi d’umore e difficoltà ad affrontare l’incertezza di non sapere se i sintomi miglioreranno, peggioreranno o per quanto tempo sarà necessario il trattamento.^[10]

I sintomi stessi della GVHD cronica possono contribuire al disagio emotivo. I cambiamenti fisici dovuti a problemi della pelle, perdita di capelli o cambiamenti di peso possono influire sull’autostima e sull’immagine corporea. Il coinvolgimento di articolazioni e muscoli può limitare la mobilità e l’indipendenza. La fatica è comune e può essere profonda, rendendo difficile mantenere il lavoro, le attività sociali e le responsabilità familiari. Alcuni farmaci usati per trattare la GVHD cronica, in particolare i corticosteroidi, possono causare cambiamenti d’umore, problemi di sonno e confusione, aggiungendo al carico emotivo.^[11]

Parlare di questi sentimenti con gli operatori sanitari è importante, poiché possono offrire supporto e interventi. Molti centri trapianti hanno assistenti sociali, psicologi o psichiatri esperti nel lavorare con pazienti trapiantati e sopravvissuti alla GVHD cronica. La consulenza professionale può aiutare i pazienti a elaborare emozioni difficili, sviluppare strategie di coping e adattarsi ai cambiamenti che la GVHD cronica ha portato nelle loro vite. Alcuni pazienti trovano utili i farmaci per l’ansia o la depressione durante periodi particolarmente difficili.^[10]

Connettersi con altri che hanno sperimentato la GVHD cronica può fornire un supporto unico che nemmeno il miglior team medico può replicare. Parlare con qualcuno che capisce veramente cosa significhi vivere con la GVHD cronica – perché ci è passato lui stesso – può ridurre i sentimenti di isolamento e fornire consigli pratici per gestire i sintomi e gli effetti collaterali del trattamento. Molte organizzazioni offrono programmi di supporto tra pari che mettono in contatto pazienti con GVHD cronica con sopravvissuti, così come gruppi di supporto dove i pazienti possono condividere esperienze e strategie.^[10]

I pazienti e i caregiver spesso descrivono la gestione della GVHD cronica come simile ad avere un lavoro a tempo pieno. La malattia porta sfide con il funzionamento fisico, la fatica, la salute generale, le attività sociali e il benessere psicologico. Alcuni degli effetti della GVHD cronica – in particolare l’ispessimento dei tessuti, la cicatrizzazione e la fibrosi – possono assomigliare ai sintomi di alcune malattie autoimmuni dove il sistema immunitario del corpo attacca erroneamente gli organi sani.^[13]

Le considerazioni sulla qualità della vita dovrebbero essere centrali nelle decisioni terapeutiche. Sebbene il controllo della malattia sia importante, l’obiettivo non è solo sopprimere la GVHD cronica a tutti i costi, ma raggiungere il controllo dei sintomi in modo che consenta ai pazienti di mantenere attività significative, relazioni e il miglior funzionamento quotidiano possibile. Questo a volte significa accettare alcuni sintomi residui piuttosto che perseguire un trattamento più aggressivo con gravi effetti collaterali. Il giusto equilibrio è individuale e dovrebbe essere determinato attraverso discussioni aperte tra pazienti e loro team medici.^[14]

Le strategie pratiche di coping possono aiutare i pazienti a gestire lo stress e l’incertezza di vivere con la GVHD cronica. Queste includono prendere ogni giorno come viene piuttosto che cercare di prevedere o controllare un futuro imprevedibile, concentrarsi sulle capacità piuttosto che sulle limitazioni, costruire flessibilità nei piani poiché i sintomi possono variare di giorno in giorno, notare e apprezzare le piccole cose che portano piacere o gioia, e impegnarsi in attività non mediche che forniscono un senso di normalità e ricordano ai pazienti la loro identità al di là dell’essere un ricevente di trapianto con GVHD.^[10]

Tecniche di rilassamento, meditazione, immaginazione guidata e pratiche di consapevolezza aiutano molti pazienti ad affrontare le sfide fisiche ed emotive della GVHD cronica. Questi approcci possono ridurre lo stress, migliorare il sonno, aiutare a gestire il dolore e fornire un senso di maggiore controllo durante una situazione che spesso sembra incontrollabile. Alcuni pazienti beneficiano di programmi di esercizio leggero adattati alle loro capacità, che possono aiutare a mantenere la mobilità, ridurre la rigidità articolare, migliorare l’umore e contrastare alcuni effetti collaterali dei farmaci come la debolezza muscolare.^[10]

Anche i caregiver delle persone con GVHD cronica affrontano sfide e stress significativi. Spesso forniscono cure fisiche estese, aiutano a gestire programmi di farmaci complessi, accompagnano i pazienti a frequenti appuntamenti medici e forniscono supporto emotivo mentre affrontano le proprie preoccupazioni e fatica. I servizi di supporto dovrebbero estendersi anche ai caregiver, riconoscendo il loro ruolo cruciale e il tributo che l’assistenza richiede sulla loro salute e benessere.^[10]