Il linfoma a cellule mantellari è un tipo raro di tumore del sangue che richiede un approccio terapeutico attento e personalizzato. Sebbene attualmente non esista una cura definitiva, le terapie moderne possono controllare i sintomi, ridurre le dimensioni dei tumori e aiutare i pazienti a vivere più a lungo con una migliore qualità di vita.

Gli obiettivi del trattamento nel percorso con il linfoma a cellule mantellari

Quando una persona riceve una diagnosi di linfoma a cellule mantellari, comprendere cosa può e cosa non può fare il trattamento diventa fondamentale. L’obiettivo principale della terapia non è sempre quello di eliminare completamente il cancro, ma piuttosto di rallentarne la crescita, ridurre i sintomi fastidiosi e prolungare il periodo in cui il cancro resta inattivo, un periodo che i medici chiamano remissione^[1]. Poiché il linfoma a cellule mantellari segue spesso un andamento in cui risponde al trattamento, scompare per un po’ e poi ritorna—a volte più volte—il piano terapeutico deve essere flessibile e personalizzato^[2].

Le scelte terapeutiche dipendono da diversi fattori. Lo stadio della malattia al momento della diagnosi è molto importante, così come l’età del paziente, la sua salute generale e la presenza o meno di sintomi. Alcune persone ricevono la diagnosi in fase precoce e si sentono bene, mentre altre hanno una malattia diffusa che colpisce più organi^[3]. Queste differenze influenzano la decisione se iniziare immediatamente il trattamento oppure attendere sotto attenta osservazione medica.

I trattamenti standard sono stati stabiliti attraverso anni di pratica clinica e sono raccomandati dalle società mediche di tutto il mondo. Allo stesso tempo, i ricercatori continuano a esplorare nuove terapie in studi clinici, testando farmaci innovativi e combinazioni terapeutiche che potrebbero offrire risultati migliori rispetto a quelli attualmente disponibili^[10]. Questo doppio approccio—utilizzare metodi comprovati mentre si indagano opzioni future—offre ai pazienti speranza e possibilità mentre la scienza del trattamento del linfoma a cellule mantellari continua a evolversi.

Trattamenti consolidati: su cosa fanno affidamento i medici oggi

Per molti pazienti con linfoma a cellule mantellari, il trattamento di base prevede la chemioterapia combinata con un tipo di terapia chiamata immunoterapia. La chemioterapia utilizza farmaci potenti per uccidere le cellule tumorali o impedire loro di moltiplicarsi. Quando viene combinata con un farmaco immunoterapico chiamato rituximab (nome commerciale Rituxan), il trattamento è spesso chiamato chemioimmuniterapia^[5]. Il rituximab è un anticorpo monoclonale, cioè una proteina prodotta in laboratorio che si attacca a un bersaglio specifico sulle cellule tumorali, aiutando il sistema immunitario a riconoscerle e distruggerle.

Diverse combinazioni di chemioterapia sono comunemente utilizzate per il linfoma a cellule mantellari. Un regime chiamato R-CHOP include rituximab più quattro farmaci chemioterapici: ciclofosfamide, doxorubicina, vincristina e prednisone. Un’altra opzione è la bendamustina combinata con rituximab, che alcuni pazienti tollerano meglio rispetto all’R-CHOP^[10]. Per i pazienti più giovani e in buone condizioni di salute, i medici potrebbero raccomandare un regime più intensivo noto come Hyper-CVAD, che alterna diversi gruppi di farmaci chemioterapici ed è anch’esso somministrato con rituximab^[10].

La durata del trattamento varia. La maggior parte dei regimi chemioterapici viene somministrata in cicli, con ogni ciclo che dura alcune settimane. I pazienti ricevono tipicamente diversi cicli nel corso di alcuni mesi. Dopo aver completato la fase di trattamento iniziale, alcuni pazienti beneficiano della terapia di mantenimento, in cui continuano a ricevere solo rituximab ogni pochi mesi per un massimo di due anni. Questo approccio aiuta a mantenere il cancro in remissione più a lungo^[10].

Per i pazienti più giovani in buone condizioni fisiche, i medici possono raccomandare chemioterapia ad alte dosi seguita da un trapianto autologo di cellule staminali. Questo comporta la raccolta delle cellule staminali del paziente stesso (le cellule che producono le cellule del sangue) prima di somministrare dosi molto elevate di chemioterapia. Dopo la chemioterapia, le cellule staminali raccolte vengono restituite al corpo per aiutare a ricostruire il midollo osseo^[10]. Questo approccio intensivo può portare a remissioni più lunghe nei pazienti selezionati, anche se richiede un’attenta preparazione e un tempo di recupero.

Un’altra classe di farmaci utilizzati nel trattamento del linfoma a cellule mantellari sono gli inibitori del proteasoma. Questi farmaci interrompono una via molecolare di cui le cellule tumorali hanno bisogno per sopravvivere. Il bortezomib (nome commerciale Velcade) è un inibitore del proteasoma approvato dalla Food and Drug Administration degli Stati Uniti specificamente per il linfoma a cellule mantellari^[10]. Viene talvolta utilizzato in combinazione con chemioterapia o altri farmaci, in particolare quando il cancro è ricomparso dopo il trattamento iniziale.

Non tutti i pazienti necessitano di un trattamento immediato. Per coloro che hanno una malattia a crescita lenta e nessun sintomo, può essere appropriato un approccio chiamato sorveglianza attiva—noto anche come “osservare e attendere”. Ciò significa visite regolari, esami del sangue e scansioni per monitorare il cancro senza iniziare subito il trattamento^[10]. Il trattamento inizia solo quando si sviluppano sintomi o i test mostrano che la malattia sta progredendo. Questa strategia può risparmiare ai pazienti gli effetti collaterali del trattamento mentre il cancro rimane quiescente.

Esplorare nuove frontiere: trattamenti negli studi clinici

Gli studi clinici offrono accesso a terapie all’avanguardia che potrebbero diventare trattamenti standard in futuro. Per il linfoma a cellule mantellari, diverse classi promettenti di farmaci sono attualmente in fase di test in studi presso centri medici di tutto il mondo, inclusi Stati Uniti, Europa e altre regioni^[13].

Uno dei progressi più importanti degli ultimi anni riguarda farmaci chiamati inibitori del BTK, che sta per inibitori della tirosin chinasi di Bruton. Questi medicinali bloccano una proteina specifica di cui le cellule tumorali hanno bisogno per crescere e sopravvivere. Tre inibitori del BTK—ibrutinib, acalabrutinib e zanubrutinib—sono stati approvati dalla FDA per il trattamento del linfoma a cellule mantellari, in particolare quando il cancro è ricomparso dopo il trattamento iniziale^[13]. Questi farmaci si assumono sotto forma di compresse, rendendoli più comodi rispetto alla chemioterapia endovenosa. Gli studi clinici continuano a studiare se l’uso degli inibitori del BTK in fasi più precoci del trattamento, o la loro combinazione con altre terapie, possa migliorare ulteriormente i risultati.

Un altro farmaco che ha mostrato risultati promettenti è la lenalidomide, che appartiene a una classe chiamata agenti immunomodulatori. La lenalidomide funziona in diversi modi: aiuta il sistema immunitario a combattere le cellule tumorali, previene la formazione di vasi sanguigni di cui i tumori hanno bisogno per crescere e influisce direttamente sulla sopravvivenza delle cellule tumorali. La FDA ha approvato la lenalidomide per i pazienti con linfoma a cellule mantellari la cui malattia è ricomparsa^[13]. Alcuni studi clinici stanno testando la lenalidomide in combinazione con rituximab o altri farmaci per vedere se queste combinazioni funzionano meglio della terapia con un singolo farmaco.

I ricercatori stanno anche studiando la terapia con cellule CAR-T, una forma altamente personalizzata di immunoterapia. Questo trattamento comporta la rimozione delle cellule immunitarie del paziente stesso (cellule T), la loro modifica genetica in laboratorio per riconoscere e attaccare le cellule del linfoma, e poi l’infusione delle cellule modificate nel paziente^[13]. La terapia con cellule CAR-T ha mostrato risultati notevoli in alcuni tumori del sangue, e sono in corso studi per determinarne l’efficacia nel linfoma a cellule mantellari. Questa terapia è complessa e disponibile solo presso centri medici specializzati.

La terapia bispecifica con coinvolgimento delle cellule T, o terapia BiTE, rappresenta un altro approccio innovativo in fase di test negli studi. Questi farmaci sono progettati per avvicinare le cellule tumorali e le cellule immunitarie, aiutando il sistema immunitario a distruggere il cancro^[13]. Le terapie BiTE vengono somministrate attraverso infusioni e sono in fase di studio nei pazienti il cui linfoma non ha risposto ad altri trattamenti.

Diverse altre terapie mirate sono in varie fasi di studi clinici. Gli studi di Fase I testano la sicurezza di un nuovo farmaco e determinano la dose giusta. Gli studi di Fase II valutano se il farmaco funziona effettivamente contro il cancro. Gli studi di Fase III confrontano il nuovo trattamento con lo standard attuale per vedere se è migliore^[17]. Alcuni dei farmaci in fase di studio includono venetoclax (che colpisce una proteina che aiuta le cellule tumorali a sopravvivere), nuovi inibitori del BTK e farmaci che agiscono attraverso diverse vie molecolari.

I risultati preliminari di alcuni studi sono stati incoraggianti. I pazienti che ricevono inibitori del BTK, per esempio, hanno mostrato miglioramenti nei parametri clinici, con i loro linfonodi che si riducono e i sintomi che migliorano. I profili di sicurezza sono stati generalmente accettabili, anche se ogni farmaco ha i propri potenziali effetti collaterali che necessitano di monitoraggio^[17]. Man mano che diventano disponibili più dati, i medici acquisiscono una migliore comprensione di quali pazienti beneficiano maggiormente di quali terapie.

Metodi di trattamento più comuni

• Regimi basati sulla chemioterapia
  • R-CHOP: rituximab combinato con ciclofosfamide, doxorubicina, vincristina e prednisone, comunemente utilizzato come trattamento di prima linea
  • Bendamustina più rituximab: spesso meglio tollerato, in particolare nei pazienti più anziani
  • Hyper-CVAD più rituximab: regime intensivo che alterna diversi farmaci chemioterapici, tipicamente per pazienti più giovani e in buona forma fisica
  • Trattamento somministrato in cicli nell’arco di diversi mesi, con possibilità di rituximab di mantenimento successivamente
• Terapia mirata con inibitori del BTK
  • Ibrutinib, acalabrutinib e zanubrutinib: medicinali orali che bloccano proteine specifiche di cui le cellule tumorali hanno bisogno
  • Approvati dalla FDA per il linfoma a cellule mantellari recidivato o refrattario
  • Assunti quotidianamente sotto forma di compresse, più comodi rispetto ai trattamenti endovenosi
  • Sempre più utilizzati nel trattamento di prima linea e in fase di studio in approcci combinati
• Terapia immunomodulatoria
  • Lenalidomide: funziona attraverso molteplici meccanismi inclusa l’attivazione del sistema immunitario
  • Approvata per il linfoma a cellule mantellari recidivato
  • Spesso combinata con rituximab per un’efficacia aumentata
  • Assunta per via orale secondo schemi specifici
• Trapianto di cellule staminali
  • Trapianto autologo di cellule staminali: utilizzo delle cellule staminali del paziente stesso dopo chemioterapia ad alte dosi
  • Terapia di consolidamento per prolungare la remissione nei pazienti più giovani e medicalmente idonei
  • Richiede ospedalizzazione e periodo di recupero
  • Può portare a periodi più lunghi senza malattia
• Terapia con cellule CAR-T
  • Immunoterapia personalizzata che utilizza cellule immunitarie modificate geneticamente
  • Attualmente in studi clinici per il linfoma a cellule mantellari
  • Disponibile solo presso centri medici specializzati
  • Richiede raccolta delle cellule, modifica in laboratorio e reinfusione
• Inibitori del proteasoma
  • Bortezomib (Velcade): approvato dalla FDA per il linfoma a cellule mantellari
  • Interrompe vie molecolari di cui le cellule tumorali hanno bisogno per sopravvivere
  • Utilizzato in combinazione con altri farmaci o chemioterapia
  • Particolarmente utile quando il cancro ritorna dopo il trattamento iniziale
• Sorveglianza attiva
  • Approccio di osservazione e attesa per malattia a crescita lenta e asintomatica
  • Monitoraggio regolare attraverso esami, analisi del sangue e imaging
  • Il trattamento inizia quando si sviluppano sintomi o la malattia progredisce
  • Evita gli effetti collaterali del trattamento mentre il cancro rimane stabile