Il linfoma splenico della zona marginale è un tipo raro di tumore del sangue che colpisce principalmente la milza, causandone un ingrandimento significativo mentre tipicamente progredisce lentamente nel tempo.

Il linfoma splenico della zona marginale, spesso chiamato SMZL dall’acronimo inglese, è una forma particolare di tumore che ha origine nel sistema immunitario. Appartiene a una categoria più ampia conosciuta come linfomi non-Hodgkin, che sono tumori che colpiscono i globuli bianchi che normalmente proteggono il corpo dalle infezioni. Ciò che rende l’SMZL distinto è dove inizia e come si comporta. Questo tumore si sviluppa in speciali cellule immunitarie chiamate linfociti B o cellule B, che si trovano in un’area specifica della milza chiamata zona marginale.^[1]

La malattia è classificata come un linfoma a basso grado o a crescita lenta, il che significa che tende a svilupparsi gradualmente piuttosto che in modo aggressivo. A differenza di molti tumori che si diffondono ampiamente attraverso il corpo, l’SMZL ha un modello particolare. Coinvolge principalmente la milza, spesso causandone un ingrandimento massiccio. Il tumore può anche colpire il midollo osseo, dove vengono prodotte le cellule del sangue, e talvolta appare nel sangue stesso come cellule tumorali circolanti. I linfonodi vicino alla milza possono essere coinvolti, ma il coinvolgimento di altri linfonodi distanti o organi al di fuori del sistema linfatico è raro.^[4]

Epidemiologia

Il linfoma splenico della zona marginale è piuttosto raro nella popolazione generale. Rappresenta il secondo tipo più comune all’interno del gruppo dei linfomi della zona marginale, costituendo circa il 20 per cento di tutti i linfomi della zona marginale.^[4] Considerando tutti i linfomi non-Hodgkin diagnosticati nel mondo, l’SMZL rappresenta solo circa l’1-2 per cento dei casi, rendendolo una malattia non comune di cui molte persone non hanno mai sentito parlare.^[6]

La condizione tende a colpire certi gruppi più di altri. La maggior parte delle persone diagnosticate con SMZL sono adulti più anziani, tipicamente intorno ai 60 anni di età o più.^[5] La malattia mostra una leggera preferenza per gli uomini rispetto alle donne, anche se entrambi i sessi possono svilupparla. Poiché l’SMZL è così raro, gran parte di ciò che i medici sanno sulla malattia proviene da piccoli studi presso singoli centri medici piuttosto che da grandi studi internazionali, il che ha reso difficile stabilire approcci terapeutici standardizzati.^[4]

Cause

La causa esatta del linfoma splenico della zona marginale rimane non completamente compresa, ma i ricercatori hanno identificato diverse connessioni importanti. Si pensa che la malattia origini da cellule B che sono già passate attraverso una fase di sviluppo in strutture chiamate centri germinativi, anche se il preciso grado di maturazione cellulare è sconosciuto.^[9]

Esiste un collegamento significativo tra l’SMZL e l’infezione da virus dell’epatite C (HCV). Circa una persona su cinque con SMZL ha anche un’infezione attiva da HCV.^[6] Questa connessione è così forte che i medici ora testano di routine i pazienti con SMZL per l’epatite C, perché trattare prima l’infezione virale può a volte ridurre i sintomi del linfoma e può persino eliminare la necessità di un trattamento oncologico in alcuni casi.^[7]

Il sistema immunitario del corpo stesso può anche giocare un ruolo nello sviluppo della malattia. Le cellule tumorali hanno origine da cellule immunitarie che normalmente aiutano a combattere le infezioni, e qualcosa sembra causare la moltiplicazione fuori controllo di queste cellule. Gli scienziati credono che la stimolazione cronica del sistema immunitario, sia da infezioni in corso che dal corpo che attacca erroneamente se stesso in condizioni autoimmuni, potrebbe contribuire allo sviluppo dell’SMZL.

Fattori di rischio

Diversi fattori sembrano aumentare la probabilità di una persona di sviluppare il linfoma splenico della zona marginale, anche se avere questi fattori di rischio non significa che qualcuno svilupperà sicuramente la malattia. La storia familiare gioca un ruolo notevole, poiché le persone con parenti che hanno avuto un linfoma affrontano rischi più elevati di sviluppare vari tipi di linfoma loro stessi, incluso l’SMZL.^[5]

L’infezione da virus dell’epatite C si distingue come uno dei fattori di rischio più significativi specificamente per l’SMZL. Circa il 20 per cento dei pazienti con SMZL ha un’infezione da HCV, un tasso molto più alto rispetto alla popolazione generale.^[6] Tuttavia, è importante notare che la maggior parte delle persone con epatite C non svilupperà mai l’SMZL, mostrando che devono essere coinvolti anche altri fattori.

Le malattie autoimmuni, condizioni in cui il sistema immunitario attacca erroneamente i tessuti del corpo stesso, aumentano anche il rischio. Questi disturbi creano un ambiente di attivazione cronica del sistema immunitario che può, nel tempo, contribuire alla crescita anormale delle cellule immunitarie. Le condizioni autoimmuni comuni collegate a un aumentato rischio di linfoma includono l’artrite reumatoide, il lupus eritematoso sistemico e la sindrome di Sjögren.^[5]

Sintomi

Una delle caratteristiche notevoli del linfoma splenico della zona marginale è che molte persone non hanno alcun sintomo al momento della diagnosi iniziale. Gli studi mostrano che circa una persona su quattro con SMZL è asintomatica, il che significa che la malattia viene scoperta accidentalmente durante esami medici per altri motivi.^[4] Questo è possibile perché il linfoma cresce lentamente e può richiedere un tempo considerevole prima di causare problemi evidenti.

Quando i sintomi compaiono, il problema più comune è un ingrandimento della milza, chiamato splenomegalia. Questo accade in quasi tutte le persone con SMZL alla fine. La milza, un organo situato nella parte superiore sinistra dell’addome appena sotto la gabbia toracica, può crescere fino a molte volte la sua dimensione normale. Una milza normale è grande circa quanto un pugno, ma nell’SMZL può raggiungere 25 centimetri o più, diventando così grande da essere facilmente percepita attraverso la parete addominale.^[6]

Una milza ingrossata causa diversi sintomi scomodi. Le persone possono sentire pienezza o pressione nella parte superiore sinistra dell’addome o persino dolore in quell’area o nella spalla sinistra. La milza ingrossata occupa spazio normalmente occupato dallo stomaco, quindi le persone spesso si sentono sazie dopo aver mangiato solo piccole quantità di cibo. Questo può portare a una perdita di peso involontaria. La milza può diventare così grande da premere su altri organi, causando ulteriore disagio.^[6]

Quando il linfoma si diffonde al midollo osseo, può interferire con la normale produzione di cellule del sangue, portando a bassi conteggi delle cellule del sangue o citopenie. Circa un quarto delle persone con SMZL sviluppa citopenie.^[4] Bassi conteggi di globuli rossi causano anemia, che porta a stanchezza estrema, respiro corto, battito cardiaco rapido e pelle pallida. Bassi conteggi di piastrine, chiamati trombocitopenia, possono risultare in lividi facili e problemi di sanguinamento. Alcune persone notano che sanguinano più a lungo del normale da tagli minori o sviluppano piccoli punti rossi sulla pelle.

Un’altra caratteristica distintiva è la presenza di linfociti anormali che circolano nel sangue. Queste cellule tumorali, quando osservate al microscopio, hanno un aspetto distintivo con brevi proiezioni sulla loro superficie, guadagnandosi il nome di “linfociti villosi”.^[4] Sebbene queste cellule possano essere viste negli esami del sangue, di solito non causano sintomi direttamente.

Alcune persone con SMZL sperimentano ciò che i medici chiamano sintomi B, un gruppo specifico di sintomi che include febbre inspiegabile, sudorazioni notturne intense che richiedono il cambio di vestiti o biancheria da letto, e perdita di peso involontaria di più del 10 per cento del peso corporeo in sei mesi. Tuttavia, i sintomi B e livelli elevati di lattato deidrogenasi (LDH), un enzima che aumenta con il danno tissutale, sono meno comuni nell’SMZL rispetto ai linfomi più aggressivi.^[4]

Interessante notare che circa il 20 per cento delle persone con SMZL sviluppa disturbi autoimmuni, in cui il sistema immunitario del corpo inizia ad attaccare le proprie cellule. Il più comune è l’anemia emolitica autoimmune, in cui gli anticorpi distruggono i globuli rossi più velocemente di quanto il corpo possa sostituirli. Altre complicazioni autoimmuni possono includere problemi con la coagulazione del sangue o persino condizioni rare che colpiscono vari organi.^[4]

Prevenzione

Sfortunatamente, non ci sono misure specifiche note per prevenire lo sviluppo del linfoma splenico della zona marginale. Poiché le cause esatte della malattia non sono completamente comprese e sembrano coinvolgere una combinazione di fattori genetici, infezioni e cambiamenti del sistema immunitario, non ci sono vaccini o modifiche dello stile di vita dimostrate per ridurre il rischio.

Tuttavia, gestire i fattori di rischio noti può essere benefico. Per le persone con infezione da epatite C, ricevere un trattamento antivirale appropriato può eliminare il virus dal corpo e può ridurre il rischio di sviluppare SMZL. La cura medica regolare per le malattie autoimmuni e il trattamento tempestivo delle infezioni quando si verificano possono anche essere prudenti, anche se l’evidenza diretta che queste misure prevengano il linfoma è limitata.

Per gli individui con una forte storia familiare di linfoma, rimanere vigili ai potenziali sintomi e mantenere un contatto regolare con gli operatori sanitari è importante. Sebbene questo non prevenga la malattia, il rilevamento precoce quando i sintomi compaiono per la prima volta può consentire una diagnosi tempestiva e una pianificazione del trattamento.

Fisiopatologia

Lo sviluppo del linfoma splenico della zona marginale coinvolge cambiamenti complessi a livello cellulare e molecolare che trasformano i normali linfociti B in cellule tumorali. Queste cellule B normalmente risiedono nella zona marginale della polpa bianca della milza, una regione ricca di cellule immunitarie che aiuta a filtrare il sangue e combattere le infezioni. Nell’SMZL, qualcosa innesca queste cellule a iniziare a moltiplicarsi in modo incontrollato.

Le cellule tumorali tipicamente includono sia piccoli linfociti che cellule più grandi dall’aspetto più immaturo chiamate linfoblasti. Queste cellule anormali gradualmente invadono diverse aree della milza, colpendo prima le strutture chiamate follicoli nella polpa bianca, poi diffondendosi per erodere la zona marginale stessa, e infine infiltrando la polpa rossa della milza dove normalmente vengono rimosse le vecchie cellule del sangue.^[9]

A livello genetico, gli scienziati hanno identificato diverse anomalie che possono guidare la malattia. Molte persone con SMZL hanno cambiamenti nei loro geni delle immunoglobuline, che forniscono istruzioni per produrre anticorpi. Una delezione di materiale genetico sul cromosoma 7 (specificamente la regione 7q21-32) appare in circa il 40 per cento dei pazienti con SMZL.^[9] Questi cambiamenti genetici disturbano i normali meccanismi di controllo della crescita cellulare, permettendo alle cellule tumorali di sopravvivere e moltiplicarsi quando non dovrebbero.

Le cellule tumorali nell’SMZL hanno marcatori caratteristici sulla loro superficie che aiutano i medici a identificare la malattia. Esprimono certe proteine come CD20 e CD79a, che sono tipiche delle cellule B, ma mancano di altri marcatori come CD5, CD10 e CD23 che si trovano in diversi tipi di linfoma. Questo modello specifico di espressione proteica aiuta i medici a distinguere l’SMZL da altri tumori del sangue dall’aspetto simile.^[9]

Circa un terzo delle persone con SMZL sviluppa piccole quantità di una proteina monoclonale nel sangue, di solito un tipo di anticorpo chiamato immunoglobulina M (IgM) kappa. Questa proteina è prodotta dalle cellule tumorali ma tipicamente non raggiunge livelli abbastanza alti da causare ispessimento del sangue o altri problemi seri.^[4]

Il coinvolgimento del midollo osseo nell’SMZL mostra un modello distintivo quando esaminato al microscopio, con cellule tumorali che formano noduli simili a quelli visti nei linfonodi vicino alla milza. Tuttavia, la milza ingrossata mostra i cambiamenti più drammatici, con la sua normale architettura che viene sostituita da strati di cellule tumorali.^[4]

I bassi conteggi delle cellule del sangue che si sviluppano in alcuni pazienti hanno diverse cause. La milza ingrossata può intrappolare e distruggere le cellule del sangue in un processo chiamato ipersplenismo, che è responsabile delle citopenie in molti casi. Altre volte, il midollo osseo diventa così pieno di cellule tumorali che non c’è spazio sufficiente per la normale produzione di cellule del sangue. Occasionalmente, gli anticorpi autoimmuni attaccano le cellule del sangue direttamente, aggiungendo al problema.^[4]