Il lupus eritematoso cutaneo è una condizione autoimmune cronica della pelle che richiede una gestione attenta per controllare i sintomi e prevenire danni permanenti. Sebbene non esista una cura definitiva, combinare misure di protezione solare con farmaci appropriati e modifiche dello stile di vita può aiutare la maggior parte delle persone a mantenere una migliore salute della pelle e una qualità di vita migliore.

Gestire il lupus cutaneo: un percorso verso un migliore controllo

Quando il sistema immunitario attacca erroneamente le cellule della propria pelle, il risultato è il lupus eritematoso cutaneo, una condizione che causa infiammazione cronica con conseguenti vari tipi di eruzioni cutanee e lesioni della pelle. Gli obiettivi primari del trattamento si concentrano sulla riduzione dell’infiammazione cutanea, sulla prevenzione dello sviluppo di nuove eruzioni, sulla minimizzazione del rischio di cicatrici permanenti o alterazioni del colore della pelle e sul miglioramento del comfort generale e dell’aspetto. A differenza del lupus eritematoso sistemico, che colpisce più organi in tutto il corpo, il lupus cutaneo colpisce principalmente la pelle, anche se alcune persone possono eventualmente sviluppare sintomi sistemici.^[1]

Gli approcci terapeutici dipendono fortemente dal sottotipo specifico di lupus cutaneo che si ha, dall’estensione del coinvolgimento cutaneo, dalla presenza di cicatrici e dalla risposta della pelle alle terapie iniziali. I tre sottotipi principali includono il lupus cutaneo acuto, che spesso compare improvvisamente e si risolve senza lasciare cicatrici; il lupus cutaneo subacuto, che si verifica ripetutamente nelle aree esposte al sole; e il lupus cutaneo cronico, in particolare il lupus discoide, che causa lesioni a forma di moneta che possono lasciare segni permanenti.^[3]

Le società mediche e gli esperti di dermatologia raccomandano di iniziare con misure conservative e di passare a farmaci più forti solo quando necessario. I trattamenti standard sono stati utilizzati per decenni e rimangono il fondamento della cura, mentre la ricerca su nuove terapie continua attraverso studi clinici in tutto il mondo. Comprendere sia le opzioni di trattamento consolidate che quelle emergenti aiuta i pazienti e i medici a lavorare insieme per sviluppare il piano di gestione più efficace per ogni situazione individuale.^[4]

Approcci terapeutici standard per il lupus cutaneo

La pietra angolare della gestione del lupus cutaneo inizia con una rigorosa protezione solare e la cessazione del fumo. Queste misure non farmacologiche sono considerate interventi di prima linea che ogni paziente deve seguire indipendentemente dagli altri trattamenti. La protezione fisica dal sole include indossare indumenti protettivi, cappelli a tesa larga e occhiali da sole ogni volta che si esce all’aperto. I pazienti dovrebbero applicare una crema solare ad ampio spettro con SPF 30 o superiore su tutta la pelle esposta, riapplicandola ogni due ore o dopo aver sudato o nuotato. Evitare attività all’aperto durante le ore di sole più intense, tipicamente tra le 10 del mattino e le 4 del pomeriggio, riduce significativamente l’esposizione alle radiazioni UVB più intense.^[7]

La cessazione del fumo è ugualmente importante perché il fumo di sigaretta è un fattore scatenante ambientale noto che può peggiorare i sintomi del lupus cutaneo e ridurre l’efficacia dei farmaci. I medici consigliano vivamente a tutti i pazienti di smettere completamente di fumare e molte cliniche dermatologiche offrono risorse e supporto per aiutare in questo processo.^[11]

Farmaci topici

Per le lesioni cutanee localizzate che non sono troppo spesse o diffuse, i trattamenti topici applicati direttamente sulle aree colpite spesso forniscono il primo intervento medico. I corticosteroidi topici sono comunemente prescritti per ridurre l’infiammazione e sopprimere la risposta immunitaria nella pelle. Questi farmaci sono disponibili in varie potenze e i dermatologi in genere iniziano con formulazioni di media o alta potenza a seconda della posizione e della gravità dell’eruzione cutanea. Gli steroidi topici dovrebbero essere applicati come indicato, di solito una o due volte al giorno sulle aree interessate.^[12]

Sebbene i corticosteroidi topici possano essere molto efficaci, l’uso prolungato può causare effetti collaterali tra cui assottigliamento della pelle, smagliature, maggiore visibilità dei vasi sanguigni o cambiamenti nella pigmentazione della pelle. Per questo motivo, i medici ne monitorano attentamente l’uso e possono raccomandare pause periodiche o la rotazione verso altri agenti topici.^[4]

Gli inibitori topici della calcineurina, come l’unguento di tacrolimus alla concentrazione dello 0,1%, rappresentano un approccio alternativo o complementare. Questi farmaci agiscono inibendo determinate attività del sistema immunitario nella pelle senza gli effetti di assottigliamento associati all’uso a lungo termine degli steroidi. La ricerca ha dimostrato che il tacrolimus può fornire almeno un beneficio temporaneo, specialmente nelle lesioni di lupus cutaneo acute, gonfie e non ispessite. Sono particolarmente utili per aree sensibili come il viso dove gli effetti collaterali degli steroidi sono più preoccupanti.^[11]

Per lesioni molto localizzate o ostinate che non rispondono bene alle applicazioni topiche, i corticosteroidi intralesionali possono essere iniettati direttamente nella pelle interessata. Questo approccio somministra il farmaco esattamente dove è necessario e può essere particolarmente utile per le placche di lupus discoide spesse e sollevate.^[11]

Farmaci antimalarici

Quando i trattamenti topici da soli sono insufficienti, o quando il coinvolgimento cutaneo è più diffuso, i medici in genere prescrivono farmaci antimalarici orali. Questi farmaci, originariamente sviluppati per trattare la malaria, si sono dimostrati altamente efficaci per il lupus cutaneo. L’idrossiclorochina è l’antimalarico più comunemente prescritto ed è raccomandato come terapia sistemica di prima linea per la maggior parte dei pazienti. Funziona modulando il sistema immunitario e ha proprietà antinfiammatorie che aiutano a controllare i sintomi cutanei.^[11]

Gli studi clinici hanno dimostrato che gli antimalarici sono particolarmente efficaci per determinati tipi di lesioni da lupus cutaneo. Un’analisi ha rilevato che questi farmaci erano 2,5 volte più efficaci nel trattare le lesioni da lupus eritematoso cutaneo acuto rispetto ad altri sottotipi di lupus cutaneo. Il farmaco impiega tipicamente diverse settimane o mesi per mostrare il suo pieno effetto, quindi è necessaria pazienza quando si inizia questa terapia.^[11]

L’approccio standard prevede l’assunzione di idrossiclorochina quotidianamente per via orale. Alcuni pazienti possono anche ricevere clorochina o chinacrina, da sole o in combinazione con l’idrossiclorochina, a seconda della loro risposta al trattamento. La ricerca suggerisce che i pazienti con determinati profili del sistema immunitario, in particolare quelli con un meccanismo di malattia guidato da TLR9, possono trarre maggiori benefici dalla terapia con idrossiclorochina.^[9]

Sebbene generalmente ben tollerati, i farmaci antimalarici richiedono un monitoraggio per potenziali effetti collaterali. La preoccupazione più seria è la tossicità retinica, che può influenzare la vista se il farmaco si accumula nel tempo. I pazienti che assumono idrossiclorochina necessitano di esami oculistici regolari, tipicamente al basale, poi annualmente dopo cinque anni di uso, per rilevare eventuali cambiamenti precoci. Altri possibili effetti collaterali includono disturbi di stomaco, mal di testa, scurimento della pelle o, raramente, debolezza muscolare. La maggior parte degli effetti collaterali è lieve e può essere gestita regolando la dose o il timing del farmaco.^[14]

Corticosteroidi sistemici

Per il lupus cutaneo più grave o in rapida progressione, i corticosteroidi sistemici orali o endovenosi possono essere necessari per controllare rapidamente l’infiammazione. Questi potenti farmaci antinfiammatori, come il prednisone, possono ridurre drasticamente i sintomi entro giorni o settimane. Tuttavia, le attuali linee guida terapeutiche sottolineano che la terapia con corticosteroidi sistemici per il lupus cutaneo dovrebbe essere breve in durata quando possibile.^[11]

Il motivo per limitare l’uso di steroidi sistemici è il rischio significativo di effetti avversi con il trattamento prolungato. Questi possono includere aumento di peso, aumento dei livelli di zucchero nel sangue che porta al diabete, pressione alta, assottigliamento osseo che causa osteoporosi, aumento del rischio di infezioni, cambiamenti dell’umore, disturbi del sonno, problemi agli occhi inclusa la cataratta e morte ossea chiamata osteonecrosi. A causa di queste potenziali complicazioni gravi, i medici cercano di utilizzare la dose efficace più bassa per il tempo più breve possibile e lavorano per far passare i pazienti a farmaci a lungo termine più sicuri.^[11]

Altri farmaci immunosoppressori sistemici

Quando il lupus cutaneo persiste nonostante il trattamento con antimalarici e terapie topiche, o quando i pazienti non possono tollerare questi trattamenti di prima linea, i medici possono prescrivere altri farmaci sistemici che sopprimono il sistema immunitario. Il metotrexato è comunemente usato come agente risparmiatore di steroidi, il che significa che consente ai medici di ridurre o eliminare i corticosteroidi sistemici pur controllando i sintomi cutanei. Questo farmaco viene assunto una volta alla settimana e funziona interferendo con la funzione delle cellule immunitarie.^[11]

Il micofenolato mofetile rappresenta un’altra opzione per i pazienti con lupus cutaneo da moderato a grave che non ha risposto adeguatamente ad altri trattamenti. Questo farmaco immunosoppressivo inibisce la produzione di alcuni globuli bianchi coinvolti nel processo autoimmune. Sia il metotrexato che il micofenolato richiedono esami del sangue regolari per monitorare i potenziali effetti su fegato, reni e conta delle cellule del sangue.^[11]

I rapporti di casi e gli studi più piccoli hanno supportato l’uso del dapsone per determinati sottotipi di lupus cutaneo, in particolare il lupus eritematoso bolloso, che causa formazione di vesciche. Il dapsone è un farmaco di tipo antibiotico con proprietà antinfiammatorie. Sebbene non sia appropriato per tutti, può essere molto efficace in pazienti selezionati. Prima di iniziare il dapsone, i pazienti in genere necessitano di esami del sangue per verificare una carenza enzimatica che potrebbe causare gravi effetti collaterali.^[9]

La lenalidomide è condizionatamente raccomandata dalle linee guida terapeutiche per la malattia cutanea da moderata a grave in corso che non ha risposto alle misure descritte sopra. Questo farmaco modula il sistema immunitario attraverso diversi meccanismi e ha mostrato promesse nei casi resistenti al trattamento, anche se il suo uso richiede un attento monitoraggio degli effetti collaterali.^[11]

Durata del trattamento

Il lupus cutaneo è una condizione cronica, il che significa che il trattamento è tipicamente a lungo termine e talvolta per tutta la vita. Anche quando i sintomi migliorano significativamente o scompaiono completamente, interrompere i farmaci spesso porta a un ritorno dei problemi cutanei. I medici di solito raccomandano di continuare la terapia di mantenimento indefinitamente per prevenire le riacutizzazioni. Tuttavia, con un attento monitoraggio, alcuni pazienti potrebbero essere in grado di ridurre lentamente le dosi dei farmaci nel tempo mantenendo un buon controllo. La durata del trattamento è altamente individualizzata e dipende dalla gravità della malattia, dal sottotipo, dalla risposta alla terapia e dal verificarsi di effetti collaterali.^[7]

Terapie emergenti negli studi clinici

Mentre i trattamenti standard aiutano molti pazienti, alcune persone continuano a sperimentare sintomi fastidiosi o non possono tollerare i farmaci convenzionali. Questo ha guidato la ricerca verso nuovi approcci terapeutici e diversi farmaci promettenti sono attualmente testati in studi clinici per il lupus cutaneo. Questi trattamenti sperimentali mirano a molecole o percorsi specifici coinvolti nel processo della malattia, offrendo speranza per opzioni più efficaci e meglio tollerate in futuro.^[9]

Terapie biologiche mirate alle cellule B e alle citochine

Il belimumab è un anticorpo monoclonale che è stato approvato dalla Food and Drug Administration statunitense per il trattamento del lupus eritematoso sistemico e ha mostrato efficacia nei pazienti con LES che hanno anche sintomi cutanei attivi gravi. Questo farmaco funziona inibendo lo stimolatore dei linfociti B, una proteina che aiuta le cellule B a sopravvivere e produrre anticorpi. Neutralizzando questo stimolatore, il belimumab riduce il numero di autoanticorpi che contribuiscono all’infiammazione cutanea.^[11]

Negli studi clinici di Fase 2 e Fase 3, il belimumab è stato somministrato per via endovenosa a dosi specifiche secondo una tempistica programmata, tipicamente ai giorni 1, 14 e 28, poi ogni 28 giorni successivamente per periodi prolungati. I pazienti che erano sieropositivi, ovvero che avevano autoanticorpi rilevabili come l’anticorpo antinucleare a livelli di 1:80 o superiori, hanno mostrato un miglioramento significativo nei punteggi di attività della malattia e nelle valutazioni dei medici. Sebbene originariamente testato per il lupus sistemico, i benefici osservati nei sintomi cutanei suggeriscono che potrebbe essere prezioso specificamente per le manifestazioni cutanee.^[11]

Il rituximab è un’altra terapia biologica che prende di mira le cellule B, specificamente legandosi a una proteina chiamata CD20 sulla loro superficie. Questo fa sì che il sistema immunitario distrugga queste cellule, esaurendo temporaneamente la popolazione di cellule B. L’esperienza clinica ha dimostrato che il rituximab ha efficacia nei pazienti con lupus eritematoso sistemico che hanno lupus eritematoso cutaneo attivo grave. Sebbene non sia specificamente approvato dalla FDA per il lupus cutaneo da solo, viene talvolta utilizzato off-label in casi difficili.^[9]

Inibitori del percorso dell’interferone di tipo I

Una delle aree di ricerca più entusiasmanti riguarda il targeting del percorso dell’interferone di tipo I. Gli scienziati hanno scoperto che le persone con lupus cutaneo hanno una risposta all’interferone di tipo I iperattiva, che contribuisce significativamente all’infiammazione cutanea e alla formazione di lesioni. Questa scoperta ha portato allo sviluppo di farmaci che bloccano questo percorso.^[9]

L’anifrolumab è un anticorpo monoclonale umano che si lega alla subunità 1 del recettore dell’interferone di tipo I, impedendo agli interferoni di attivare i loro recettori e scatenare l’infiammazione. Questo farmaco è stato approvato dalla FDA per gli adulti con lupus eritematoso sistemico da moderato a grave. Negli studi clinici di Fase 3 per il LES, i ricercatori hanno osservato che i pazienti trattati con anifrolumab hanno anche sperimentato miglioramenti significativi nei loro sintomi cutanei. Il ruolo forte degli interferoni di tipo I specificamente nella patologia del lupus cutaneo, combinato con dati clinici incoraggianti, suggerisce che l’anifrolumab potrebbe essere un agente molto promettente specificamente per trattare il lupus eritematoso cutaneo in futuro.^[9]

Il meccanismo d’azione è particolarmente interessante perché affronta un driver fondamentale della malattia piuttosto che sopprimere semplicemente la funzione immunitaria generale. Gli studi clinici hanno mostrato profili di sicurezza favorevoli, anche se come con qualsiasi terapia immunomodulante, c’è preoccupazione per l’aumento del rischio di infezioni. I pazienti negli studi hanno ricevuto anifrolumab attraverso infusioni endovenose a intervalli regolari.^[11]

Altri approcci innovativi

Il BIIB059 è un anticorpo sperimentale che prende di mira un recettore specifico chiamato BDCA2, che si trova su un tipo di cellula immunitaria chiamata cellule dendritiche plasmocitoidi. Queste cellule sono i principali produttori di interferoni di tipo I nei pazienti con lupus. Bloccando il BDCA2, questo farmaco mira a ridurre la produzione di interferone alla fonte. I dati clinici precoci sono stati di supporto e suggeriscono che questa potrebbe essere un’altra strategia promettente per il trattamento del lupus cutaneo.^[9]

Il dapirolizumab è in fase di studio negli studi clinici come un’altra potenziale opzione di trattamento. Sebbene i dettagli sul suo meccanismo specifico siano limitati nelle fonti disponibili, rappresenta parte della più ampia pipeline di nuovi farmaci in fase di sviluppo per affrontare i bisogni insoddisfatti dei pazienti con lupus cutaneo.^[9]

L’ustekinumab è un farmaco biologico che blocca l’interleuchina-12 e l’interleuchina-23, due proteine che promuovono l’infiammazione. Originariamente approvato per la psoriasi e altre condizioni infiammatorie, viene esplorato per il lupus cutaneo sulla base di dati precoci di supporto che mostrano potenziale beneficio nei pazienti con lesioni cutanee.^[9]

Gli inibitori JAK rappresentano una classe di farmaci che bloccano le Janus chinasi, enzimi coinvolti nei percorsi di segnalazione per più molecole infiammatorie inclusi gli interferoni. Diversi inibitori JAK sono stati approvati per altre malattie autoimmuni e i ricercatori stanno studiando se potrebbero essere efficaci per il lupus cutaneo. Questi farmaci sono tipicamente assunti per via orale piuttosto che per infusione, il che potrebbe offrire vantaggi di convenienza. I dati preliminari sono stati di supporto, anche se è necessaria maggiore ricerca.^[9]

Fasi degli studi clinici e cosa significano

Comprendere le fasi degli studi clinici aiuta a chiarire dove si trovano questi trattamenti sperimentali nel processo di sviluppo. Gli studi di Fase I si concentrano principalmente sulla sicurezza, testando nuovi farmaci in piccoli gruppi di persone per determinare intervalli di dosaggio sicuri e identificare effetti collaterali. Gli studi di Fase II si espandono a gruppi più ampi e iniziano a valutare se il farmaco funziona effettivamente, misurando la sua efficacia contro la malattia mentre continuano a monitorare la sicurezza. Gli studi di Fase III coinvolgono popolazioni di pazienti ancora più grandi e confrontano il nuovo trattamento direttamente con la cura standard o il placebo per confermare l’efficacia, monitorare gli effetti collaterali in popolazioni diverse e raccogliere informazioni che consentiranno l’uso sicuro del farmaco se approvato.^[9]

Molti dei farmaci menzionati sopra hanno completato o stanno subendo studi di Fase II o Fase III specificamente per il lupus sistemico o cutaneo. I risultati positivi visti in questi studi hanno generato ottimismo tra i ricercatori e i clinici che la pipeline per nuovi trattamenti del lupus cutaneo è ricca e che terapie approvate aggiuntive potrebbero diventare disponibili negli anni a venire.^[9]

Sedi degli studi e idoneità dei pazienti

Gli studi clinici per il lupus eritematoso cutaneo sono condotti in centri medici in tutto il mondo, incluse sedi negli Stati Uniti, in Europa e in altre regioni. L’idoneità alla partecipazione varia per studio ma tipicamente include fattori come diagnosi confermata di lupus cutaneo, sottotipo specifico della malattia, gravità dei sintomi, storia di trattamenti precedenti e assenza di determinate altre condizioni mediche. I pazienti interessati agli studi clinici possono chiedere al loro dermatologo o reumatologo riguardo agli studi disponibili, o cercare nei registri degli studi clinici per trovare opportunità nella loro area.^[9]

Metodi di trattamento più comuni

• Protezione solare e modifiche dello stile di vita
  • Uso di crema solare ad ampio spettro con SPF 30 o superiore, applicata su tutta la pelle esposta e riapplicata ogni due ore
  • Indossare indumenti protettivi inclusi maniche lunghe, cappelli a tesa larga e occhiali da sole quando si è all’aperto
  • Evitare le ore di sole più intense tra le 10 del mattino e le 4 del pomeriggio quando le radiazioni UV sono più intense
  • Cessazione del fumo, poiché il fumo di sigaretta peggiora i sintomi e riduce l’efficacia dei farmaci
• Terapie topiche
  • Corticosteroidi topici in varie potenze applicati direttamente sulle aree cutanee interessate per ridurre l’infiammazione
  • Inibitori topici della calcineurina come l’unguento di tacrolimus allo 0,1% per aree sensibili o per evitare effetti collaterali degli steroidi
  • Iniezioni di corticosteroidi intralesionali per lesioni localizzate e ostinate che non rispondono alle applicazioni topiche
• Farmaci antimalarici
  • Idrossiclorochina come terapia sistemica orale di prima linea per il lupus cutaneo diffuso o persistente
  • Clorochina o chinacrina, utilizzate da sole o in combinazione con idrossiclorochina in alcuni pazienti
  • Esami oculistici regolari per monitorare la tossicità retinica durante l’uso a lungo termine degli antimalarici
• Farmaci immunosoppressori
  • Metotrexato come agente risparmiatore di steroidi per i pazienti che necessitano di trattamento sistemico aggiuntivo
  • Micofenolato mofetile per malattia da moderata a grave non controllata adeguatamente dagli antimalarici
  • Dapsone in particolare per il lupus eritematoso bolloso e altri sottotipi specifici
  • Lenalidomide per malattia cutanea da moderata a grave in corso resistente ad altri trattamenti
• Corticosteroidi sistemici
  • Prednisone orale o corticosteroidi endovenosi per malattia grave o in rapida progressione
  • Uso solo a breve termine a causa di effetti collaterali significativi inclusi diabete, ipertensione, osteoporosi e osteonecrosi
  • Dose efficace più bassa utilizzata mentre si passa a farmaci di mantenimento a lungo termine più sicuri
• Terapie biologiche (uso clinico e studi)
  • Belimumab, un inibitore dello stimolatore dei linfociti B, dimostrato efficace nei pazienti con LES con lupus cutaneo attivo grave
  • Rituximab, un anticorpo mirato al CD20 che esaurisce le cellule B, utilizzato in casi gravi resistenti al trattamento
  • Somministrato attraverso infusioni endovenose secondo programmi specifici determinati dai protocolli clinici
• Trattamenti sperimentali in studi clinici
  • Anifrolumab, un bloccante del recettore dell’interferone di tipo I approvato per il lupus sistemico, mostrando promesse per i sintomi cutanei
  • BIIB059, che prende di mira le cellule dendritiche plasmocitoidi per ridurre la produzione di interferone
  • Ustekinumab, che blocca i percorsi infiammatori dell’interleuchina-12 e dell’interleuchina-23
  • Inibitori JAK, farmaci orali che bloccano gli enzimi Janus chinasi coinvolti nella segnalazione dell’interferone
  • Dapirolizumab e altri nuovi anticorpi in fase di test in varie fasi degli studi