Il liposarcoma metastatico è uno stadio avanzato di un raro tumore che ha origine nelle cellule adipose e si è diffuso oltre la sua sede originale ad altre parti del corpo, più comunemente ai polmoni. Il trattamento si concentra sul controllo della crescita tumorale, sulla gestione dei sintomi e sul miglioramento della qualità di vita attraverso una combinazione di chirurgia, chemioterapia e terapie innovative attualmente in fase di sperimentazione negli studi clinici.

Obiettivi terapeutici quando il cancro si è diffuso

Quando il liposarcoma si diffonde ad organi o tessuti distanti, l’approccio medico passa dal tentativo di curare completamente la malattia alla priorità di prolungare la sopravvivenza e mantenere la migliore qualità di vita possibile. La strategia terapeutica dipende fortemente dal sottotipo di liposarcoma che il paziente ha, da quanto si è diffuso il cancro, dalla localizzazione delle metastasi e dalle condizioni di salute generali del paziente.^[5][9]

I tre principali sottotipi di liposarcoma—ben differenziato, dedifferenziato e mixoide/a cellule rotonde—si comportano in modo molto diverso quando metastatizzano. Il liposarcoma ben differenziato, pur essendo localmente aggressivo, tipicamente non ha la capacità di diffondersi a organi distanti. Tuttavia, quando si trasforma in liposarcoma dedifferenziato, acquisisce la capacità di metastatizzare, principalmente ai polmoni. Il liposarcoma mixoide mostra un pattern insolito, diffondendosi talvolta a tessuti molli, ossa, colonna vertebrale e persino ad aree come il cuore o i polmoni. Il liposarcoma pleomorfo, sebbene raro, è il tipo più aggressivo e tende a metastatizzare precocemente.^[5]

La maggior parte delle persone con sarcomi dei tessuti molli metastatici, incluso il liposarcoma, affronta sfide serie. I polmoni sono la destinazione più comune per le cellule tumorali che si staccano dal tumore originale. In circa il 70% dei casi in cui si sviluppano metastasi, queste rimangono confinate ai polmoni. Tuttavia, la presenza di cancro in organi distanti influisce significativamente sulla prognosi, con tempi di sopravvivenza mediani che tipicamente variano da 12 a 17 mesi a seconda della risposta al trattamento.^[19][9]

La pianificazione del trattamento coinvolge un team multidisciplinare di specialisti, tra cui oncologi chirurghi, oncologi medici, radioterapisti e patologi. Questo team valuta le scansioni di imaging, esamina i campioni di tessuto al microscopio e considera i sintomi e le preferenze del paziente prima di raccomandare un piano di trattamento personalizzato. L’obiettivo è bilanciare i potenziali benefici del trattamento contro gli effetti collaterali, assicurando che gli interventi migliorino piuttosto che diminuire la qualità della vita.^[11]

Approcci terapeutici standard per la malattia metastatica

La chirurgia rimane uno strumento importante anche quando il liposarcoma si è diffuso, particolarmente per i pazienti con metastasi limitate in posizioni che possono essere rimosse in sicurezza. Alcuni pazienti con metastasi polmonari che sono poche di numero e localizzate possono essere candidati per la rimozione chirurgica di questi tumori secondari. Questo approccio, chiamato metastasectomia, può talvolta prolungare la sopravvivenza e alleviare i sintomi causati dal tumore che preme sulle strutture vicine.^[19]

Tuttavia, quando le metastasi sono diffuse, multiple o localizzate in aree che non possono essere operate in sicurezza, la terapia sistemica diventa il trattamento principale. Terapia sistemica significa farmaci che viaggiano attraverso il corpo tramite il flusso sanguigno per raggiungere le cellule tumorali ovunque si possano nascondere.

La pietra angolare del trattamento sistemico di prima linea per il liposarcoma metastatico è la chemioterapia, con la doxorubicina che è il farmaco più ampiamente utilizzato. La doxorubicina appartiene a una classe di farmaci chiamati antracicline, che agiscono interferendo con il DNA all’interno delle cellule tumorali, impedendo loro di dividersi e crescere. Questo farmaco viene tipicamente somministrato attraverso una linea endovenosa in cicli, con ogni trattamento seguito da un periodo di riposo per permettere al corpo di recuperare.^[9][11]

Per i pazienti che possono tollerare un trattamento più intensivo, i medici possono combinare la doxorubicina con un altro farmaco chemioterapico chiamato ifosfamide. Questa combinazione può portare a tassi più alti di riduzione del tumore e può ritardare la progressione del cancro per periodi più lunghi rispetto alla sola doxorubicina. Tuttavia, l’aggiunta di ifosfamide aumenta significativamente il rischio e la gravità degli effetti collaterali, quindi questa decisione deve essere attentamente valutata per ogni singolo paziente.^[9][19]

Gli effetti collaterali comuni della doxorubicina includono nausea, vomito, perdita dei capelli, ulcere della bocca, affaticamento e un aumentato rischio di infezioni dovuto alla riduzione dei globuli bianchi. Uno dei rischi a lungo termine più preoccupanti è il danno al muscolo cardiaco, il che significa che i medici devono monitorare attentamente la funzione cardiaca durante il trattamento e limitare la dose totale di doxorubicina che un paziente riceve nel corso della vita. Esami del sangue e monitoraggio cardiaco vengono eseguiti regolarmente durante tutto il trattamento.^[9]

Per certi sottotipi, i medici possono raccomandare opzioni chemioterapiche alternative di prima linea. Per esempio, i pazienti con leiomiosarcomi o tumori fibrosi solitari potrebbero ricevere dacarbazina invece di ifosfamide per minimizzare gli effetti collaterali mantenendo l’efficacia.^[9][19]

Quando il cancro continua a crescere nonostante la chemioterapia di prima linea, o quando i pazienti non possono tollerare ulteriore trattamento con antracicline, diventano necessarie le opzioni di seconda linea. Due farmaci hanno ricevuto l’approvazione normativa specificamente per questa situazione: trabectedina ed eribulina.

La trabectedina, approvata negli Stati Uniti nel novembre 2015, è un agente alchilante che si lega a parti specifiche del DNA all’interno delle cellule tumorali, interrompendo la loro capacità di crescere e dividersi. Un ampio studio clinico che ha coinvolto 518 pazienti ha dimostrato che la trabectedina ha rallentato significativamente la progressione della malattia rispetto alla dacarbazina, con una sopravvivenza libera da progressione mediana di 4,2 mesi contro 1,5 mesi. Tuttavia, non ha migliorato la sopravvivenza globale. Il farmaco viene somministrato tramite infusione endovenosa tipicamente una volta ogni tre settimane.^[11]

L’eribulina ha ricevuto l’approvazione della FDA nel gennaio 2016 per i pazienti con liposarcoma metastatico che avevano precedentemente ricevuto un trattamento a base di antracicline. Questo farmaco è un inibitore dei microtubuli, il che significa che interferisce con le strutture all’interno delle cellule essenziali per la divisione cellulare. Nel sottogruppo di 143 pazienti con liposarcoma studiati, quelli che ricevevano eribulina sono sopravvissuti in media 15,6 mesi rispetto agli 8,4 mesi di quelli che ricevevano dacarbazina—un miglioramento clinicamente significativo di oltre sette mesi. Il farmaco viene tipicamente somministrato tramite infusione endovenosa nei giorni 1 e 8 di un ciclo di 21 giorni.^[11]

Sia la trabectedina che l’eribulina causano effetti collaterali significativi che richiedono un monitoraggio attento. La trabectedina causa comunemente elevazioni degli enzimi epatici, nausea, affaticamento e bassa conta dei globuli. L’eribulina causa frequentemente neutropenia (conta pericolosamente bassa dei globuli bianchi), febbre, neuropatia periferica (danno nervoso che causa intorpidimento o formicolio nelle mani e nei piedi) e perdita dei capelli. I pazienti che ricevono questi farmaci necessitano di regolari esami del sangue e valutazioni cliniche.^[11]

La radioterapia può anche svolgere un ruolo di supporto nella malattia metastatica, particolarmente per controllare il dolore dalle metastasi ossee o ridurre i tumori che stanno premendo su strutture critiche come il midollo spinale o le principali vie respiratorie. La radioterapia utilizza raggi ad alta energia per danneggiare il DNA delle cellule tumorali in un’area mirata. Sebbene non tratti il cancro in tutto il corpo come fa la chemioterapia, può fornire un sollievo significativo dei sintomi.^[11]

Terapie innovative nella ricerca clinica

Il riconoscimento che i diversi sottotipi di liposarcoma hanno anomalie genetiche e molecolari distinte ha aperto le porte allo sviluppo di terapie mirate che attaccano le cellule tumorali in modo più preciso rispetto alla chemioterapia tradizionale. Questi approcci guidati dalla biologia sono in fase di sperimentazione negli studi clinici in tutto il mondo, offrendo speranza per trattamenti più efficaci e potenzialmente meno tossici in futuro.^[12]

I liposarcomi ben differenziati e dedifferenziati sono caratterizzati da specifici cambiamenti genetici, particolarmente anomalie nel cromosoma 12q13-15 che colpiscono geni tra cui MDM2 e CDK4. Questi geni svolgono ruoli importanti nel controllare la divisione e la morte cellulare. I ricercatori hanno sviluppato farmaci che prendono di mira specificamente questi percorsi molecolari.^[9][12]

Un’area promettente di ricerca si concentra sugli inibitori del CDK4—farmaci che bloccano l’azione della proteina CDK4 che guida la crescita cellulare incontrollata nelle cellule del liposarcoma. Gli studi clinici di fase iniziale stanno valutando se questi inibitori possono rallentare o fermare la crescita tumorale con meno effetti collaterali rispetto alla chemioterapia tradizionale. I risultati preliminari hanno mostrato che alcuni pazienti sperimentano una stabilizzazione della malattia, il che significa che i loro tumori smettono di crescere anche se non si riducono.^[12]

Gli inibitori dell’MDM2 rappresentano un altro approccio mirato. La proteina MDM2 normalmente regola la p53, una proteina cruciale che agisce come soppressore tumorale. Nei liposarcomi con amplificazione dell’MDM2, troppa proteina MDM2 impedisce alla p53 di funzionare correttamente, permettendo alle cellule tumorali di sfuggire ai normali controlli della crescita. I farmaci che inibiscono l’MDM2 mirano a ripristinare la funzione della p53, innescando la morte delle cellule tumorali. Diversi inibitori dell’MDM2 sono entrati negli studi clinici di Fase I e Fase II specificamente per i pazienti con liposarcoma dedifferenziato.^[12]

La ricerca ha anche rivelato che le vescicole extracellulari—piccoli pacchetti di materiale genetico e proteine rilasciati dalle cellule tumorali—possono svolgere un ruolo nel preparare i siti distanti per la metastasi e supportare la crescita tumorale in nuove posizioni. Gli scienziati stanno indagando se bloccare queste vescicole o interferire con i segnali che trasportano potrebbe prevenire o rallentare la diffusione del liposarcoma ben differenziato e dedifferenziato. Questo lavoro è ancora nelle fasi iniziali di laboratorio ma rappresenta un approccio innovativo per comprendere e potenzialmente interrompere il processo metastatico.^[5]

Per il liposarcoma mixoide, che mostra una particolare sensibilità a certi farmaci chemioterapici, i ricercatori stanno esplorando se modificare i programmi di trattamento o combinare la chemioterapia con agenti mirati potrebbe migliorare i risultati. Alcuni studi clinici stanno testando se somministrare la chemioterapia prima dell’intervento chirurgico (terapia neoadiuvante) o dopo l’intervento (terapia adiuvante) possa ridurre il rischio che si sviluppi la metastasi in primo luogo.^[9]

Un approccio sperimentale che ha attirato l’attenzione ha coinvolto la combinazione della doxorubicina con un agente biologico chiamato olaratumab, che prende di mira una proteina chiamata PDGFRA coinvolta nella formazione dei vasi sanguigni tumorali. I risultati iniziali dello studio di Fase II sembravano promettenti, ma uno studio più ampio di Fase III purtroppo non ha mostrato alcun beneficio di sopravvivenza rispetto alla sola doxorubicina, evidenziando le sfide e le incertezze intrinseche nello sviluppo di nuovi trattamenti per il cancro.^[19]

Alcuni studi stanno indagando se la profilazione genomica completa—un’analisi dettagliata di tutti i cambiamenti genetici all’interno del tumore di un paziente—possa guidare la selezione di terapie mirate su misura per il cancro di quell’individuo. Questo approccio di medicina personalizzata riconosce che anche i tumori dello stesso sottotipo istologico possono avere diverse vulnerabilità molecolari che potrebbero essere sfruttate terapeuticamente.^[11]

Gli studi clinici per il liposarcoma vengono condotti nei principali centri oncologici negli Stati Uniti, in Europa e in altre regioni. L’ammissibilità dipende tipicamente da fattori tra cui il sottotipo di liposarcoma, l’estensione della diffusione della malattia, i trattamenti precedentemente ricevuti e lo stato di salute generale. I pazienti interessati alla partecipazione a uno studio clinico dovrebbero discutere le opzioni con il loro team oncologico o possono cercare nelle banche dati degli studi per trovare ricerche che potrebbero essere appropriate per la loro situazione.^[12]

Una sfida continua nello sviluppo di nuovi trattamenti per il liposarcoma è la relativa rarità della malattia, che rende difficile arruolare abbastanza pazienti negli studi clinici abbastanza rapidamente da generare risultati conclusivi. Per questo motivo, molti studi raggruppano il liposarcoma insieme ad altri sarcomi dei tessuti molli, anche se sempre più i ricercatori riconoscono l’importanza di studiare sottotipi specifici separatamente data la loro diversa biologia e risposta ai trattamenti.^[12]

Metodi di trattamento più comuni

• Chirurgia (Metastasectomia)
  • Rimozione chirurgica dei tumori metastatici, particolarmente delle metastasi polmonari quando sono limitate in numero e posizione
  • Può potenzialmente prolungare la sopravvivenza e alleviare i sintomi dalla compressione tumorale
  • Più appropriata per pazienti con poche metastasi localizzate in posizioni operabili
• Chemioterapia a base di antracicline
  • Doxorubicina come trattamento sistemico standard di prima linea per il liposarcoma metastatico
  • Può essere combinata con ifosfamide per tassi di risposta tumorale più elevati in pazienti appropriati
  • Funziona interferendo con il DNA delle cellule tumorali per prevenire la divisione cellulare
  • Gli effetti collaterali includono nausea, perdita di capelli, affaticamento, rischio di infezione e potenziale danno cardiaco
• Chemioterapia di seconda linea
  • Trabectedina (agente alchilante che si lega al DNA) approvata per pazienti che progrediscono con le antracicline
  • Eribulina (inibitore dei microtubuli) approvata dopo precedente trattamento con antracicline, mostrando un miglioramento della sopravvivenza di 7 mesi nei pazienti con liposarcoma
  • La dacarbazina può essere utilizzata per certi sottotipi come opzione alternativa
• Radioterapia
  • Utilizzata per il controllo dei sintomi, particolarmente il dolore dalle metastasi ossee
  • Può ridurre i tumori che premono su strutture critiche come il midollo spinale o le vie respiratorie
  • Fornisce controllo locale mirato piuttosto che trattamento sistemico
• Terapie molecolari mirate (Studi clinici)
  • Inibitori del CDK4 che prendono di mira specifiche anomalie genetiche nel liposarcoma ben differenziato e dedifferenziato
  • Inibitori dell’MDM2 progettati per ripristinare la funzione di soppressione tumorale
  • Approcci investigativi che prendono di mira le vescicole extracellulari coinvolte nella metastasi
  • In fase di sperimentazione negli studi clinici di Fase I, II e III nei centri oncologici di tutto il mondo

Monitoraggio e cure di follow-up

Anche dopo il trattamento, i pazienti con liposarcoma metastatico richiedono un monitoraggio regolare di follow-up per rilevare precocemente la progressione della malattia e gestire eventuali complicazioni legate al trattamento. La frequenza e il tipo di monitoraggio dipendono dal sottotipo di liposarcoma, dal trattamento ricevuto e dai fattori di rischio individuali.

Il follow-up include tipicamente esami fisici per verificare la presenza di nuovi noduli o sintomi, studi di imaging come TAC o risonanza magnetica per visualizzare gli organi interni dove potrebbero svilupparsi metastasi, ed esami del sangue per monitorare la funzione degli organi e rilevare effetti collaterali del trattamento. Per il liposarcoma, l’imaging polmonare è particolarmente importante poiché i polmoni sono la sede più comune di metastasi.^[17]

I pazienti che hanno ricevuto doxorubicina richiedono un monitoraggio continuo della funzione cardiaca anche dopo la fine del trattamento, poiché il danno cardiaco può talvolta apparire mesi o anni dopo. Questo può comportare ecocardiogrammi periodici o altri test cardiaci per rilevare i problemi precocemente quando sono più trattabili.

Il pattern delle visite di follow-up inizia tipicamente in modo più frequente nei primi anni dopo il trattamento—forse ogni 3-4 mesi—e poi gradualmente diventa meno frequente se non viene trovata evidenza di progressione della malattia. Tuttavia, poiché alcuni sottotipi di liposarcoma possono recidivare molti anni dopo il trattamento iniziale, la sorveglianza a lungo termine può continuare per tutta la vita.^[2]

Gestire le sfide fisiche ed emotive del vivere con un cancro metastatico richiede un supporto completo. Questo può includere specialisti nella gestione del dolore, team di cure palliative focalizzati sulla qualità della vita e sul controllo dei sintomi, nutrizionisti per affrontare le preoccupazioni alimentari, fisioterapisti per mantenere la funzione e la mobilità, e professionisti della salute mentale per fornire supporto emotivo e strategie di coping.