Il linfoma a cellule mantellari che ritorna dopo il trattamento o smette di rispondere alla terapia rappresenta una delle sfide più significative nella cura oncologica contemporanea. I team medici oggi dispongono di una gamma sempre più ampia di opzioni terapeutiche, dai farmaci mirati già consolidati alle innovative terapie cellulari all’avanguardia, tutte mirate ad aiutare i pazienti a riprendere il controllo della malattia e a prolungare periodi di remissione di qualità.

Come affrontare il ritorno del linfoma: opzioni terapeutiche disponibili

Quando il linfoma a cellule mantellari ricompare dopo un trattamento iniziale o quando le cellule tumorali continuano a crescere nonostante la terapia, i medici descrivono questa situazione utilizzando due termini specifici. La malattia recidivata significa che il linfoma è riapparso o ha ricominciato a crescere dopo un periodo di remissione, quando il tumore sembrava essere sotto controllo. La malattia refrattaria, d’altra parte, descrive un tumore che non risponde al trattamento fin dall’inizio, il che significa che le cellule tumorali continuano a moltiplicarsi oppure gli effetti positivi del trattamento non durano abbastanza a lungo.^[1]

Gli obiettivi del trattamento del linfoma a cellule mantellari recidivato o refrattario si concentrano sul riportare la malattia sotto controllo, alleviare i sintomi, migliorare il funzionamento quotidiano e prolungare il tempo che i pazienti possono vivere senza che la loro malattia progredisca. Sebbene il linfoma a cellule mantellari risponda tipicamente bene al trattamento iniziale, la sfortunata realtà è che la maggior parte dei pazienti sperimenterà prima o poi un ritorno della malattia. Per questi individui, le terapie secondarie possono riuscire ad ottenere un altro periodo di remissione.^[1]

Le decisioni terapeutiche per ogni singolo paziente dipendono da molteplici fattori che i medici valutano attentamente insieme. Questi includono quando si è verificata la recidiva rispetto all’ultimo trattamento, l’età del paziente, quanto ampiamente la malattia si è diffusa nel corpo, la salute fisica generale e la forma fisica, e quali terapie sono state utilizzate in precedenza. Non esiste un approccio standard unico che funzioni per tutti con linfoma a cellule mantellari recidivato o refrattario, ma il numero di opzioni terapeutiche disponibili è cresciuto considerevolmente negli ultimi anni.^[1]

La comunità medica riconosce ormai che la gestione di questa malattia richiede una strategia globale. I medici considerano sia i trattamenti consolidati che si sono dimostrati efficaci nel tempo, sia le terapie più recenti in fase di sperimentazione negli studi clinici. Questi studi di ricerca in corso rappresentano una speranza per i pazienti la cui malattia è diventata difficile da controllare con le opzioni esistenti.^[3]

Opzioni terapeutiche standard per la malattia recidivata o refrattaria

La Food and Drug Administration degli Stati Uniti ha approvato diversi agenti specifici per il trattamento del linfoma a cellule mantellari quando ritorna o si dimostra resistente alla terapia iniziale. Questi farmaci sono stati sottoposti a rigorosi test e hanno dimostrato la loro capacità di aiutare i pazienti a ottenere il controllo della malattia. Comprendere cosa fa ciascun trattamento e come funziona aiuta i pazienti e le famiglie a prendere decisioni informate insieme al team sanitario.^[1]

Gli inibitori della tirosin-chinasi di Bruton, spesso abbreviati in inibitori BTK, rappresentano un importante progresso nel trattamento del linfoma a cellule mantellari recidivato. Questi farmaci bloccano una proteina specifica all’interno delle cellule tumorali che le aiuta a sopravvivere e moltiplicarsi. Tre inibitori BTK hanno ricevuto l’approvazione per questo uso: acalabrutinib (nome commerciale Calquence), zanubrutinib (Brukinsa) e ibrutinib. Questi farmaci si assumono per via orale, di solito come compresse giornaliere, rendendoli più convenienti della chemioterapia per via endovenosa.^[1][6]

Gli studi clinici hanno dimostrato che gli inibitori BTK possono ottenere tassi di risposta impressionanti. Nelle ricerche che hanno coinvolto pazienti che avevano già ricevuto più trattamenti precedenti, i tassi di risposta completa variavano dal 21% con ibrutinib al 43% con acalabrutinib e fino al 77,9% con zanubrutinib. Quando utilizzati specificamente alla prima recidiva, questi farmaci possono mantenere la malattia sotto controllo per circa 26 mesi in media. Tuttavia, non tutti i pazienti rispondono a questi farmaci, e anche coloro che rispondono vedono alla fine la loro malattia progredire, tipicamente entro circa 13 mesi.^[3][7]

Bortezomib (Velcade) è un altro farmaco approvato che funziona attraverso un meccanismo diverso chiamato inibizione del proteasoma. I proteasomi sono macchine molecolari all’interno delle cellule che scompongono le proteine vecchie o danneggiate. Le cellule tumorali dipendono fortemente dai proteasomi per funzionare correttamente. Bloccando i proteasomi, il bortezomib causa l’accumulo di proteine tossiche all’interno delle cellule tumorali, portando alla fine alla loro morte. Questo farmaco viene somministrato come iniezione sottocutanea o in vena. Può essere usato da solo o combinato con rituximab, un anticorpo che colpisce una proteina chiamata CD20 presente sulla superficie delle cellule del linfoma a cellule mantellari.^[1]

Lenalidomide (Revlimid) appartiene a una classe di farmaci chiamati farmaci immunomodulatori. Questi medicinali funzionano modificando il modo in cui funziona il sistema immunitario e interferendo con la formazione di vasi sanguigni di cui i tumori hanno bisogno per crescere. La lenalidomide si assume come capsula giornaliera e, come il bortezomib, può essere usata con o senza rituximab. Sebbene non ufficialmente approvati insieme, i medici a volte combinano bortezomib e lenalidomide con rituximab sulla base dell’esperienza clinica.^[1]

Per i pazienti la cui malattia ritorna dopo la terapia iniziale, i medici prescrivono comunemente anche bendamustina (Treanda) con o senza rituximab. La bendamustina è un tipo di farmaco chemioterapico che danneggia il DNA delle cellule tumorali, impedendo alle cellule di dividersi e crescere. Viene somministrata attraverso un’infusione endovenosa, tipicamente nell’arco di diversi cicli. Vari regimi chemioterapici combinati, che utilizzano più farmaci insieme per attaccare le cellule tumorali attraverso percorsi diversi, rimangono importanti opzioni terapeutiche specialmente per determinate situazioni del paziente.^[1]

Il trapianto di cellule staminali rappresenta un approccio terapeutico più intensivo che può essere efficace per pazienti selezionati con linfoma a cellule mantellari recidivato o refrattario. Esistono due tipi principali di trapianto di cellule staminali. Nel trapianto autologo, i pazienti ricevono le proprie cellule staminali che sono state raccolte prima di ricevere chemioterapia ad alte dosi. Questo approccio è generalmente considerato dopo il trattamento iniziale piuttosto che alla recidiva, ma può essere ancora un’opzione per pazienti in forma fisica che hanno mostrato una buona risposta al trattamento della loro malattia recidivata.^[1]

Nel trapianto allogenico, i pazienti ricevono cellule staminali da un’altra persona il cui tipo di tessuto corrisponde strettamente al proprio. Questo tipo di trapianto comporta rischi più elevati rispetto al trapianto autologo, ma offre il potenziale di guarigione attraverso uno speciale effetto immunitario in cui le cellule immunitarie del donatore attaccano le cellule linfomatose residue. Per i pazienti più giovani che sono in buona salute generale, la chemioterapia intensiva seguita da trapianto di cellule staminali allogenico rappresenta un’opzione a rischio più elevato ma potenzialmente curativa. Tuttavia, questo approccio comporta rischi sostanziali, con circa il 20-30% dei pazienti che sperimentano complicanze potenzialmente letali dal trapianto stesso entro i primi due anni.^[1][9]

La durata di questi trattamenti varia considerevolmente. Gli inibitori BTK vengono tipicamente continuati finché continuano a funzionare e il paziente li tollera ragionevolmente bene. I regimi chemioterapici di solito prevedono un numero definito di cicli, spesso da quattro a otto trattamenti distanziati di settimane. La terapia di mantenimento con rituximab dopo il trattamento iniziale può continuare fino a due anni o più in alcuni casi.^[8]

Tutti questi trattamenti possono causare effetti collaterali, anche se i problemi specifici variano in base al farmaco. Gli inibitori BTK possono causare problemi di sanguinamento, ritmi cardiaci irregolari, affaticamento, diarrea, dolori muscolari e aumento del rischio di infezioni. Il bortezomib può causare danni ai nervi che portano a intorpidimento o dolore alle mani e ai piedi, affaticamento, nausea e cali nei conteggi delle cellule del sangue. La lenalidomide causa comunemente cali nei conteggi delle cellule del sangue, affaticamento, eruzioni cutanee, diarrea e aumenta il rischio di coaguli di sangue. I farmaci chemioterapici tradizionali causano vari effetti collaterali tra cui nausea, perdita di capelli, affaticamento e danni temporanei al midollo osseo che influenzano la produzione di cellule del sangue.^[1][8]

Trattamenti innovativi in fase di sperimentazione negli studi clinici

Per i pazienti la cui malattia è progredita dopo il trattamento con inibitori BTK, la situazione diventa particolarmente impegnativa. Storicamente, tale malattia è stata spesso aggressiva e resistente a ulteriori terapie, con pazienti che hanno un’aspettativa di vita mediana che varia tra soli 2,9 e 8,4 mesi in vari studi. Questo rappresenta probabilmente la più grande necessità insoddisfatta nell’assistenza del linfoma a cellule mantellari oggi, stimolando intensi sforzi di ricerca per trovare soluzioni migliori.^[3][7]

Una moltitudine di studi clinici in corso stanno valutando terapie innovative che funzionano attraverso meccanismi diversi dai trattamenti standard. Questi studi vengono condotti in centri medici negli Stati Uniti, in Europa e in altre regioni del mondo. La partecipazione agli studi clinici offre ai pazienti idonei l’accesso a nuovi trattamenti promettenti prima che diventino ampiamente disponibili.^[3]

Terapia con cellule CAR-T: addestrare le cellule immunitarie a combattere il cancro

La terapia con cellule T con recettore chimerico dell’antigene, comunemente chiamata terapia con cellule CAR-T, rappresenta uno dei progressi più entusiasmanti per i pazienti con linfoma a cellule mantellari recidivato o refrattario. Nel luglio 2020, la terapia nota come brexucabtagene autoleucel (nome commerciale Tecartus) ha ricevuto l’approvazione della FDA specificamente per questa malattia.^[1][6]

La terapia con cellule CAR-T funziona raccogliendo le cellule T del sistema immunitario del paziente attraverso un processo simile alla donazione di sangue. Queste cellule vengono quindi inviate a un laboratorio specializzato dove vengono geneticamente modificate per esprimere un recettore speciale sulla loro superficie. Questo recettore consente alle cellule T di riconoscere e attaccarsi a una proteina specifica chiamata CD19 che appare sulla superficie delle cellule del linfoma a cellule mantellari. Dopo che le cellule sono state modificate e moltiplicate in laboratorio, vengono reinfuse nel paziente, dove cercano e distruggono le cellule tumorali in tutto il corpo.^[9]

Gli studi clinici della terapia con cellule CAR-T in pazienti con linfoma a cellule mantellari che avevano ricevuto più trattamenti precedenti hanno mostrato risultati notevoli. Questi pazienti avevano già provato varie altre terapie senza successo duraturo, eppure la terapia con cellule CAR-T è stata in grado di ottenere risposte in molti di loro. La terapia ha dimostrato efficacia anche nei pazienti la cui malattia aveva smesso di rispondere agli inibitori BTK.^[7][9]

Il consenso medico contemporaneo ora favorisce l’offerta della terapia con cellule CAR-T preferenzialmente rispetto al trapianto di cellule staminali allogenico per i candidati appropriati con linfoma a cellule mantellari recidivato o refrattario. Questo cambiamento riflette i risultati impressionanti osservati con la terapia con cellule CAR-T combinati con il suo profilo di sicurezza più gestibile rispetto ai rischi significativi associati al trapianto allogenico.^[3][7]

La terapia con cellule CAR-T comporta rischi che pazienti e medici devono considerare attentamente. La complicanza potenziale più grave è chiamata sindrome da rilascio di citochine, dove le cellule immunitarie attivate rilasciano grandi quantità di molecole infiammatorie in tutto il corpo, causando febbre, bassa pressione sanguigna e difficoltà respiratorie. Un’altra preoccupazione riguarda gli effetti sul sistema nervoso, che possono causare confusione, difficoltà a parlare o convulsioni. La maggior parte di questi effetti collaterali può essere gestita con cure di supporto appropriate e farmaci specifici, ma richiedono un attento monitoraggio, tipicamente in un ambiente ospedaliero specializzato.^[9]

Inibitori BTK non covalenti e degradatori BTK

Quando il linfoma a cellule mantellari diventa resistente agli inibitori BTK covalenti standard come ibrutinib, zanubrutinib e acalabrutinib, le cellule tumorali spesso sviluppano specifici cambiamenti genetici che impediscono a questi farmaci di funzionare correttamente. I ricercatori hanno sviluppato approcci alternativi per bloccare BTK che possono superare questi meccanismi di resistenza.^[3][7]

Gli inibitori BTK non covalenti rappresentano una nuova classe di farmaci che si attaccano alla proteina BTK in modo diverso rispetto agli inibitori covalenti più vecchi. Poiché si legano in modo reversibile piuttosto che formando un legame chimico permanente, questi farmaci possono mantenere l’attività anche quando le cellule tumorali hanno sviluppato i cambiamenti genetici che rendono gli inibitori BTK covalenti inefficaci. Diversi inibitori BTK non covalenti sono attualmente in fase di studio negli studi clinici per pazienti la cui malattia è progredita durante la precedente terapia con inibitori BTK.^[3][7]

Un altro approccio innovativo prevede degradatori BTK, che funzionano contrassegnando la proteina BTK per la distruzione da parte del normale sistema di smaltimento delle proteine della cellula. Piuttosto che bloccare semplicemente la funzione di BTK, questi farmaci causano la scomposizione e l’eliminazione dell’intera proteina dalle cellule tumorali. Questo rappresenta un meccanismo fondamentalmente diverso che viene esplorato negli studi clinici di fase iniziale.^[3][7]

Anticorpi bispecifici: collegare le cellule tumorali alle cellule immunitarie

Gli anticorpi bispecifici sono proteine artificiali progettate per legarsi contemporaneamente a due diversi bersagli. Nel trattamento del cancro, un’estremità dell’anticorpo bispecifico si attacca a una proteina presente sulle cellule tumorali, mentre l’altra estremità si attacca a una proteina sulle cellule T del sistema immunitario. Collegando fisicamente le cellule tumorali e le cellule T insieme, questi anticorpi aiutano il sistema immunitario a riconoscere e attaccare il cancro in modo più efficace.^[3][7]

Più anticorpi bispecifici progettati per colpire il linfoma a cellule mantellari sono in fase di valutazione negli studi clinici. Questi studi stanno testando diversi design molecolari e schemi di dosaggio per determinare quali approcci funzionano meglio. I primi risultati di alcuni di questi studi hanno mostrato un’attività promettente anche nei pazienti la cui malattia era progredita attraverso molteplici trattamenti precedenti inclusi gli inibitori BTK.^[3][7]

Gli studi vengono tipicamente condotti in fasi. Gli studi di Fase I si concentrano principalmente sulla determinazione di dosi sicure e sull’identificazione degli effetti collaterali in piccoli numeri di pazienti. Gli studi di Fase II si espandono a gruppi più ampi di pazienti per valutare meglio quanto sia efficace il trattamento e per raccogliere maggiori informazioni sulla sicurezza. Gli studi di Fase III confrontano il nuovo trattamento direttamente con la terapia standard in popolazioni di pazienti ancora più grandi per determinare se il nuovo approccio rappresenta veramente un miglioramento.^[8]

Coniugati anticorpo-farmaco: somministrazione mirata della chemioterapia

I coniugati anticorpo-farmaco combinano la capacità di targeting degli anticorpi con il potere anti-tumorale dei farmaci chemioterapici. Queste molecole consistono in un anticorpo che riconosce e si lega alle proteine presenti sulle cellule del linfoma a cellule mantellari, chimicamente collegato a un potente farmaco chemioterapico. Quando il coniugato anticorpo-farmaco si attacca a una cellula tumorale, l’intero complesso viene attirato all’interno della cellula, dove il farmaco chemioterapico viene rilasciato per uccidere la cellula dall’interno. Questo approccio mirato mira a somministrare la chemioterapia direttamente alle cellule tumorali risparmiando i tessuti normali, riducendo potenzialmente gli effetti collaterali rispetto alla chemioterapia tradizionale.^[3][7]

Diversi coniugati anticorpo-farmaco che colpiscono diverse proteine sulle cellule linfomatose sono in fase di sperimentazione negli studi clinici per pazienti con linfoma a cellule mantellari recidivato o refrattario. Questi studi stanno valutando sia l’efficacia di questi agenti che i loro profili di sicurezza, in particolare nei pazienti che hanno già ricevuto più altri trattamenti.^[3][7]

Inibitori BCL-2: bloccare i segnali di sopravvivenza

Gli inibitori BCL-2 rappresentano un altro approccio terapeutico mirato in fase di esplorazione negli studi clinici. BCL-2 è una proteina che aiuta le cellule tumorali a sopravvivere bloccando il normale processo di morte cellulare programmata. Le cellule del linfoma a cellule mantellari hanno spesso alti livelli di BCL-2, il che le rende resistenti alla morte anche quando danneggiate dalla chemioterapia o da altri trattamenti. I farmaci che bloccano BCL-2, come venetoclax, possono ripristinare la capacità delle cellule tumorali di subire la morte programmata.^[3][6][7]

Gli studi clinici stanno testando venetoclax sia da solo che in combinazione con altre terapie per pazienti con linfoma a cellule mantellari recidivato o refrattario. Alcuni studi iniziali hanno mostrato un’attività incoraggiante, in particolare quando venetoclax è combinato con altri farmaci. I ricercatori stanno lavorando per identificare quali pazienti hanno maggiori probabilità di beneficiare della terapia con inibitori BCL-2.^[3][7]

Inibitori mTOR: bloccare un percorso chiave di crescita

Temsirolimus è un inibitore di una proteina chiamata mTOR (bersaglio meccanicistico della rapamicina), che svolge un ruolo importante nel controllo della crescita, divisione e sopravvivenza cellulare. Il percorso mTOR è spesso iperattivo nelle cellule del linfoma a cellule mantellari, aiutandole a crescere e sopravvivere. Bloccando mTOR, temsirolimus può rallentare o fermare la crescita delle cellule tumorali.^[2][8]

Temsirolimus è stato approvato in Europa per il trattamento del linfoma a cellule mantellari recidivato o refrattario e si è dimostrato efficace come agente singolo negli studi clinici. Il farmaco viene somministrato come infusione endovenosa, tipicamente una volta alla settimana. I primi dati dagli studi che combinano temsirolimus con altri trattamenti hanno mostrato risultati promettenti, e i ricercatori continuano a esplorare come integrare al meglio questo farmaco nelle strategie terapeutiche.^[2][8]

Gli studi clinici di temsirolimus hanno documentato la sua capacità di ottenere risposte in pazienti la cui malattia era già progredita attraverso molteplici trattamenti precedenti. Sebbene non curativo, temsirolimus può aiutare a controllare la malattia e alleviare i sintomi in alcuni pazienti. Gli effetti collaterali possono includere ulcere della bocca, eruzioni cutanee, affaticamento, glicemia elevata e livelli di colesterolo elevati, che devono essere monitorati e gestiti durante il trattamento.^[2][8]

Idoneità e accesso agli studi clinici

Gli studi clinici per il linfoma a cellule mantellari recidivato o refrattario vengono condotti in centri medici in tutti gli Stati Uniti, in tutta Europa e in altri paesi del mondo. Ogni studio ha criteri di idoneità specifici che determinano chi può partecipare. Questi criteri considerano tipicamente fattori come quanti trattamenti precedenti ha ricevuto il paziente, se ha ricevuto in precedenza tipi specifici di farmaci, le sue attuali condizioni fisiche e funzionalità degli organi, e l’estensione e le caratteristiche della sua malattia.^[3]

I pazienti interessati agli studi clinici dovrebbero discutere le opzioni con il loro oncologo, che può aiutare a identificare gli studi appropriati e facilitare il processo di riferimento. Molti centri oncologici mantengono elenchi di studi disponibili e hanno personale specializzato per aiutare i pazienti a navigare nell’arruolamento. Organizzazioni come il National Cancer Institute e vari gruppi di sostegno per pazienti focalizzati sul linfoma forniscono anche database ricercabili di studi clinici in corso.^[1]

Metodi di trattamento più comuni

• Inibitori della tirosin-chinasi di Bruton (BTK)
  • Acalabrutinib (Calquence), zanubrutinib (Brukinsa) e ibrutinib sono farmaci orali che bloccano una proteina essenziale per la sopravvivenza delle cellule linfomatose
  • Possono ottenere tassi di risposta completa che vanno dal 21% al 77,9% a seconda del farmaco specifico
  • Tipicamente utilizzati alla prima recidiva con sopravvivenza libera da progressione mediana di circa 13-26 mesi
  • Assunti quotidianamente come compresse finché continuano a funzionare
• Terapia con cellule CAR-T
  • Brexucabtagene autoleucel (Tecartus) è approvato dalla FDA per il linfoma a cellule mantellari recidivato o refrattario
  • Utilizza cellule immunitarie del paziente geneticamente modificate per attaccare le cellule tumorali che esprimono la proteina CD19
  • Il consenso contemporaneo favorisce la terapia con cellule CAR-T rispetto al trapianto allogenico per i candidati appropriati
  • Efficace anche nei pazienti che hanno smesso di rispondere agli inibitori BTK
• Inibizione del proteasoma
  • Bortezomib (Velcade) blocca i proteasomi, causando l’accumulo di proteine tossiche nelle cellule tumorali
  • Somministrato come iniezione sottocutanea o in vena, può essere combinato con rituximab
  • Approvato dalla FDA per la malattia recidivata o refrattaria
• Terapia immunomodulatoria
  • Lenalidomide (Revlimid) modifica la funzione del sistema immunitario e interferisce con la crescita dei vasi sanguigni tumorali
  • Assunta come capsula giornaliera, può essere usata con o senza rituximab
  • Approvata dalla FDA per il linfoma a cellule mantellari recidivato o refrattario
• Regimi chemioterapici
  • Bendamustina (Treanda) con o senza rituximab comunemente usata per la malattia recidivata
  • Vari protocolli di chemioterapia combinata rimangono importanti opzioni terapeutiche
  • Somministrati attraverso infusione endovenosa nell’arco di più cicli
• Trapianto di cellule staminali
  • Il trapianto autologo utilizza le cellule staminali del paziente dopo chemioterapia ad alte dosi
  • Il trapianto allogenico utilizza cellule staminali del donatore e offre potenziale di guarigione ma con rischio più elevato
  • Circa il 20-30% di rischio di complicanze gravi con il trapianto allogenico nei primi due anni
  • Riservato a pazienti più giovani e in buona forma fisica in buona salute generale
• Inibizione mTOR
  • Temsirolimus blocca il percorso mTOR che controlla la crescita e la sopravvivenza cellulare
  • Approvato in Europa per la malattia recidivata o refrattaria
  • Somministrato come infusione endovenosa settimanale
  • I primi dati delle combinazioni mostrano risultati promettenti
• Terapie emergenti negli studi clinici
  • Inibitori BTK non covalenti per la malattia resistente agli inibitori BTK standard
  • Anticorpi bispecifici che collegano le cellule tumorali direttamente alle cellule T del sistema immunitario
  • Coniugati anticorpo-farmaco che somministrano chemioterapia direttamente alle cellule tumorali
  • Inibitori BCL-2 come venetoclax che ripristinano la capacità delle cellule tumorali di morire
  • Degradatori BTK che causano la distruzione della proteina BTK piuttosto che solo bloccarla