Il linfoma a cellule mantellari refrattario rappresenta una delle situazioni più difficili nella cura dei tumori, verificandosi quando questo raro tumore del sangue smette di rispondere al trattamento o quando la risposta non dura abbastanza a lungo da fare una differenza significativa nella vita del paziente.
Comprendere la malattia refrattaria e recidivante
Quando i medici parlano di linfoma a cellule mantellari recidivante, intendono che la malattia è ricomparsa o ha ricominciato a crescere dopo un periodo in cui sembrava essere sotto controllo, noto come remissione. Il termine refrattario descrive una situazione diversa ma altrettanto difficile. La malattia refrattaria significa che il linfoma non risponde affatto al trattamento, con le cellule tumorali che continuano a crescere nonostante l’intervento medico, o che qualsiasi risposta al trattamento è molto breve e insufficiente.[1]
Sebbene il linfoma a cellule mantellari risponda generalmente bene al trattamento iniziale, la maggior parte dei pazienti alla fine affronta la difficile realtà della recidiva o della malattia refrattaria. Questo schema di ritorno o resistenza del tumore rappresenta una sfida importante nella gestione di questa condizione. Per i pazienti che sperimentano una recidiva o diventano refrattari al trattamento, le terapie secondarie possono ancora essere in grado di fornire un altro periodo di remissione, anche se il percorso diventa più complicato.[1]
La gestione del linfoma a cellule mantellari refrattario o recidivante dopo il fallimento del trattamento iniziale è diventata quella che molti esperti considerano la maggiore necessità insoddisfatta attuale nella cura dei pazienti con questa malattia. Quando la malattia diventa refrattaria a determinati trattamenti chiave, in particolare ai farmaci chiamati inibitori covalenti della tirosina chinasi di Bruton, o cBTKi in breve, la situazione diventa particolarmente grave. Storicamente, i pazienti la cui malattia progrediva dopo questi trattamenti affrontavano un cancro aggressivo e resistente al trattamento con esiti molto scarsi. In vari studi di casi medici, i pazienti in questa situazione avevano un’aspettativa di vita mediana che variava da soli circa tre a otto mesi.[3]
Quanto è comune il linfoma a cellule mantellari
Il linfoma a cellule mantellari è un tumore relativamente raro. Rappresenta circa il cinque-dieci percento di tutti i casi di una categoria più ampia chiamata linfoma non-Hodgkin, che è di per sé un tipo di tumore del sangue che colpisce il sistema di difesa dell’organismo dalle infezioni.[2] Negli Stati Uniti, si verificano circa 4.000 nuovi casi all’anno, rappresentando approssimativamente il cinque percento di tutti i linfomi non-Hodgkin diagnosticati.[4]
La malattia mostra modelli chiari in chi colpisce. L’età mediana alla diagnosi è di circa 65 anni, il che significa che metà dei pazienti è più anziana e metà è più giovane di questa età al momento della diagnosi. La malattia mostra una forte differenza di genere, con la maggior parte dei casi che si verificano negli uomini piuttosto che nelle donne.[2][4] Alcuni studi suggeriscono che gli uomini sono colpiti molto più frequentemente delle donne, e questa predominanza maschile è un risultato coerente in diverse popolazioni.[2]
Guardando alle statistiche sulla popolazione generale, l’incidenza del linfoma a cellule mantellari è stimata in circa due o tre casi per 100.000 persone all’anno.[2] Sebbene questi numeri possano sembrare piccoli, rappresentano migliaia di individui e famiglie colpite da questa malattia difficile ogni anno. La rarità della condizione può talvolta rendere più difficile per i pazienti trovare altri con esperienze simili e può anche complicare gli sforzi di ricerca per sviluppare trattamenti migliori, poiché trovare abbastanza pazienti da partecipare agli studi clinici può essere una sfida.
Perché si sviluppa il linfoma a cellule mantellari
Il linfoma a cellule mantellari prende il nome da dove ha origine all’interno del sistema immunitario del corpo. La malattia inizia in un’area specifica chiamata zona del mantello, che è un anello di cellule che circonda la parte interna di strutture chiamate linfonodi. Questi noduli sono piccoli organi a forma di fagiolo distribuiti in tutto il corpo che svolgono un ruolo cruciale nella lotta contro le infezioni.[5]
Le cellule che diventano cancerose nel linfoma a cellule mantellari sono globuli bianchi chiamati linfociti B o cellule B. Queste cellule normalmente aiutano a proteggere il corpo dalle malattie producendo sostanze che combattono le infezioni. Nel linfoma a cellule mantellari, si verificano cambiamenti genetici all’interno di questi linfociti B che li trasformano in cellule tumorali. Una volta che si verificano questi cambiamenti anomali, le cellule colpite iniziano a moltiplicarsi in modo incontrollato e si accumulano nei linfonodi e in altre parti del corpo.[5]
A livello genetico, quasi tutti i casi di linfoma a cellule mantellari condividono una caratteristica comune. La malattia è caratterizzata da un’anomalia genetica specifica chiamata traslocazione cromosomica, specificamente identificata come t(11;14)(q13;q32). Questo termine complicato descrive un errore che si verifica quando pezzi di due cromosomi diversi, numerati 11 e 14, si rompono e si scambiano di posto. Questo particolare scambio fa sì che un gene chiamato CCND1 diventi iperattivo, portando a una produzione eccessiva di una proteina chiamata ciclina D1.[2][4]
Oltre il 95 percento dei casi di linfoma a cellule mantellari risulta positivo alla ciclina D1 e mostra questa fusione genetica classica. In rari casi, possono essere coinvolti altri partner genetici, o geni correlati come CCND2, CCND3 o CCNE possono invece svolgere un ruolo.[4] Questa firma genetica è così caratteristica della malattia che il test per la ciclina D1 è diventato un modo standard per confermare la diagnosi.
Per la maggior parte dei pazienti, la causa esatta del perché si verifichino questi cambiamenti genetici rimane sconosciuta. Tuttavia, i tassi di linfoma a cellule mantellari sembrano essere più elevati tra gli agricoltori e le persone provenienti da aree rurali, suggerendo che alcune esposizioni ambientali potrebbero svolgere un ruolo, anche se cause specifiche non sono state definitivamente identificate.[6]
Fattori di rischio per sviluppare il linfoma a cellule mantellari
Comprendere chi è a maggior rischio di sviluppare il linfoma a cellule mantellari può aiutare con la diagnosi precoce, anche se è importante notare che avere fattori di rischio non significa che qualcuno svilupperà sicuramente la malattia. Il fattore di rischio più forte e coerente è essere maschio. Gli uomini sviluppano il linfoma a cellule mantellari molto più frequentemente delle donne, e questa differenza di genere si osserva in tutte le popolazioni studiate.[2][4]
Anche l’età svolge un ruolo significativo nel rischio. La malattia appare tipicamente negli individui anziani, con l’età mediana alla diagnosi intorno ai 65 anni. Sebbene le persone più giovani possano sviluppare il linfoma a cellule mantellari, diventa sempre più comune con l’avanzare dell’età, con la maggior parte delle diagnosi che si verificano in persone di età superiore ai 60 anni.[2]
L’occupazione e l’ambiente di vita possono anche influenzare il rischio. La ricerca ha dimostrato che gli agricoltori e le persone che vivono nelle aree rurali hanno tassi più elevati di linfoma a cellule mantellari rispetto alle popolazioni urbane. Questa osservazione suggerisce che l’esposizione a determinati prodotti chimici agricoli, pesticidi o altri fattori ambientali comuni nelle comunità rurali e agricole potrebbe aumentare il rischio di sviluppare questo tipo di linfoma. Tuttavia, le esposizioni specifiche responsabili non sono state chiaramente identificate.[6]
Vale la pena notare che il linfoma a cellule mantellari non è considerato una malattia ereditaria nella maggior parte dei casi. Mentre i cambiamenti genetici all’interno delle cellule tumorali stesse guidano la malattia, questi cambiamenti non vengono tipicamente trasmessi dai genitori ai figli attraverso i geni familiari. La maggior parte dei pazienti non ha una storia familiare della malattia, suggerendo che i fattori genetici ereditari svolgono un ruolo limitato nella maggior parte dei casi.[6]
Riconoscere i sintomi
I sintomi del linfoma a cellule mantellari, sia alla diagnosi iniziale sia quando la malattia recidiva o diventa refrattaria, possono variare considerevolmente da persona a persona. Molti pazienti presentano sintomi legati all’ingrossamento dei linfonodi, che possono essere percepiti come noduli o protuberanze indolori nel collo, nelle ascelle o nell’inguine. Questi linfonodi ingrossati sono spesso uno dei primi segni che spinge le persone a cercare assistenza medica.[5][6]
Oltre ai linfonodi ingrossati, i pazienti possono sperimentare quelli che i medici chiamano sintomi B o sintomi costituzionali. Questi includono febbre senza un’infezione evidente, sudorazioni notturne ricorrenti che bagnano gli indumenti da notte e la biancheria da letto, e perdita di peso inspiegabile. Questi sintomi indicano che il linfoma sta colpendo il corpo in modo più ampio e spesso suggeriscono una malattia più aggressiva o avanzata.[4][5]
La fatica è un altro disturbo comune. Non si tratta solo di normale stanchezza che migliora con il riposo, ma piuttosto di un esaurimento profondo e persistente che interferisce con le attività quotidiane e non migliora nemmeno con un sonno adeguato. Questa fatica può avere un impatto significativo sulla qualità della vita ed è spesso uno dei sintomi che preoccupa maggiormente i pazienti.[5][6]
Poiché il linfoma a cellule mantellari si diffonde comunemente a vari organi in tutto il corpo, i sintomi possono riflettere il coinvolgimento di questi diversi siti. La malattia colpisce frequentemente il midollo osseo, che è il tessuto spugnoso all’interno delle ossa dove vengono prodotte le cellule del sangue. Quando le cellule linfomatose si infiltrano nel midollo osseo, i pazienti possono sviluppare citopenie, cioè bassi conteggi di varie cellule del sangue. Questo può portare ad anemia (causando debolezza e mancanza di respiro), maggiore suscettibilità alle infezioni o lividi e sanguinamenti facili.[2]
Anche la milza e il fegato sono comunemente colpiti. Quando questi organi si ingrossano con le cellule linfomatose, i pazienti potrebbero avvertire pienezza o disagio nell’addome superiore. Una milza ingrossata, chiamata splenomegalia, può causare una sensazione di pienezza anche dopo aver mangiato piccole quantità di cibo. Il tratto gastrointestinale è un altro sito frequente di coinvolgimento. Il linfoma a cellule mantellari può causare polipi o lesioni in tutto il sistema digestivo, specialmente nel colon. Alcuni pazienti sviluppano inizialmente sintomi legati al sistema digestivo, come dolore addominale, cambiamenti nelle abitudini intestinali o problemi digestivi.[2][4]
Nella malattia recidivante o refrattaria, i pazienti possono sperimentare sintomi simili a quelli che avevano alla diagnosi iniziale, oppure possono sviluppare nuovi sintomi man mano che la malattia progredisce. La gravità e la natura dei sintomi spesso correlano con lo stadio e l’aggressività della malattia. I pazienti con malattia refrattaria che non rispondono al trattamento possono sperimentare un rapido peggioramento dei sintomi man mano che il cancro continua a crescere senza controllo.[17]
Opzioni di trattamento per la malattia refrattaria
Quando il linfoma a cellule mantellari diventa recidivante o refrattario, possono essere considerate diverse opzioni di trattamento, anche se il panorama è in continua evoluzione man mano che vengono sviluppate nuove terapie. La Food and Drug Administration statunitense ha approvato diversi agenti specifici per il trattamento del linfoma a cellule mantellari recidivante o refrattario. Questi includono acalabrutinib, venduto con il nome commerciale Calquence; bortezomib, noto anche come Velcade, che può essere utilizzato con o senza un trattamento con anticorpi chiamato rituximab; una terapia cellulare specializzata chiamata brexucabtagene autoleucel o Tecartus; lenalidomide, commercializzato come Revlimid, che può anche essere combinato con rituximab; e zanubrutinib, noto come Brukinsa.[1]
Sebbene questi farmaci non siano ufficialmente approvati in combinazione, i medici a volte utilizzano bortezomib e lenalidomide insieme a rituximab, un trattamento che colpisce una proteina specifica sulle cellule linfomatose. Altri approcci terapeutici comunemente utilizzati per la malattia recidivante o refrattaria includono bendamustina, a volte combinata con rituximab, e vari regimi di chemioterapia combinata che possono includere o meno rituximab.[1]
Per i pazienti la cui malattia è progredita dopo il trattamento con inibitori covalenti della tirosina chinasi di Bruton, la situazione terapeutica diventa più complessa. Circa un terzo dei pazienti trattati con questi farmaci non risponde affatto, e tra coloro che rispondono inizialmente, fino al 69 percento sperimenterà una progressione della malattia entro due anni. Il consenso attuale tra gli specialisti è di offrire preferibilmente la terapia con cellule T con recettore chimerico per l’antigene, o terapia CAR T-cell, ai candidati appropriati in questa situazione.[3]
La terapia CAR T-cell rappresenta un approccio rivoluzionario in cui i medici raccolgono le cellule T del sistema immunitario del paziente, le modificano geneticamente in laboratorio per riconoscere e attaccare le cellule linfomatose, e poi infondono queste cellule potenziate di nuovo nel paziente. Questa terapia è stata approvata specificamente per il linfoma a cellule mantellari recidivante o refrattario e ha mostrato un’efficacia promettente in pazienti con altre forme di linfoma non-Hodgkin.[6][9]
Il trapianto di cellule staminali rimane un’opzione importante per pazienti selezionati con malattia recidivante o refrattaria. Esistono due tipi principali di trapianti di cellule staminali. Un trapianto autologo utilizza le cellule staminali del paziente stesso, che vengono raccolte prima che venga somministrata la chemioterapia ad alte dosi e poi restituite al paziente successivamente. Sebbene questo approccio sia generalmente considerato dopo la terapia iniziale piuttosto che alla recidiva, può ancora essere un’opzione per i pazienti medicalmente idonei che hanno mostrato una buona risposta al trattamento della loro malattia recidivante.[1]
Un trapianto allogenico comporta la ricezione di cellule staminali da un’altra persona, tipicamente un donatore compatibile. Questo approccio è più rischioso ma offre la possibilità di una cura per alcuni pazienti. Per i pazienti più giovani e medicalmente idonei, la chemioterapia intensiva seguita da trapianto di cellule staminali allogeniche rappresenta un’opzione a rischio più elevato ma potenzialmente curativa. Tuttavia, questo comporta pericoli significativi, tra cui circa il 20-30 percento di probabilità di morire per complicazioni legate al trapianto nei primi due anni dopo la procedura.[1][17]
Il panorama terapeutico continua ad espandersi con terapie emergenti in fase di studio. Queste includono inibitori BTK non covalenti, che funzionano in modo diverso rispetto alla generazione precedente di questi farmaci; anticorpi bispecifici, che sono proteine ingegnerizzate che possono legarsi a due bersagli diversi simultaneamente; coniugati anticorpo-farmaco, che attaccano farmaci chemioterapici ad anticorpi che colpiscono specificamente le cellule tumorali; e inibitori di una proteina chiamata Bcl-2, tra gli altri.[3][9]
Modelli di malattia e prognosi
Il linfoma a cellule mantellari non è una singola malattia uniforme, ma piuttosto comprende diversi sottotipi con comportamenti e prospettive distinti. Circa il 10-20 percento dei pazienti ha quella che viene chiamata linfoma a cellule mantellari indolente, nota anche come leucemia indolente non nodale. Questa versione a crescita più lenta della malattia ha determinate caratteristiche caratteristiche tra cui piccoli linfonodi di dimensioni inferiori a tre centimetri, presentazione nel sangue piuttosto che solo nei linfonodi, malattia in stadio precoce, assenza di sintomi B, e caratteristiche molecolari specifiche tra cui bassa o assente espressione di un marcatore chiamato SOX11.[4][2]
I pazienti con polipi gastrointestinali isolati da linfoma a cellule mantellari tendono anche ad avere un decorso indolente. Questi individui hanno una prognosi significativamente migliore, con una sopravvivenza mediana superiore a 15 anni. Molti possono rimandare il trattamento inizialmente ed essere seguiti con un approccio di attenta osservazione, simile a come i medici gestiscono altri linfomi a crescita lenta come il linfoma follicolare.[4]
Al contrario, la maggioranza dei pazienti, rappresentando circa l’80 percento dei casi, si presenta con una malattia più aggressiva, chiamata anche leucemia nodale aggressiva. Questi pazienti hanno linfonodi ingrossati estesi, progressione rapida della malattia, sintomi B costituzionali, alta espressione di SOX11 e determinate caratteristiche genetiche sfavorevoli. Questo gruppo ha una sopravvivenza mediana superiore a otto-dieci anni, anche se i risultati variano considerevolmente a seconda dei fattori di rischio individuali.[4]
Circa il dieci percento dei pazienti ha una variante particolarmente aggressiva chiamata sottotipo blastoide, che tende ad avere una prognosi molto scarsa e segue frequentemente un decorso in rapido declino.[2]
Diversi fattori aiutano i medici a stimare la prognosi. L’Indice Prognostico Internazionale del Linfoma a Cellule Mantellari, o MIPI, incorpora quattro fattori prognostici indipendenti: avere uno stato di performance superiore a 2 sulla scala ECOG, che misura quanto il cancro influisce sulle attività quotidiane; conta dei globuli bianchi superiore a 6,7 per nanolitro; un enzima chiamato lattato deidrogenasi o LDH con livello superiore a 245 unità per litro; ed età superiore a 60 anni. Utilizzando questi fattori, i pazienti possono essere classificati in tre gruppi di rischio con diversi tempi di sopravvivenza previsti.[2]
Il momento e le circostanze della recidiva influenzano significativamente la prognosi. I pazienti che recidivano molti anni dopo il trattamento iniziale hanno generalmente risultati migliori quando ritrattati rispetto a quelli che sperimentano una recidiva rapida entro mesi dal termine della terapia. Per la malattia che diventa refrattaria agli inibitori BTK, gli esiti sono stati storicamente molto scarsi. Nell’era precedente alla disponibilità di nuove terapie, la sopravvivenza libera da progressione mediana nella malattia recidivante era di soli circa quattro-nove mesi. L’introduzione di ibrutinib, un tipo di inibitore BTK, ha migliorato questo a circa 13-15 mesi, anche se questo rappresentava ancora una durata limitata del controllo della malattia.[9]
Come cambia il corpo nel linfoma a cellule mantellari
Comprendere cosa accade nel corpo a livello cellulare e molecolare aiuta a spiegare perché il linfoma a cellule mantellari si comporta nel modo in cui lo fa e perché può essere così difficile da trattare, specialmente nei casi refrattari. La malattia comporta fondamentalmente un guasto nei normali controlli che regolano la crescita e la divisione cellulare. I normali linfociti B attraversano cicli attentamente controllati di crescita, divisione ed eventuale morte. Producono anticorpi che aiutano a combattere le infezioni e poi muoiono quando non sono più necessari, mantenendo un sano equilibrio nel sistema immunitario.[5]
Nel linfoma a cellule mantellari, la caratteristica traslocazione cromosomica porta a una sovrapproduzione di ciclina D1, una proteina che agisce come un pedale dell’acceleratore per la divisione cellulare. Con troppa ciclina D1, i normali freni sulla divisione cellulare non funzionano correttamente, e le cellule continuano a dividersi quando dovrebbero fermarsi. Questo porta all’accumulo di linfociti B anomali nei linfonodi, nel midollo osseo e in altri organi in tutto il corpo.[6]
Man mano che le cellule linfomatose si accumulano, escludono le cellule normali nei tessuti colpiti. Nel midollo osseo, questo affollamento può interferire con la produzione di cellule del sangue normali, portando ad anemia, aumento del rischio di infezioni e problemi di sanguinamento. Nei linfonodi, l’accumulo di cellule tumorali causa gonfiore e ingrossamento. Quando le cellule linfomatose si infiltrano nella milza e nel fegato, questi organi si ingrossano e potrebbero non funzionare in modo efficiente come dovrebbero.[2]
Le cellule tumorali nel linfoma a cellule mantellari subiscono anche ulteriori mutazioni genetiche oltre l’anomalia iniziale della ciclina D1. Questi cambiamenti aggiuntivi possono influenzare vari percorsi cellulari che controllano la crescita, la sopravvivenza e la risposta al trattamento. Alcune di queste mutazioni coinvolgono geni come TP53, che normalmente aiuta a prevenire il cancro rilevando e riparando i danni al DNA o innescando la morte cellulare quando il danno è troppo grave. Quando TP53 è mutato, le cellule perdono questo importante meccanismo di sicurezza. I pazienti con mutazioni o delezioni di TP53 tendono ad avere una malattia più aggressiva e risposte più scarse al trattamento.[4]
Nella malattia refrattaria, in particolare nei casi che smettono di rispondere agli inibitori BTK, possono svilupparsi vari meccanismi di resistenza. Alcuni pazienti sviluppano mutazioni nel gene BTK stesso che impediscono ai farmaci inibitori di legarsi efficacemente. Altri meccanismi di resistenza coinvolgono l’attivazione di percorsi cellulari alternativi che consentono alle cellule linfomatose di sopravvivere e crescere anche quando il percorso BTK è bloccato. La comprensione di questi meccanismi di resistenza è un’area attiva di ricerca volta a sviluppare strategie per superare o prevenire la resistenza al trattamento.[3]
La relazione del sistema immunitario con il linfoma a cellule mantellari è complessa. Mentre il linfoma deriva dalle cellule del sistema immunitario, le cellule tumorali possono interferire con la normale funzione immunitaria. Possono sopprimere la naturale capacità del corpo di riconoscere ed eliminare le cellule anomale. Questa immunosoppressione, combinata con gli effetti di trattamenti come la chemioterapia, può lasciare i pazienti vulnerabili alle infezioni. La malattia e i suoi trattamenti possono anche causare infiammazione in tutto il corpo, contribuendo a sintomi come febbre, sudorazioni notturne e affaticamento.[2]
