Introduzione: Chi dovrebbe sottoporsi alla diagnostica e quando è consigliabile richiederla
Il linfoma centrofollicolare è un tipo di tumore che colpisce i globuli bianchi chiamati linfociti B, che sono una parte importante del vostro sistema immunitario e aiutano a combattere le infezioni. Questo tumore si sviluppa lentamente nella maggior parte dei casi, ma può ripresentarsi dopo il trattamento o smettere completamente di rispondere alla terapia. Quando questo accade, lo chiamiamo linfoma centrofollicolare refrattario o recidivante.[1]
Le persone con linfoma centrofollicolare dovrebbero cercare ulteriori esami diagnostici ogni volta che notano sintomi che ritornano dopo un periodo in cui si sentivano bene, o quando i sintomi non sono mai completamente scomparsi nonostante il trattamento. I segnali di allarme comuni includono gonfiore indolore dei linfonodi nel collo, nelle ascelle o nell’inguine che non scompare, stanchezza persistente che interferisce con le attività quotidiane, perdita di peso inspiegabile (soprattutto perdere il 10 percento o più del peso corporeo senza provarci), febbre senza segni di infezione e sudorazioni notturne che bagnano le lenzuola.[2][3]
È particolarmente importante consultare il medico se questi sintomi si sviluppano entro i primi due anni dopo aver completato la chemioterapia o entro 12 mesi dopo il trattamento con un farmaco chiamato rituximab. La ricerca mostra che le persone la cui malattia ritorna così rapidamente possono avere un decorso più impegnativo davanti a loro, con un tasso di sopravvivenza a cinque anni di circa il 50 percento rispetto a coloro la cui malattia rimane silente più a lungo.[1] L’individuazione precoce della recidiva o della malattia refrattaria consente al vostro team medico di adattare il piano di trattamento e possibilmente di iscrivervi a studi clinici che testano terapie più recenti.
Anche se non avete sintomi ma i vostri esami di controllo di routine mostrano cambiamenti preoccupanti—come linfonodi in rapida crescita, livelli crescenti di una sostanza chiamata lattato deidrogenasi (LDH) nel sangue, o segni che il tumore sta colpendo il midollo osseo—il vostro medico potrebbe raccomandare esami diagnostici per capire meglio cosa sta succedendo.[7] A volte il linfoma centrofollicolare può trasformarsi in un tipo più aggressivo di linfoma chiamato linfoma diffuso a grandi cellule B, e individuare questo precocemente è cruciale per la pianificazione del trattamento.[5]
Metodi diagnostici per identificare e distinguere la malattia
Esame fisico e anamnesi medica
Quando visitate il vostro medico con preoccupazioni riguardo al linfoma centrofollicolare, il primo passo è sempre un esame fisico approfondito. Il vostro medico palperà attentamente le aree del vostro corpo dove si trovano i linfonodi—in particolare collo, ascelle, inguine e addome—controllando eventuali linfonodi ingrossati o gonfi. Il linfoma centrofollicolare causa tipicamente gonfiore indolore, che lo distingue dalle infezioni che di solito rendono i linfonodi dolenti e doloranti.[6][7]
Durante questo esame, il vostro medico controllerà anche se la milza o il fegato sembrano più grandi del normale premendo delicatamente sul vostro addome. Una milza ingrossata può essere un segno che il linfoma si è diffuso oltre i linfonodi. Il vostro medico farà domande dettagliate sui vostri sintomi: quando sono iniziati? Avete notato febbre, sudorazioni notturne o perdita di peso? Vi siete sentiti più stanchi del solito? Queste domande aiutano a dipingere un quadro di come la malattia potrebbe influenzare il vostro corpo e se sta crescendo in modo più aggressivo.[3][17]
Biopsia linfonodale
Il modo più definitivo per diagnosticare il linfoma centrofollicolare—e per determinare se è ritornato o è cambiato—è attraverso una biopsia linfonodale. Questa procedura comporta la rimozione di tutto o parte di un linfonodo gonfio in modo che gli specialisti possano esaminare il tessuto al microscopio. Se un linfonodo è facile da raggiungere, il vostro chirurgo potrebbe rimuovere l’intero linfonodo. Se si trova più in profondità nel vostro corpo, potrebbe essere usato un ago speciale per prelevare un piccolo campione attraverso la pelle, una tecnica chiamata aspirazione con ago sottile.[2][17]
In laboratorio, gli esperti osservano il modello di crescita cellulare all’interno del linfonodo. Il linfoma centrofollicolare prende il nome dal fatto che le cellule anomale crescono tipicamente in gruppi chiamati follicoli, che sembrano piccole formazioni rotonde che ricordano strutture normali nei linfonodi chiamate centri germinativi. Lo specialista conterà anche quante cellule anomale grandi, chiamate centroblasti, sono presenti rispetto alle cellule più piccole chiamate centrociti. Questo conteggio determina il grado del vostro linfoma centrofollicolare—i gradi I e II hanno meno cellule grandi e crescono più lentamente, mentre il grado III ha più cellule grandi e può comportarsi in modo più aggressivo.[5][13]
Poiché il linfoma centrofollicolare può talvolta trasformarsi in un linfoma a crescita più rapida, una nuova biopsia è spesso raccomandata se la vostra malattia recidiva, specialmente se i vostri sintomi sembrano peggiori di prima o se sviluppate nuovi sintomi come noduli in rapida crescita, febbre o perdita di peso improvvisa. La biopsia può rivelare se le cellule tumorali hanno cambiato il loro aspetto o comportamento, il che cambierebbe il vostro piano di trattamento.[1]
Esami del sangue
Gli esami del sangue sono una parte essenziale della diagnosi e del monitoraggio del linfoma centrofollicolare. Il vostro medico ordinerà un emocromo completo (CBC) per misurare i livelli dei diversi tipi di cellule del sangue nel vostro corpo. Il linfoma centrofollicolare può colpire il vostro midollo osseo, dove vengono prodotte le cellule del sangue, quindi potreste avere globuli rossi bassi (causando anemia e stanchezza), globuli bianchi bassi (aumentando il rischio di infezioni) o piastrine basse (che aiutano il sangue a coagulare).[7][8]
Un altro importante esame del sangue misura la lattato deidrogenasi (LDH), un enzima che può essere elevato quando le cellule del linfoma crescono rapidamente o quando il tumore si sta trasformando in un tipo più aggressivo. Livelli più alti di LDH possono segnalare che la vostra malattia sta diventando più difficile da controllare.[7][17]
Il vostro medico potrebbe anche testare la funzionalità renale ed epatica, poiché il linfoma può talvolta colpire questi organi, e la loro salute è importante per determinare quali trattamenti potete ricevere in sicurezza. Gli esami del sangue possono anche aiutare a escludere infezioni o altre condizioni che potrebbero causare sintomi simili, come la mononucleosi o altre malattie virali che possono far gonfiare temporaneamente i linfonodi.[1]
Esami di imaging
Gli esami di imaging creano immagini dettagliate dell’interno del vostro corpo, aiutando i medici a vedere dove si trova il linfoma e quanto del vostro corpo colpisce. Gli esami di imaging più comunemente utilizzati per il linfoma centrofollicolare sono le scansioni di tomografia computerizzata (TC) e le scansioni di tomografia a emissione di positroni (PET).[6][8]
Una scansione TC utilizza raggi X presi da molti angoli per creare immagini trasversali del vostro corpo, come fette di pane in una pagnotta. Può mostrare linfonodi ingrossati nel torace, nell’addome e nel bacino—aree dove il linfoma centrofollicolare si diffonde comunemente. Una scansione PET utilizza una piccola quantità di zucchero radioattivo che le cellule tumorali assorbono più facilmente delle cellule normali. Lo scanner crea quindi immagini che mostrano “punti caldi” dove lo zucchero si è concentrato, rivelando il tumore attivo. I medici spesso combinano le scansioni PET e TC in un unico test (chiamato scansione PET-TC) per ottenere sia informazioni anatomiche che metaboliche sul vostro linfoma.[17]
Questi esami di imaging sono particolarmente utili per confrontare come appare la vostra malattia ora rispetto a come appariva dopo il vostro ultimo trattamento. Se i linfonodi che si erano ridotti con il trattamento stanno ora crescendo di nuovo, o se appaiono nuove aree di coinvolgimento, questo indica malattia recidivante. Se i linfonodi non si sono mai completamente ridotti o stanno crescendo durante il trattamento, questo suggerisce malattia refrattaria.[1]
Biopsia del midollo osseo
Una biopsia del midollo osseo comporta il prelievo di un piccolo campione del tessuto molle e spugnoso all’interno delle vostre ossa dove vengono prodotte le cellule del sangue. Questo test aiuta a determinare se il linfoma centrofollicolare si è diffuso al vostro midollo osseo, il che accade in un numero significativo di pazienti. La procedura viene solitamente eseguita sull’osso dell’anca. Il vostro medico anestetizzerà l’area e userà un ago speciale per raccogliere un piccolo nucleo di tessuto midollare e un po’ di midollo osseo liquido.[17][7]
L’esame del midollo osseo al microscopio può rivelare se sono presenti cellule di linfoma e quante ce ne sono. Il coinvolgimento del midollo osseo è importante per la stadiazione della vostra malattia—sapere quanto si è diffusa—e può anche spiegare sintomi come anemia, stanchezza o infezioni frequenti se le cellule tumorali stanno escludendo le cellule normali che formano il sangue.[5][8]
Immunofenotipizzazione e test molecolari
Una volta raccolti i campioni di tessuto, test di laboratorio specializzati aiutano a confermare la diagnosi e a comprendere la biologia del vostro linfoma. L’immunofenotipizzazione utilizza anticorpi per identificare proteine specifiche sulla superficie delle cellule tumorali. Le cellule del linfoma centrofollicolare esprimono tipicamente proteine chiamate CD19, CD20, CD10, BCL2 e BCL6. Questi marcatori dicono ai medici che il tumore ha avuto origine da cellule B nel centro germinativo dei linfonodi e aiutano a distinguere il linfoma centrofollicolare da altri tipi di linfoma.[5][13]
I test genetici e molecolari cercano anomalie specifiche all’interno delle cellule tumorali. Circa l’85-90 percento delle persone con linfoma centrofollicolare ha un cambiamento cromosomico chiamato traslocazione t(14;18). Questo scambio genetico fa sì che le cellule producano troppa proteina chiamata BCL2, che impedisce alle cellule tumorali di morire quando normalmente dovrebbero. L’identificazione di questa traslocazione aiuta a confermare la diagnosi, anche se la sua sola presenza non significa che avete il cancro—alcune persone sane portano questo cambiamento genetico in un piccolo numero delle loro cellule senza mai sviluppare il linfoma.[1][5][8]
Altri test genetici cercano mutazioni in geni con nomi complessi come KMT2D, CREBBP ed EZH2, che sono coinvolti nel controllo di come i geni vengono attivati e disattivati. Queste cosiddette mutazioni epigenetiche sono comuni nel linfoma centrofollicolare e aiutano gli scienziati a capire perché il tumore si sviluppa. Alcune di queste mutazioni possono anche prevedere quanto funzioneranno bene certi trattamenti più recenti.[1][5]
Distinguere la malattia recidivante da quella refrattaria
Capire se il vostro linfoma centrofollicolare è recidivante o refrattario richiede di esaminare la vostra storia di trattamento e come la vostra malattia ha risposto nel tempo. La malattia recidivante significa che il linfoma è scomparso o si è ridotto significativamente dopo il trattamento (uno stato chiamato remissione) ma poi è tornato dopo un periodo di mesi o anni. La malattia refrattaria significa che il linfoma non ha mai risposto completamente al trattamento in primo luogo, o la risposta è stata così breve che essenzialmente non ha funzionato.[18]
Il vostro medico esaminerà le vostre precedenti scansioni di imaging, esami del sangue e risultati delle biopsie per confrontare la vostra malattia ora con come appariva prima e dopo il trattamento. Se avete avuto una scomparsa completa di tutti i segni di cancro che è durata per diversi anni prima che i sintomi tornassero, si tratta di malattia recidivante. Se i vostri linfonodi si sono ridotti solo parzialmente con il trattamento, o se hanno iniziato a crescere di nuovo entro poche settimane o mesi, questo è più coerente con la malattia refrattaria.[1][12]
Il momento della recidiva ha importanti implicazioni per la vostra prognosi. La ricerca ha dimostrato che le persone il cui linfoma centrofollicolare progredisce entro 24 mesi dall’inizio della chemioterapia, o entro 12 mesi dal trattamento con rituximab, tendono ad avere una malattia più aggressiva e risultati peggiori. Questo è talvolta chiamato progressione precoce o progressione della malattia entro 24 mesi (POD24), e identificarlo aiuta i medici a capire l’urgenza di trovare un trattamento efficace.[1][12][19]
Diagnostica per la qualificazione agli studi clinici
Gli studi clinici sono studi di ricerca che testano nuovi trattamenti o combinazioni di trattamenti per trovare modi migliori per aiutare i pazienti con linfoma centrofollicolare. Se avete una malattia recidivante o refrattaria, il vostro medico potrebbe suggerire di iscrivervi a uno studio clinico, specialmente se i trattamenti standard non hanno funzionato bene. Tuttavia, gli studi clinici hanno requisiti specifici, chiamati criteri di eleggibilità, che determinano chi può partecipare. I test diagnostici svolgono un ruolo cruciale nel determinare se siete qualificati.[12]
Conferma della diagnosi e dello stato della malattia
Prima di poter partecipare a uno studio clinico per il linfoma centrofollicolare refrattario, dovrete avere la vostra diagnosi confermata attraverso una biopsia che mostri chiaramente il linfoma centrofollicolare. Gli studi richiedono tipicamente che la biopsia sia recente—spesso entro pochi mesi—per garantire che la vostra malattia non si sia trasformata in un tipo diverso di linfoma. Alcuni studi escludono specificamente i pazienti il cui linfoma centrofollicolare si è trasformato in linfoma diffuso a grandi cellule B, mentre altri possono includere entrambi i tipi.[1][12]
Il tessuto della biopsia sarà sottoposto agli stessi test di immunofenotipizzazione e molecolari descritti in precedenza per confermare che il vostro linfoma ha le caratteristiche studiate nello studio. Ad esempio, uno studio che testa un farmaco che colpisce la proteina CD20 richiederà che le vostre cellule di linfoma esprimano CD20. Uno studio che studia un farmaco mirato alle cellule con la traslocazione BCL2 verificherà che il vostro tumore abbia questo cambiamento genetico.[5]
Stadiazione e carico di malattia
Gli studi clinici hanno spesso requisiti sullo stadio della vostra malattia—quanto si è diffusa nel vostro corpo. Il linfoma centrofollicolare è stadiato da I a IV, con numeri più alti che indicano malattia più diffusa. Lo stadio I significa che il linfoma è in un solo gruppo di linfonodi, lo stadio II significa che è in due o più gruppi sullo stesso lato del vostro diaframma (il muscolo che separa il torace dall’addome), lo stadio III significa che è su entrambi i lati del diaframma, e lo stadio IV significa che si è diffuso oltre i linfonodi a organi come il midollo osseo, il fegato o i polmoni.[7][15]
La maggior parte delle persone con linfoma centrofollicolare è diagnosticata allo stadio III o IV perché la malattia spesso non causa sintomi precocemente. Gli studi clinici per la malattia recidivante o refrattaria includono tipicamente pazienti con malattia in stadio avanzato (stadio III o IV) poiché questo rappresenta la maggioranza delle persone che necessitano di trattamento.[8]
Alcuni studi misurano anche il carico di malattia, che si riferisce a quanto tumore c’è nel vostro corpo. Questo potrebbe essere valutato contando quanti linfonodi sono ingrossati, misurando la dimensione del tumore più grande o esaminando quanto del vostro midollo osseo è coinvolto. Le scansioni TC e PET forniscono queste informazioni. Gli studi potrebbero richiedere che abbiate un certo carico minimo di malattia per garantire che i ricercatori possano misurare accuratamente se il trattamento sta riducendo i vostri tumori.[17]
Esami del sangue e funzionalità degli organi
Prima di iscrivervi a uno studio clinico, avrete bisogno di esami del sangue per verificare quanto bene stanno funzionando i vostri organi principali. Gli studi richiedono tipicamente che i vostri reni, fegato e midollo osseo funzionino abbastanza bene da poter tollerare in sicurezza il trattamento sperimentale. Gli esami del sangue misureranno i vostri livelli di globuli rossi, globuli bianchi e piastrine, nonché sostanze che indicano la funzionalità renale (come la creatinina) e la funzionalità epatica (come la bilirubina e gli enzimi epatici).[17]
Se i vostri valori ematici sono molto bassi a causa del coinvolgimento del linfoma nel midollo osseo, o se la vostra funzionalità renale o epatica è compromessa, potreste non qualificarvi per certi studi. Tuttavia, alcuni studi sono specificamente progettati per pazienti con queste complicazioni, quindi il vostro medico può aiutarvi a trovare uno studio appropriato.[12]
Storia dei trattamenti precedenti
Gli studi clinici per il linfoma centrofollicolare recidivante o refrattario richiedono tipicamente documentazione dei trattamenti che avete ricevuto in precedenza e di come la vostra malattia ha risposto. Avrete bisogno di documenti che mostrano che avete ricevuto almeno una precedente linea di terapia—spesso includendo un anticorpo anti-CD20 come il rituximab combinato con la chemioterapia—e che la vostra malattia non ha risposto adeguatamente o è tornata dopo aver risposto.[1][12]
Alcuni studi sono progettati per pazienti che hanno ricevuto molti trattamenti precedenti e hanno esaurito le opzioni standard, mentre altri sono per pazienti che hanno ricevuto solo uno o due trattamenti precedenti. I ricercatori dello studio devono conoscere la vostra storia di trattamento completa per garantire che siate eleggibili e per capire come i risultati sperimentali potrebbero applicarsi ad altri pazienti con esperienze simili.[19]
Valutazione dello stato di performance
Gli studi clinici valutano la vostra salute generale e la capacità di funzionare nella vita quotidiana utilizzando una misura chiamata stato di performance. Le scale più comuni sono la scala ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group), che va da 0 (completamente attivo, in grado di fare tutto ciò che facevate prima del cancro) a 4 (completamente disabile, confinato a letto o sedia). La maggior parte degli studi richiede che i partecipanti abbiano uno stato di performance di 0, 1 o 2, il che significa che potete prendervi cura di voi stessi ed essere attivi per almeno metà delle vostre ore di veglia.[1]
Il vostro medico valuterà il vostro stato di performance durante l’esame fisico chiedendo delle vostre attività quotidiane, se potete lavorare, se avete bisogno di aiuto con compiti di base come vestirsi o lavarsi, e quanto tempo trascorrete a letto o seduti. Questa valutazione aiuta a garantire che siate abbastanza in salute da partecipare allo studio e tollerare il trattamento sperimentale.[17]
Test speciali per terapie mirate
Man mano che i trattamenti per il linfoma centrofollicolare diventano più personalizzati, alcuni studi clinici testano terapie che colpiscono caratteristiche genetiche o molecolari specifiche delle cellule tumorali. Per questi studi, potreste aver bisogno di test specializzati aggiuntivi oltre alle biopsie standard. Ad esempio, gli studi di farmaci che colpiscono la mutazione della proteina EZH2 richiederanno di testare il vostro tumore per questo specifico cambiamento genetico. Solo i pazienti il cui linfoma ha la mutazione EZH2 si qualificherebbero per tale studio.[1][12]
Alcuni trattamenti più recenti chiamati terapia con cellule CAR-T richiedono che le vostre cellule immunitarie vengano raccolte, modificate in laboratorio e poi restituite al vostro corpo per combattere il cancro. Prima di qualificarvi per tale studio, avrete bisogno di test per garantire che il vostro sistema immunitario stia producendo abbastanza cellule T sane che possono essere raccolte e modificate. Questo potrebbe comportare esami del sangue che contano diversi tipi di cellule immunitarie e valutano la loro funzione.[18]










