La malattia acuta del trapianto contro l’ospite che colpisce il fegato è una complicanza grave che può verificarsi dopo un trapianto di midollo osseo o di cellule staminali, quando le cellule immunitarie del donatore attaccano il tessuto epatico del ricevente, causando infiammazione e danni che richiedono un’attenzione medica immediata.

Gestire le Complicanze Dopo il Trapianto: Un Percorso Complesso

Quando una persona riceve un trapianto di cellule staminali o di midollo osseo da un’altra persona, il suo corpo inizia un complesso percorso di guarigione. A volte durante questo processo, le cellule donate possono riconoscere gli organi del ricevente come estranei e lanciare un attacco contro di essi. Quando questo accade nel fegato entro i primi 100 giorni dopo il trapianto, i medici chiamano questa condizione malattia acuta del trapianto contro l’ospite, o GVHD acuta, del fegato. Questa condizione richiede una gestione medica attenta per proteggere il fegato e aiutare il paziente a recuperare in sicurezza.

Gli obiettivi principali del trattamento della GVHD epatica acuta si concentrano sul controllo della reazione immunitaria che causa il danno, sulla gestione dei sintomi scomodi o pericolosi, e sulla prevenzione dell’aggravamento della condizione o di conseguenze potenzialmente mortali. Le scelte terapeutiche dipendono fortemente dalla gravità della condizione, da quali altri organi potrebbero essere coinvolti, e dallo stato di salute generale e dalle circostanze di ogni singolo paziente. Non esiste un approccio unico che funzioni per tutti, motivo per cui i medici personalizzano attentamente i piani di trattamento per adattarli alla situazione unica di ciascuna persona.

I professionisti medici utilizzano sia trattamenti consolidati che sono stati approvati dalle autorità sanitarie, sia terapie più recenti che sono ancora in fase di studio in contesti di ricerca chiamati studi clinici. I trattamenti standard sono stati testati ampiamente e costituiscono la base della cura, mentre gli approcci sperimentali negli studi clinici offrono speranza per i pazienti che non rispondono bene alle opzioni convenzionali o che desiderano contribuire al progresso delle conoscenze mediche per i futuri pazienti.

Approcci Terapeutici Medici Standard

La base del trattamento della GVHD acuta del fegato inizia ancora prima che la condizione si manifesti. I medici utilizzano farmaci preventivi immediatamente dopo il trapianto per ridurre le possibilità che la GVHD si sviluppi del tutto. La strategia di prevenzione più utilizzata combina due tipi di farmaci: la ciclosporina (un medicinale che sopprime il sistema immunitario) somministrata per circa sei mesi, insieme a brevi cicli di metotrexato (un farmaco che attenua anch’esso le risposte immunitarie). I medici monitorano attentamente i livelli di ciclosporina nel sangue, puntando a mantenerli sopra i 200 nanogrammi per millilitro per mantenere una protezione efficace.

In alcuni centri trapianto, specialmente quando il donatore non è imparentato con il ricevente, i medici sostituiscono la ciclosporina con un altro farmaco simile chiamato tacrolimus. Questa alternativa può fornire un migliore controllo dei sintomi della GVHD in determinate situazioni, anche se non necessariamente migliora i tassi di sopravvivenza complessivi. Alcuni piani di prevenzione includono anche l’aggiunta di prednisone, un tipo di farmaco steroideo, alla combinazione. Sebbene il prednisone possa ridurre la frequenza con cui si verifica la GVHD, anch’esso non modifica gli esiti di sopravvivenza a lungo termine.

Un altro approccio preventivo prevede l’uso della globulina antitimocitaria, abbreviata in ATG, che viene somministrata prima che avvenga il trapianto. Questo trattamento riduce significativamente il rischio di sviluppare gradi gravi di GVHD acuta e riduce anche le possibilità che si sviluppi successivamente una GVHD cronica. Tuttavia, l’ATG non migliora la sopravvivenza globale, probabilmente perché i pazienti che la ricevono affrontano rischi più elevati di infezioni gravi poiché il loro sistema immunitario è maggiormente soppresso.

Quando la GVHD acuta si sviluppa nonostante le misure preventive, la gravità del coinvolgimento epatico determina l’intensità del trattamento. I medici classificano la GVHD epatica in stadi in base ai livelli di bilirubina—una sostanza gialla che si accumula quando il fegato non funziona correttamente. Questo accumulo causa ittero, dove la pelle e il bianco degli occhi assumono un colore giallastro. Nei casi lievi con solo un lieve aumento della bilirubina, i medici possono scegliere di monitorare attentamente il paziente senza aggiungere immediatamente un trattamento, continuando i farmaci preventivi già in uso.

Per una GVHD epatica più significativa, specialmente quando si verifica insieme a sintomi cutanei o gastrointestinali, il trattamento di prima linea standard prevede l’aggiunta di corticosteroidi ai farmaci preventivi già esistenti. Lo steroide più comunemente utilizzato è il metilprednisolone, tipicamente iniziato a una dose di 2 milligrammi per chilogrammo di peso corporeo al giorno, suddivisi in due dosi. I medici hanno sperimentato dosi che vanno da un minimo di 1 milligrammo fino a 60 milligrammi per chilogrammo, ma la dose moderata di 2 milligrammi per chilogrammo è diventata il punto di partenza più accettato.

L’obiettivo del trattamento con steroidi è calmare la risposta immunitaria iperattiva che sta causando l’attacco delle cellule del donatore al fegato. La maggior parte dei pazienti che risponde bene a questa terapia iniziale vede un miglioramento dei sintomi entro 30-42 giorni. Una volta che inizia il miglioramento, i medici riducono gradualmente la dose di steroidi nel tempo—un processo chiamato scalaggio. Un approccio comune prevede la riduzione fino a una dose cumulativa totale di 2000 milligrammi per metro quadrato di superficie corporea, che aiuta a minimizzare le complicanze legate agli steroidi pur continuando a controllare la GVHD.

La durata del trattamento varia considerevolmente a seconda di come ciascun paziente risponde e se la GVHD si risolve completamente o continua a causare problemi. Alcuni pazienti potrebbero aver bisogno di diversi mesi di trattamento, mentre altri richiedono cicli ancora più lunghi. Durante questo periodo, i team sanitari monitorano regolarmente i test di funzionalità epatica per verificare se i livelli di bilirubina stanno diminuendo e se gli enzimi epatici stanno tornando verso i valori normali.

Sfortunatamente, i corticosteroidi comportano una serie di potenziali effetti collaterali, specialmente quando vengono utilizzati a dosi elevate o per periodi prolungati. I problemi comuni includono un aumento del rischio di infezioni perché il sistema immunitario è soppresso, livelli elevati di zucchero nel sangue che possono portare al diabete, indebolimento delle ossa chiamato osteoporosi, debolezza muscolare particolarmente nei grandi muscoli dei fianchi e delle cosce, cambiamenti di umore, difficoltà a dormire, aumento di peso e ritenzione idrica. I pazienti possono anche sviluppare irritazione o ulcere allo stomaco, pressione alta e cambiamenti nel modo in cui il corpo distribuisce il grasso.

Poiché gli steroidi possono causare questi significativi effetti collaterali, i medici cercano di utilizzare la dose efficace più bassa per il minor tempo necessario. Prescrivono anche farmaci aggiuntivi per prevenire o gestire specifici problemi legati agli steroidi, come farmaci per proteggere il rivestimento dello stomaco, integratori di calcio e vitamina D per proteggere le ossa, e farmaci per controllare la glicemia o la pressione sanguigna se questi aumentano.

Trattamento Quando gli Approcci Standard Non Funzionano

Quando la GVHD epatica acuta non migliora con il trattamento steroideo iniziale, o se peggiora nonostante gli steroidi, i medici chiamano questa situazione GVHD resistente agli steroidi. Questa situazione è più impegnativa e pericolosa, e richiede trattamenti aggiuntivi o alternativi. Sfortunatamente, nessuna singola terapia di seconda linea si è dimostrata superiore alle altre in studi ben progettati, quindi i medici scelgono tra diverse opzioni in base alla loro esperienza, alle circostanze specifiche del paziente e a ciò che è disponibile nel loro centro di trattamento.

Un’opzione per la malattia resistente agli steroidi prevede l’utilizzo di farmaci immunosoppressori aggiuntivi come il micofenolato mofetile, spesso abbreviato in MMF, o il sirolimus. Questi farmaci funzionano attraverso meccanismi diversi dagli steroidi per sopprimere il sistema immunitario e possono aiutare quando gli steroidi da soli non sono sufficienti. Possono essere utilizzati individualmente o combinati con la terapia steroidea continuativa a dosi aggiustate.

Un’altra opzione terapeutica è la globulina antitimocitaria, menzionata in precedenza come misura preventiva ma che può servire anche come trattamento per la GVHD già stabilita. L’ATG contiene anticorpi che distruggono alcuni tipi di cellule immunitarie, in particolare i linfociti T, che sono i principali responsabili del danno causato dalla GVHD. Eliminando queste cellule attaccanti, l’ATG può talvolta riportare sotto controllo la GVHD grave quando altri trattamenti hanno fallito.

Gli anticorpi monoclonali rappresentano un’altra categoria di trattamento per la GVHD difficile da controllare. Si tratta di proteine create in laboratorio progettate per colpire parti specifiche del sistema immunitario. Gli esempi includono farmaci che colpiscono il recettore dell’interleuchina-2 (una proteina presente sulle cellule immunitarie attivate) o altri componenti del sistema immunitario. Sebbene questi trattamenti mostrino promessa, comportano anche rischi di aumento della suscettibilità alle infezioni e non hanno costantemente dimostrato migliori esiti di sopravvivenza rispetto ad altri approcci.

Per i pazienti la cui GVHD epatica acuta non risponde a molteplici linee di trattamento, i medici possono raggiungere un punto in cui devono avere conversazioni difficili sulla futilità del trattamento. Questo significa riconoscere quando una terapia aggressiva continuata è improbabile che aiuti e può solo causare più sofferenza. In tali situazioni, l’attenzione si sposta dal tentativo di curare la GVHD alla fornitura di cure di comfort che mantengano la qualità della vita e gestiscano i sintomi senza perseguire trattamenti che hanno poche possibilità di funzionare.

Trattamenti Innovativi nella Ricerca Clinica

Poiché i trattamenti standard non funzionano per tutti con GVHD epatica acuta, e poiché questi trattamenti possono causare effetti collaterali significativi, i ricercatori continuano a studiare nuovi approcci attraverso studi clinici. Questi studi di ricerca testano terapie promettenti che non hanno ancora ricevuto l’approvazione per l’uso routinario ma mostrano potenziale basato sulla ricerca di laboratorio o sull’esperienza precoce dei pazienti.

Un approccio innovativo in fase di studio è la fotoferesi extracorporea, abbreviata in ECP. Questo trattamento prevede il prelievo di una parte del sangue del paziente, la separazione dei globuli bianchi, il loro trattamento con un farmaco fotosensibile chiamato 8-metossipsoralene, l’esposizione alla luce ultravioletta e quindi la loro restituzione al corpo del paziente. Il trattamento con la luce modifica le cellule in modi che possono aiutare a ridurre la GVHD. L’ECP è stata utilizzata sia come parte del regime di condizionamento prima del trapianto sia come trattamento per la GVHD acuta che non risponde agli steroidi. Alcuni studi suggeriscono che potrebbe essere particolarmente utile per determinati tipi di GVHD, anche se è necessaria più ricerca per determinare esattamente quando e come utilizzare al meglio questo approccio.

Gli studi clinici stanno anche indagando vari bloccanti della crescita del cancro o terapie mirate. Ad esempio, farmaci come ruxolitinib e imatinib bloccano enzimi specifici chiamati tirosin chinasi che svolgono ruoli nell’infiammazione e nell’attivazione delle cellule immunitarie. Interferendo con questi percorsi molecolari, questi farmaci potrebbero ridurre la GVHD senza sopprimere l’intero sistema immunitario nel modo in cui lo fanno gli steroidi. I risultati iniziali di alcuni studi hanno mostrato promessa, con pazienti che sperimentano un miglioramento dei sintomi della GVHD, ma questi trattamenti sono ancora in fase di studio per comprendere i loro benefici e rischi completi.

Un’altra area di ricerca si concentra sulle terapie cellulari, in particolare utilizzando cellule staminali mesenchimali. Si tratta di cellule speciali che possono essere coltivate in laboratorio e hanno proprietà che aiutano a regolare le risposte immunitarie e ridurre l’infiammazione. Quando vengono somministrate a pazienti con GVHD resistente agli steroidi, queste cellule potrebbero aiutare a calmare l’attacco immunitario senza gli effetti collaterali gravi associati ai farmaci immunosoppressori tradizionali. Vari studi clinici in diversi paesi, inclusi gli Stati Uniti e l’Europa, stanno studiando le cellule staminali mesenchimali per determinare i modi migliori per utilizzarle.

I ricercatori stanno anche esplorando farmaci che funzionano bloccando molecole infiammatorie specifiche. Ad esempio, farmaci che inibiscono il fattore di necrosi tumorale (TNF), una proteina infiammatoria, sono stati studiati per il trattamento della GVHD. Gli esempi includono infliximab ed etanercept, che sono già approvati per il trattamento di altre condizioni infiammatorie come l’artrite reumatoide. Sebbene questi farmaci possano ridurre l’infiammazione nella GVHD, aumentano anche il rischio di infezione, e gli studi non hanno chiaramente dimostrato che migliorano la sopravvivenza rispetto ad altre opzioni.

Alcuni studi clinici stanno indagando se farmaci come pentostatina, alemtuzumab, vorinostat o abatacept possano prevenire o trattare la GVHD in modo più efficace rispetto agli approcci standard attuali. Questi farmaci funzionano attraverso vari meccanismi per modificare le risposte immunitarie. Ad esempio, l’abatacept blocca un segnale di cui le cellule immunitarie hanno bisogno per attivarsi completamente, prevenendo potenzialmente che attacchino i tessuti del ricevente in primo luogo.

Gli studi clinici che studiano i trattamenti per la GVHD epatica acuta procedono tipicamente attraverso diverse fasi. Gli studi di Fase I si concentrano principalmente sulla sicurezza, testando se un trattamento può essere somministrato agli esseri umani senza causare danni inaccettabili e determinando la dose appropriata. Gli studi di Fase II valutano se il trattamento funziona effettivamente—riduce i sintomi della GVHD o migliora gli esiti? Gli studi di Fase III confrontano il nuovo trattamento direttamente con il trattamento standard attuale per vedere se è migliore, peggiore o più o meno uguale.

I pazienti interessati a partecipare a studi clinici per il trattamento della GVHD possono discutere le opzioni con il loro team di trapianto. L’idoneità per studi specifici dipende da molti fattori tra cui la gravità e lo stadio della GVHD, quali trattamenti sono già stati provati, lo stato di salute generale e i requisiti specifici di ciascuno studio. Gli studi clinici offrono accesso a trattamenti all’avanguardia che non sono ancora disponibili al di fuori dei contesti di ricerca, ma comportano anche incertezze poiché questi trattamenti sono ancora in fase di valutazione.

Diagnosticare la GVHD Epatica e Distinguerla da Altri Problemi

Prima che i medici possano trattare efficacemente la GVHD epatica acuta, devono prima confermare che sia effettivamente la GVHD a causare i problemi al fegato piuttosto che qualcos’altro. Questa sfida diagnostica è particolarmente difficile perché molte condizioni diverse possono causare sintomi e anomalie di laboratorio simili nei pazienti trapiantati. Infezioni, effetti collaterali dei farmaci, malattie legate alle trasfusioni di sangue e altre complicanze del trapianto possono tutte imitare la GVHD o verificarsi contemporaneamente.

La diagnosi di GVHD epatica acuta si basa sulla combinazione di diversi tipi di informazioni. In primo luogo, i medici considerano la tempistica—la GVHD acuta si sviluppa tipicamente entro 100 giorni dal trapianto, anche se può occasionalmente apparire più tardi. Esaminano gli esami del sangue che misurano gli enzimi epatici e la bilirubina, che indicano quanto bene funziona il fegato. Nella GVHD epatica, i livelli di bilirubina aumentano mentre gli enzimi epatici possono anche essere elevati, anche se il pattern può variare.

Anche i risultati dell’esame fisico contano. I medici controllano l’ittero, valutano se il fegato sembra ingrossato o dolente quando esaminano l’addome, e cercano segni che la GVHD stia colpendo altri organi come la pelle o il tratto digestivo. Trovare cambiamenti tipici della GVHD in altri organi rende più probabile che i problemi al fegato siano anch’essi dovuti alla GVHD piuttosto che a una causa alternativa.

In alcuni casi, i medici possono raccomandare una biopsia epatica, dove un piccolo campione di tessuto epatico viene rimosso usando un ago ed esaminato al microscopio. I cambiamenti caratteristici della GVHD epatica includono danni ai piccoli dotti biliari (i minuscoli tubi che trasportano la bile attraverso il fegato), infiammazione intorno a questi dotti e danni o morte delle cellule epatiche. Tuttavia, la biopsia epatica non è sempre necessaria o sicura, specialmente quando la coagulazione del sangue è compromessa o quando la diagnosi di GVHD è chiara in base ad altre evidenze.

Escludere le infezioni è fondamentale prima di iniziare o intensificare il trattamento immunosoppressivo. I medici ordinano test per virus come il citomegalovirus (CMV), il virus di Epstein-Barr (EBV) e i virus dell’epatite che comunemente colpiscono i pazienti trapiantati e possono causare infiammazione epatica. Possono anche cercare infezioni batteriche o fungine che potrebbero spiegare i sintomi. Trattare un’infezione virale o batterica con maggiore soppressione immunitaria sarebbe pericoloso, permettendo potenzialmente all’infezione di diventare pericolosa per la vita.

Un’altra condizione importante da escludere è il danno epatico indotto da farmaci, poiché i pazienti trapiantati assumono molti farmaci che possono danneggiare il fegato. I colpevoli comuni includono alcuni antibiotici, farmaci antifungini e alcuni dei farmaci chemioterapici utilizzati prima del trapianto. Rivedere i tempi dei farmaci e considerare se i sintomi siano apparsi dopo l’inizio di un nuovo farmaco aiuta a distinguere gli effetti dei farmaci dalla GVHD.

La malattia veno-occlusiva, chiamata anche sindrome da ostruzione sinusoidale, è un’altra grave complicanza epatica dopo il trapianto che può sembrare simile alla GVHD. Questa condizione comporta il blocco di piccoli vasi sanguigni nel fegato, causando grave danno epatico, accumulo di liquido nell’addome, aumento di peso e dolore. Si verifica tipicamente prima della GVHD, di solito entro le prime settimane dopo il trapianto, e richiede approcci terapeutici diversi.

Metodi di trattamento più comuni

• Farmaci immunosoppressori per la prevenzione
  • La ciclosporina combinata con il metotrexato costituisce la strategia di prevenzione standard, con la ciclosporina continuata per circa sei mesi dopo il trapianto
  • Il tacrolimus può essere sostituito alla ciclosporina, in particolare nei trapianti da donatore non correlato, per migliorare potenzialmente il controllo della GVHD
  • La globulina antitimocitaria (ATG) somministrata prima del trapianto riduce significativamente il rischio di GVHD acuta grave
  • Il micofenolato mofetile (MMF) e il sirolimus sono in fase di studio come agenti preventivi alternativi o aggiuntivi
• Terapia con corticosteroidi
  • Il metilprednisolone è il trattamento primario per la GVHD epatica acuta attiva, tipicamente iniziato a 2 mg per chilogrammo di peso corporeo al giorno
  • Il trattamento continua per 30-42 giorni in media per i pazienti che rispondono bene
  • La riduzione graduale della dose (scalaggio) fino a una dose cumulativa di 2000 mg per metro quadrato aiuta a minimizzare gli effetti collaterali
  • Il prednisone può essere aggiunto ai regimi di prevenzione o utilizzato durante la fase di scalaggio del trattamento
• Terapie immunosoppressive di seconda linea
  • Il micofenolato mofetile (MMF) o il sirolimus possono essere aggiunti quando gli steroidi da soli non controllano la GVHD
  • La globulina antitimocitaria (ATG) può essere utilizzata come terapia di salvataggio per i casi resistenti agli steroidi
  • Gli anticorpi monoclonali che colpiscono il recettore dell’interleuchina-2 o altri componenti del sistema immunitario offrono alternative quando i trattamenti standard falliscono
• Fotoferesi extracorporea
  • Questa procedura prevede il trattamento dei globuli bianchi al di fuori del corpo con 8-metossipsoralene e luce ultravioletta prima di restituirli al paziente
  • L’ECP può essere utilizzata sia come parte del condizionamento pre-trapianto sia come trattamento per la GVHD resistente agli steroidi
  • Il trattamento modula le risposte immunitarie senza causare gli effetti collaterali gravi associati all’immunosoppressione tradizionale
• Terapia mirata con inibitori della tirosin chinasi
  • Farmaci come ruxolitinib e imatinib bloccano enzimi specifici coinvolti nell’infiammazione e nell’attivazione delle cellule immunitarie
  • Questi farmaci sono in fase di studio in studi clinici sia per la prevenzione che per il trattamento della GVHD acuta
  • I risultati iniziali degli studi mostrano promessa per la riduzione dei sintomi della GVHD attraverso un’immunosoppressione più mirata
• Terapie cellulari
  • Le cellule staminali mesenchimali coltivate in laboratorio possono essere infuse per aiutare a regolare le risposte immunitarie
  • Queste cellule possono ridurre l’infiammazione e la gravità della GVHD senza l’ampia soppressione immunitaria dei trattamenti tradizionali
  • Studi clinici in più paesi stanno valutando l’efficacia della terapia con cellule staminali mesenchimali per la GVHD resistente agli steroidi
• Biologici antinfiammatori
  • Gli inibitori del fattore di necrosi tumorale (TNF) come infliximab ed etanercept bloccano i segnali infiammatori
  • Questi farmaci sono approvati per altre condizioni infiammatorie e sono in fase di studio per il trattamento della GVHD
  • Sebbene possano ridurre l’infiammazione, l’aumento del rischio di infezione rimane una preoccupazione significativa