Linfoma a cellule mantellari refrattario – Diagnostica – Panoramica delle informazioni e delle ricerche cliniche

La diagnosi del linfoma a cellule mantellari recidivato o refrattario richiede una valutazione attenta per determinare il miglior percorso terapeutico da seguire. Quando questo raro tumore del sangue si ripresenta dopo il trattamento o smette di rispondere alla terapia, i medici si affidano a una combinazione di esami familiari e valutazioni avanzate per comprendere l’estensione della malattia e guidare le decisioni terapeutiche, inclusa la possibilità di partecipare a studi clinici che potrebbero offrire nuove speranze.

Introduzione: Chi ha bisogno di test diagnostici

I pazienti con linfoma a cellule mantellari necessitano di test diagnostici quando la malattia si ripresenta dopo un periodo di miglioramento, conosciuto come remissione, o quando il tumore smette completamente di rispondere al trattamento. Il termine recidivato descrive una situazione in cui il linfoma riappare o ricomincia a crescere dopo essere precedentemente migliorato con il trattamento. D’altra parte, una malattia refrattaria significa che il linfoma non risponde al trattamento fin dall’inizio, il che vuol dire che le cellule tumorali continuano a moltiplicarsi nonostante la terapia, oppure la risposta al trattamento è molto breve e non dura a lungo.^[1]

Chiunque abbia precedentemente ricevuto un trattamento per il linfoma a cellule mantellari dovrebbe cercare una valutazione medica se nota determinati segnali di allarme. Questi includono linfonodi gonfi che possono essere percepiti come noduli nel collo, nelle ascelle o nell’inguine. Altri sintomi che meritano attenzione includono febbre inspiegabile, sudorazioni notturne abbondanti che richiedono di cambiare i vestiti o le lenzuola, perdita di peso involontaria e stanchezza persistente che interferisce con le attività quotidiane.^[5] Poiché la maggior parte dei pazienti con linfoma a cellule mantellari tende a sperimentare una recidiva dopo il trattamento iniziale, il monitoraggio regolare e la valutazione tempestiva di nuovi sintomi sono estremamente importanti.^[1]

Il momento in cui compaiono i sintomi è molto importante per determinare cosa succederà in seguito. Alcuni pazienti possono notare cambiamenti entro mesi dal completamento del trattamento, mentre altri possono godere di diversi anni senza attività della malattia prima che i sintomi ritornino. Capire quando si verifica la recidiva aiuta i medici a decidere se è necessario un trattamento immediato o se potrebbe essere appropriata un’osservazione attenta. Per i pazienti con una malattia a crescita lenta che non causa sintomi e coinvolge solo una piccola quantità di tumore, i medici potrebbero raccomandare un’attesa vigile piuttosto che iniziare subito il trattamento.^[17]

⚠️ Importante

Diversi fattori influenzano il tipo di test diagnostici di cui un paziente ha bisogno e quando il trattamento dovrebbe iniziare. Questi includono la rapidità con cui la malattia è ritornata dopo l’ultimo trattamento, l’età e la salute generale del paziente, la quantità di tumore presente nel corpo e quali trattamenti sono già stati provati. La decisione di procedere con i test e il trattamento è altamente personalizzata e richiede una discussione approfondita tra i pazienti e il loro team sanitario.^[1]

Metodi diagnostici classici

Quando i medici sospettano che il linfoma a cellule mantellari sia ritornato o abbia smesso di rispondere al trattamento, iniziano con un esame fisico approfondito. Questo esame si concentra sul controllo dei linfonodi gonfi nel collo, nelle ascelle e nelle zone inguinali. Il medico palpa anche l’addome per rilevare se la milza o il fegato si sono ingrossati, il che può indicare che le cellule del linfoma si sono diffuse a questi organi.^[13] Sebbene un esame fisico fornisca indizi importanti, non può confermare definitivamente se il linfoma è presente o determinare la sua estensione in tutto il corpo.

Gli esami del sangue svolgono un ruolo centrale nella valutazione del linfoma a cellule mantellari recidivato o refrattario. Questi test possono talvolta rivelare la presenza di cellule di linfoma che circolano nel flusso sanguigno. Inoltre, gli esami del sangue misurano i livelli di determinate sostanze che possono essere elevati quando il linfoma è attivo. Una misurazione particolarmente importante è quella della lattato deidrogenasi, o LDH, un enzima che è spesso più alto nelle persone con linfoma. Gli esami del sangue forniscono anche informazioni sulla salute generale, incluso il funzionamento dei reni e del fegato, e se i conteggi delle cellule del sangue sono normali o influenzati dalla malattia.^[13]

Gli esami di imaging creano immagini dettagliate dell’interno del corpo, permettendo ai medici di vedere dove si trova il linfoma e quanta malattia è presente. La tomografia computerizzata, o TC, utilizza apparecchiature radiografiche speciali per produrre immagini trasversali dei linfonodi e degli organi. La tomografia a emissione di positroni, conosciuta come PET, va oltre mostrando non solo la struttura dei tessuti ma anche la loro attività metabolica, aiutando a distinguere il tumore attivo dal tessuto cicatriziale o dalla malattia inattiva. Spesso, le scansioni PET e TC sono combinate in un unico test chiamato PET/TC, che fornisce sia informazioni anatomiche che funzionali in un singolo esame.^[13]

Una biopsia linfonodale rimane il gold standard per confermare che il linfoma a cellule mantellari è ritornato. Durante questa procedura, un medico rimuove tutto o parte di un linfonodo gonfio in modo che il tessuto possa essere esaminato in laboratorio. I patologi studiano il tessuto al microscopio per cercare cellule di linfoma ed eseguono test specializzati per identificare caratteristiche specifiche del tumore. Questi test possono mostrare se le cellule hanno determinate proteine sulla loro superficie, come CD5 e CD20, e se producono in eccesso la ciclina D1, una proteina tipicamente presente nel linfoma a cellule mantellari a causa di un cambiamento cromosomico.^[13]

L’aspirazione e biopsia del midollo osseo sono procedure utilizzate per raccogliere campioni dal midollo osseo, il tessuto molle all’interno delle ossa dove vengono prodotte le cellule del sangue. Un medico inserisce un ago, di solito nell’osso dell’anca, per prelevare midollo osseo liquido (aspirazione) e un piccolo pezzo di tessuto solido del midollo osseo (biopsia). Questi campioni vanno in laboratorio dove i tecnici li esaminano al microscopio per determinare se le cellule del linfoma si sono diffuse al midollo osseo. Queste informazioni aiutano i medici a capire quanto è diffusa la malattia e a pianificare il trattamento appropriato.^[13]

Alcuni pazienti potrebbero aver bisogno di test specializzati aggiuntivi a seconda dei loro sintomi e dei risultati dell’esame fisico. Una colonscopia comporta l’inserimento di un tubo flessibile con una telecamera attraverso il retto per esaminare l’interno del colon e dell’intestino crasso. Questo test è particolarmente importante nel linfoma a cellule mantellari perché il tratto gastrointestinale è un sito comune dove questo tumore può apparire, causando talvolta i primi sintomi che portano i pazienti all’attenzione medica.^[4]^[8] Il medico può prelevare piccoli campioni di tessuto, chiamati biopsie, da qualsiasi area sospetta vista durante la colonscopia per l’analisi di laboratorio.

L’analisi di laboratorio dei campioni di tessuto raccolti fornisce dettagli cruciali sul linfoma. Gli scienziati eseguono test per identificare cambiamenti genetici specifici all’interno delle cellule tumorali. L’anomalia più comune nel linfoma a cellule mantellari è una traslocazione tra i cromosomi 11 e 14, scritta come t(11;14)(q13;q32), che fa sì che le cellule producano troppa proteina ciclina D1. Più del 95 percento dei casi di linfoma a cellule mantellari mostra questo cambiamento cromosomico. I test rivelano anche se le cellule tumorali hanno proteine specifiche sulla loro superficie, come essere positive per CD5 e CD20 mentre negative per CD10 e avere CD23 basso o negativo.^[4]

Diagnostica per la qualificazione agli studi clinici

Gli studi clinici testano nuovi trattamenti o combinazioni di trattamenti per il linfoma a cellule mantellari recidivato o refrattario. Per partecipare a questi studi di ricerca, i pazienti devono soddisfare criteri specifici che sono attentamente definiti nei requisiti di arruolamento di ciascuno studio. I test diagnostici aiutano a determinare se un paziente è idoneo per un particolare studio e stabiliscono misurazioni di base che i ricercatori useranno per monitorare quanto bene funziona il trattamento sperimentale.

La maggior parte degli studi clinici per il linfoma a cellule mantellari recidivato o refrattario richiede la conferma che la malattia sia ritornata dopo un trattamento precedente o non abbia risposto adeguatamente alla terapia precedente. Questa conferma richiede tipicamente una biopsia recente che mostri cellule di linfoma attive. La biopsia deve dimostrare le caratteristiche distintive del linfoma a cellule mantellari, inclusa la presenza della traslocazione cromosomica t(11;14) e la sovraespressione della proteina ciclina D1, o in rari casi, altri cambiamenti genetici correlati.^[4] Avere questa documentazione assicura che i partecipanti allo studio abbiano veramente la malattia studiata.

Gli studi di imaging costituiscono un altro componente essenziale della valutazione di idoneità agli studi clinici. Prima di arruolarsi in uno studio, i pazienti di solito si sottopongono a scansioni PET/TC per misurare le dimensioni e la posizione di tutte le aree colpite dal linfoma in tutto il corpo. Queste scansioni creano un punto di partenza, o baseline, rispetto al quale i medici possono confrontare le scansioni successive per determinare se il trattamento sperimentale sta riducendo il tumore. I ricercatori usano spesso criteri specifici per definire se il linfoma ha risposto al trattamento, come se i tumori si sono ridotti, sono rimasti della stessa dimensione o hanno continuato a crescere.^[7]

Gli esami del sangue servono a molteplici scopi nella qualificazione dei pazienti per gli studi clinici. I ricercatori devono verificare che i pazienti abbiano una funzione organica adeguata prima di esporli a trattamenti sperimentali che potrebbero mettere ulteriore stress su reni, fegato o midollo osseo. Gli esami del sangue misurano i livelli di sostanze che indicano quanto bene funzionano questi organi. Inoltre, alcuni studi hanno requisiti specifici riguardo ai conteggi delle cellule del sangue, richiedendo che i pazienti abbiano un numero sufficiente di globuli rossi, globuli bianchi e piastrine per tollerare in sicurezza il trattamento dello studio.^[8]

L’esame del midollo osseo può essere richiesto per alcuni studi clinici, in particolare quelli che testano trattamenti che funzionano in modo diverso a seconda che il linfoma si sia diffuso al midollo osseo. Una biopsia del midollo osseo eseguita prima di iniziare lo studio stabilisce se è presente un coinvolgimento midollare e fornisce un altro modo per misurare la risposta al trattamento durante lo studio. Alcuni studi arruolano specificamente pazienti con malattia del midollo osseo, mentre altri potrebbero escludere tali pazienti, rendendo questo test cruciale per determinare l’idoneità.^[4]

La valutazione dello stato di performance valuta la condizione fisica generale di un paziente e la capacità di svolgere attività quotidiane. I medici utilizzano sistemi di punteggio standardizzati per valutare quanto bene i pazienti possono prendersi cura di sé stessi ed eseguire compiti di routine. Questa valutazione aiuta i ricercatori a garantire che i partecipanti allo studio siano abbastanza sani da tollerare i trattamenti sperimentali e partecipare pienamente ai requisiti dello studio, che possono includere visite frequenti, test aggiuntivi e potenziali effetti collaterali. La scala ECOG performance status è uno strumento comunemente utilizzato che valuta i pazienti da 0 (completamente attivo) a 4 (completamente disabile).^[8]

La documentazione dei trattamenti precedenti è fondamentale per l’arruolamento negli studi clinici. I ricercatori hanno bisogno di registrazioni dettagliate che mostrino esattamente quali trattamenti un paziente ha ricevuto, quanto è durato ogni trattamento e quanto bene il linfoma ha risposto. Queste informazioni determinano se i pazienti soddisfano criteri come “recidivato dopo almeno una terapia precedente” o “refrattario agli inibitori BTK”. Molti studi si rivolgono specificamente a pazienti la cui malattia è progredita dopo determinati tipi di trattamento, rendendo questa storia di trattamento essenziale per determinare l’idoneità.^[7]^[9]

⚠️ Importante

Alcuni studi clinici testano trattamenti specificamente progettati per pazienti la cui malattia ha smesso di rispondere a farmaci chiamati inibitori covalenti della tirosina chinasi di Bruton, o cBTKi in breve. Questi studi possono richiedere test genetici delle cellule del linfoma per capire perché si è sviluppata la resistenza a questi farmaci. Comprendere i meccanismi di resistenza aiuta i ricercatori ad abbinare i pazienti con i trattamenti più probabili di aiutarli e fa progredire la conoscenza scientifica su come superare la resistenza al trattamento.^[7]

Alcuni studi che indagano terapie basate sul sistema immunitario, come la terapia con cellule CAR-T o gli anticorpi bispecifici, possono richiedere test specializzati aggiuntivi. Questi potrebbero includere valutazioni dettagliate del sistema immunitario per garantire che i pazienti possano montare risposte immunitarie appropriate, test per infezioni attive che potrebbero complicare la terapia immunitaria, o valutazioni per verificare se i pazienti hanno ricevuto determinati vaccini. Alcune terapie immunitarie funzionano prendendo di mira proteine specifiche sulla superficie delle cellule del linfoma, quindi i test possono confermare che le cellule tumorali di un paziente esprimono le proteine bersaglio giuste per il trattamento sperimentale studiato.^[7]^[9]

Prognosi e tasso di sopravvivenza

Prognosi

Le prospettive per i pazienti con linfoma a cellule mantellari recidivato o refrattario variano considerevolmente a seconda di diversi fattori importanti. I pazienti con la forma indolente, o a crescita più lenta, della malattia che sperimentano una recidiva hanno spesso prospettive significativamente migliori, con alcune persone che vivono più di 15 anni. Questa versione indolente si verifica in circa il 20 percento di tutti i casi di linfoma a cellule mantellari ed è caratterizzata da piccoli linfonodi, malattia presente principalmente nel sangue piuttosto che nei linfonodi, assenza di sintomi come febbre o perdita di peso, e caratteristiche di laboratorio specifiche.^[4]^[10]

La maggior parte dei pazienti, circa l’80 percento, si presenta con la forma più aggressiva di linfoma a cellule mantellari. Quando questo tipo aggressivo recidiva o diventa refrattario, i risultati dipendono fortemente dalla storia del trattamento e dalla rapidità con cui la malattia è tornata. Per i pazienti il cui linfoma è tornato dopo molti anni di remissione, trattamenti aggiuntivi possono ottenere un altro periodo di controllo della malattia. Tuttavia, quando la malattia progredisce rapidamente o non risponde alle terapie iniziali, la situazione diventa più impegnativa.^[4]^[10]

Lo sviluppo di farmaci mirati chiamati inibitori covalenti BTK ha sostanzialmente migliorato i risultati per molti pazienti con malattia recidivata nell’ultimo decennio. Quando utilizzati specificamente alla prima recidiva, questi farmaci possono controllare la malattia per una mediana di circa 26 mesi. Tuttavia, circa un terzo dei pazienti non risponde a questi farmaci, e molti pazienti che inizialmente rispondono vedranno la loro malattia progredire entro due anni dall’inizio del trattamento.^[7]^[12]

Diversi fattori aiutano a prevedere i risultati per i singoli pazienti. L’Indice Prognostico Internazionale per il Linfoma a Cellule Mantellari, o MIPI, considera quattro elementi: stato di performance (quanto bene qualcuno può svolgere attività quotidiane), conta dei globuli bianchi, livello dell’enzima LDH ed età. Questo sistema di punteggio divide i pazienti in gruppi a basso rischio, rischio intermedio e alto rischio. Ulteriori caratteristiche prognostiche sfavorevoli includono cambiamenti genetici specifici come mutazioni o delezioni di TP53, anomalie cromosomiche complesse, alti livelli di una proteina chiamata Ki-67, e un aspetto cellulare particolarmente aggressivo chiamato variante blastoide o pleomorfa.^[8]^[9]

Tasso di sopravvivenza

I tassi di sopravvivenza per il linfoma a cellule mantellari recidivato o refrattario sono migliorati con i nuovi trattamenti, ma la malattia rimane impegnativa. I pazienti con linfoma a cellule mantellari aggressivo che ricevono trattamenti moderni hanno una sopravvivenza mediana superiore a 8-10 anni dalla diagnosi iniziale. Tuttavia, una volta che la malattia recidiva, la sopravvivenza dipende da molteplici fattori inclusi i tempi della recidiva e quali trattamenti sono disponibili.^[4]^[10]

Prima dello sviluppo degli inibitori BTK, i pazienti con malattia recidivata o refrattaria avevano una sopravvivenza libera da progressione mediana di soli 4-9 mesi con trattamenti convenzionali. L’introduzione di ibrutinib, il primo inibitore BTK, ha migliorato la sopravvivenza libera da progressione mediana a 13-14,6 mesi. Per i pazienti che utilizzano specificamente questi farmaci alla prima recidiva, il tempo prima della progressione della malattia si è esteso a circa 26 mesi.^[9]^[12]

Sfortunatamente, i risultati dopo la progressione della malattia con gli inibitori BTK rimangono scarsi. I dati storici hanno mostrato che i pazienti la cui malattia è diventata resistente a questi farmaci avevano un’aspettativa di vita mediana compresa tra 2,9 e 8,4 mesi in vari studi. Questo rappresenta una delle aree più significative di bisogno insoddisfatto nel trattamento del linfoma a cellule mantellari. Tuttavia, nuove opzioni terapeutiche, inclusa la terapia con cellule CAR-T, stanno mostrando promesse per migliorare la sopravvivenza in questa situazione difficile.^[7]^[12]

Per i pazienti più giovani e medicalmente in forma con malattia recidivata, il trapianto di cellule staminali offre la possibilità di un controllo della malattia a più lungo termine. I pazienti che si sottopongono a questa procedura dopo aver ottenuto una buona risposta al trattamento del loro linfoma recidivato possono sperimentare remissioni prolungate. I dati di sopravvivenza a lungo termine di centri specializzati mostrano che pazienti attentamente selezionati possono ottenere un controllo duraturo della malattia con questo approccio, sebbene la procedura comporti rischi significativi e non sia adatta a tutti i pazienti.^[1]^[11]

#1 Ricerca di studi clinici in Europa