Il linfoma a cellule B è un tipo di tumore del sangue che colpisce il sistema linfatico, dove globuli bianchi anomali si moltiplicano e formano tumori in tutto il corpo. Gli approcci terapeutici sono avanzati significativamente, offrendo a molti pazienti la possibilità di remissione a lungo termine o persino la guarigione, anche se in alcuni casi la malattia può ripresentarsi dopo il successo iniziale del trattamento.

Comprendere il percorso terapeutico

Quando si riceve una diagnosi di linfoma a cellule B, comprendere le opzioni terapeutiche disponibili rappresenta uno dei passi più importanti da compiere. Gli obiettivi principali del trattamento sono controllare la crescita delle cellule tumorali, alleviare i sintomi che influenzano la vita quotidiana e, idealmente, raggiungere la remissione, ovvero uno stato in cui la malattia non è più rilevabile. Il successo della terapia dipende fortemente dal tipo specifico di linfoma a cellule B che si ha, da quanto si è diffuso nel corpo e dalle condizioni generali di salute del paziente.^[1]

Le società mediche e i gruppi di esperti hanno sviluppato approcci terapeutici standard basati su decenni di ricerca e cura dei pazienti. Questi trattamenti approvati costituiscono la base dell’assistenza per la maggior parte delle persone con linfoma a cellule B. Allo stesso tempo, i ricercatori in tutto il mondo stanno costantemente testando nuove terapie negli studi clinici, che sono studi di ricerca attentamente controllati progettati per valutare farmaci e metodi di trattamento promettenti. Alcuni pazienti potrebbero essere idonei a partecipare a questi studi, ottenendo potenzialmente un accesso anticipato ad approcci innovativi e contribuendo al tempo stesso alle conoscenze mediche.^[2]

Il linfoma a cellule B non è una singola malattia, ma piuttosto una famiglia di condizioni correlate. Alcuni tipi, descritti come “aggressivi”, crescono rapidamente e richiedono un trattamento immediato. Altri, chiamati “indolenti”, si sviluppano più lentamente e potrebbero non necessitare di un trattamento tempestivo. Il team medico prenderà in considerazione queste caratteristiche insieme ai sintomi, ai risultati degli esami e alle preferenze personali del paziente quando consiglierà un piano di trattamento.^[1]

Approcci terapeutici standard

Da molti anni, il trattamento più ampiamente utilizzato per i linfomi a cellule B aggressivi è stata una combinazione di farmaci nota come R-CHOP. Questo regime combina cinque diversi medicinali: rituximab (un anticorpo monoclonale, che è una proteina prodotta in laboratorio che prende di mira le cellule tumorali), ciclofosfamide, doxorubicina, vincristina e prednisone. Ciascuno di questi farmaci attacca le cellule tumorali in modi diversi, rendendo la combinazione più efficace di qualsiasi singolo farmaco da solo.^[11]

L’R-CHOP viene tipicamente somministrato in cicli, con il trattamento che avviene una volta ogni 21 giorni. La maggior parte dei pazienti riceve circa sei cicli, anche se questo può variare in base alla risposta della malattia e alla tollerabilità dei farmaci. L’intero corso di trattamento di solito richiede circa sei mesi per essere completato. Per alcuni pazienti con malattia in stadio precoce che non si è diffusa ampiamente, i medici possono raccomandare meno cicli di chemioterapia seguiti da radioterapia, che utilizza fasci di energia ad alta intensità per uccidere le cellule tumorali in aree specifiche.^[15]

L’aggiunta di rituximab alla chemioterapia è stata una svolta importante nel trattamento del linfoma a cellule B. Il rituximab funziona riconoscendo una proteina chiamata CD20 che si trova sulla superficie delle cellule B, comprese quelle cancerose. Quando il rituximab si attacca a queste cellule, le contrassegna per la distruzione da parte del sistema immunitario. Negli studi clinici, i pazienti che hanno ricevuto R-CHOP sono vissuti più a lungo senza progressione del cancro rispetto a coloro che hanno ricevuto solo la chemioterapia. L’aggiunta di rituximab alla chemioterapia CHOP ha ridotto il rischio di morte del 32% rispetto alla ricezione della sola CHOP.^[15]

Esistono alcune varianti di questo approccio standard. Ad esempio, l’R-CHOEP aggiunge un altro farmaco chemioterapico chiamato etoposide alla combinazione standard. Un’altra variante chiamata R-EPOCH utilizza gli stessi farmaci ma li somministra come infusione continua nel corso di quattro giorni anziché come iniezione rapida. L’R-EPOCH può essere preferito per alcuni tipi di linfoma a cellule B, come quelli che si verificano in persone con infezione da HIV. Sebbene questi regimi abbiano profili di effetti collaterali diversi, nessun singolo approccio si è dimostrato chiaramente superiore per tutti i pazienti.^[11]

Un’opzione terapeutica più recente approvata per il linfoma diffuso a grandi cellule B combina polatuzumab vedotin-piiq con rituximab, ciclofosfamide, doxorubicina e prednisone. Questa combinazione, chiamata pola-R-CHP, rappresenta un avanzamento nella terapia mirata, in cui il farmaco è progettato per somministrare la chemioterapia direttamente alle cellule tumorali risparmiando i tessuti sani.^[11]

Gestione degli effetti collaterali

Le combinazioni di chemioterapia standard possono causare vari effetti collaterali perché influenzano sia le cellule tumorali che alcune cellule sane che si dividono rapidamente. Gli effetti collaterali comuni includono la riduzione del numero di diverse cellule del sangue, che può portare ad affaticamento per il basso numero di globuli rossi, aumento del rischio di infezioni per il basso numero di globuli bianchi e problemi di sanguinamento per il basso numero di piastrine. Molti pazienti sperimentano nausea, perdita di capelli e afte nella bocca. Alcuni farmaci della combinazione possono influenzare organi specifici: per esempio, la doxorubicina può influire sulla funzione cardiaca, mentre la vincristina può causare intorpidimento o formicolio alle mani e ai piedi.^[15]

Il team sanitario prescriverà farmaci per aiutare a gestire questi effetti collaterali. I farmaci anti-nausea vengono somministrati prima della chemioterapia per prevenire il vomito. I fattori di crescita possono stimolare il midollo osseo a produrre più cellule del sangue. Gli antibiotici possono essere prescritti per prevenire le infezioni quando il sistema immunitario è indebolito. La maggior parte degli effetti collaterali è temporanea e migliora dopo la fine del trattamento, anche se alcuni possono persistere più a lungo.^[1]

Le persone anziane possono sperimentare effetti collaterali più gravi dalla chemioterapia intensiva. Negli studi su pazienti anziani che ricevono R-CHOP, febbre, problemi polmonari, disturbi cardiaci e brividi sono stati segnalati più frequentemente rispetto ai pazienti più giovani. Il medico prenderà in considerazione l’età, la salute generale e altre condizioni mediche quando sceglierà l’approccio terapeutico e l’intensità più appropriati.^[15]

Trattamento negli studi clinici

Sebbene i trattamenti standard abbiano migliorato la sopravvivenza per molti pazienti con linfoma a cellule B, i ricercatori continuano a sviluppare nuove terapie per aiutare coloro che non rispondono al trattamento iniziale o la cui malattia ritorna. Gli studi clinici testano questi promettenti nuovi approcci in modo strutturato e attentamente monitorato.

Comprendere le fasi degli studi clinici

Gli studi clinici tipicamente progrediscono attraverso tre fasi. Gli studi di Fase I si concentrano principalmente sulla sicurezza, determinando quale dose di un nuovo farmaco può essere somministrata in modo sicuro e identificando i potenziali effetti collaterali. Questi studi di solito coinvolgono un piccolo numero di pazienti. Gli studi di Fase II estendono i test a più pazienti e valutano se il trattamento mostra segni di efficacia contro il cancro. Gli studi di Fase III confrontano direttamente il nuovo trattamento con i trattamenti standard attuali per vedere se funziona meglio, è più sicuro o migliora la qualità della vita. Si tratta di studi ampi che possono coinvolgere centinaia o migliaia di pazienti in più centri medici.^[2]

Terapie mirate

Un’area entusiasmante della ricerca negli studi clinici riguarda le terapie mirate, ovvero farmaci progettati per attaccare molecole o percorsi specifici che le cellule tumorali utilizzano per crescere e sopravvivere. A differenza della chemioterapia tradizionale che colpisce molte cellule in rapida divisione, le terapie mirate puntano in modo più preciso alle cellule tumorali causando meno danni alle cellule normali.

I ricercatori hanno scoperto che il linfoma diffuso a grandi cellule B è in realtà composto da diversi sottotipi a livello molecolare, chiamati sottotipi ABC e GCB. Questi sottotipi rispondono in modo diverso ai trattamenti. L’ibrutinib, un farmaco che blocca una proteina chiamata BTK che le cellule tumorali usano per sopravvivere, ha mostrato particolare promessa per il sottotipo ABC. In uno studio clinico di Fase II su pazienti il cui linfoma era tornato o non aveva risposto al trattamento standard, il sottotipo ABC ha risposto molto meglio all’ibrutinib rispetto al sottotipo GCB. Questa scoperta è particolarmente importante perché il sottotipo ABC tipicamente risponde più scarsamente al trattamento R-CHOP standard. Sulla base di questi risultati incoraggianti, uno studio internazionale di Fase III sta confrontando la chemioterapia standard con o senza ibrutinib per determinare se l’aggiunta di questo farmaco mirato migliora i risultati.^[11]

Terapia CAR-T

Uno degli approcci più innovativi utilizzati per il linfoma a cellule B è chiamato terapia CAR-T (terapia con cellule T con recettore chimerico dell’antigene). Questo trattamento rappresenta una forma di immunoterapia, ovvero l’utilizzo del proprio sistema immunitario per combattere il cancro. Il processo prevede il prelievo di alcune cellule T del paziente (un tipo di globuli bianchi che combattono le malattie) dal sangue, la loro modifica genetica in laboratorio per riconoscere e attaccare le cellule del linfoma a cellule B, la crescita di milioni di queste cellule modificate e poi la loro reinfusione nel corpo del paziente.^[2]

La terapia CAR-T ha mostrato un successo notevole in alcuni pazienti il cui linfoma è tornato dopo molteplici altri trattamenti. Tuttavia, può anche causare effetti collaterali significativi. Alcuni pazienti sviluppano una condizione chiamata sindrome da rilascio di citochine, in cui le cellule immunitarie attivate rilasciano grandi quantità di proteine infiammatorie nel flusso sanguigno, causando febbre alta, pressione sanguigna bassa e difficoltà respiratorie. Possono verificarsi anche effetti neurologici come confusione o difficoltà nel parlare. A causa di queste potenziali complicazioni, la terapia CAR-T è attualmente riservata ai pazienti il cui linfoma non ha risposto o è tornato dopo almeno due trattamenti precedenti.^[2]

Trapianto di midollo osseo e cellule staminali

Per i pazienti il cui linfoma a cellule B ritorna dopo il trattamento iniziale o non risponde bene, la chemioterapia ad alte dosi seguita da un trapianto di cellule staminali (chiamato anche trapianto di midollo osseo) può essere un’opzione. Questo trattamento intensivo comporta la somministrazione di dosi di chemioterapia molto più elevate di quanto sarebbe normalmente sicuro, che distrugge le cellule tumorali ma danneggia anche il midollo osseo. Per salvare il midollo osseo, le cellule staminali (cellule immature che possono svilupparsi in tutti i tipi di cellule del sangue) vengono raccolte dal paziente prima della chemioterapia ad alte dosi o da un donatore compatibile. Queste cellule staminali vengono poi reinfuse nel paziente dopo la chemioterapia, dove viaggiano verso il midollo osseo e iniziano a produrre nuove cellule del sangue sane.^[2]

I trapianti di cellule staminali comportano rischi significativi e richiedono settimane o mesi di recupero. I pazienti possono sperimentare infezioni, sanguinamento e altre complicazioni mentre il loro sistema immunitario si ricostruisce. Tuttavia, questo approccio può offrire una possibilità di remissione a lungo termine nei pazienti la cui malattia non ha risposto ad altri trattamenti.^[12]

Nuove combinazioni di farmaci

I ricercatori stanno anche testando nuovi modi per combinare farmaci esistenti o aggiungere nuovi agenti ai regimi di chemioterapia standard. Alcuni studi stanno valutando se l’aggiunta di terapie mirate alla chemioterapia R-CHOP standard come trattamento iniziale possa migliorare i risultati, in particolare per i pazienti ad alto rischio o per specifici sottotipi di linfoma. L’obiettivo è personalizzare il trattamento in base alle caratteristiche molecolari del cancro di ciascun paziente, un concetto chiamato medicina di precisione.^[11]

Altri approcci sperimentali in fase di studio negli studi clinici includono nuovi anticorpi monoclonali che prendono di mira diverse proteine sulle cellule del linfoma, farmaci che bloccano i segnali all’interno delle cellule tumorali che dicono loro di dividersi e crescere, e medicinali che aiutano il sistema immunitario a riconoscere e attaccare le cellule tumorali in modo più efficace. Sebbene questi trattamenti siano ancora in fase di valutazione per sicurezza ed efficacia, offrono speranza per migliorare i risultati, specialmente per i pazienti il cui linfoma è difficile da trattare con le terapie standard attuali.^[12]

Considerazioni speciali per tipi specifici

Alcuni tipi di linfoma a cellule B richiedono approcci terapeutici specializzati che differiscono dai regimi standard. Ad esempio, il linfoma di Burkitt è un tipo molto aggressivo che cresce estremamente rapidamente. Anziché l’R-CHOP standard, richiede tipicamente regimi di chemioterapia più intensivi che sono stati originariamente sviluppati per il trattamento della leucemia acuta. Questi trattamenti coinvolgono più farmaci somministrati a intervalli più brevi e spesso includono medicinali che penetrano nel cervello e nel liquido spinale per prevenire la diffusione del cancro al sistema nervoso centrale.^[16]

I linfomi a cellule B che si sviluppano in alcune sedi richiedono anche approcci speciali. Il linfoma primitivo del sistema nervoso centrale, che inizia nel cervello o nel midollo spinale, richiede farmaci chemioterapici che possono attraversare la barriera emato-encefalica (lo strato protettivo che normalmente tiene molte sostanze fuori dal cervello). Questi pazienti spesso ricevono metotrexato ad alte dosi come parte fondamentale del loro trattamento.^[16]

Alcuni tipi rari di linfoma a cellule B non hanno la proteina CD20 che il rituximab prende di mira. Ad esempio, il linfoma plasmablastico tipicamente non ha CD20 sulla sua superficie, quindi non ci si aspetterebbe che il rituximab sia d’aiuto. Il trattamento per questi pazienti si concentra sulla chemioterapia intensiva senza rituximab.^[16]

Monitoraggio della risposta al trattamento

Durante e dopo il trattamento, il team medico eseguirà vari test per vedere quanto bene funziona la terapia. Le scansioni PET (tomografia a emissione di positroni) sono diventate particolarmente preziose per valutare la risposta al trattamento. Questi test di imaging possono rilevare aree in cui le cellule tumorali stanno crescendo attivamente mostrando dove il glucosio (zucchero) viene consumato rapidamente nel corpo. Gli studi hanno dimostrato che i risultati di una scansione PET eseguita alla fine del trattamento sono tra i migliori predittori di risultato a lungo termine. I pazienti le cui scansioni PET non mostrano malattia attiva residua hanno una probabilità molto migliore di rimanere in remissione.^[16]

Il medico ordinerà anche esami del sangue per controllare i conteggi delle cellule del sangue, cercare segni di linfoma nel flusso sanguigno e valutare quanto bene stanno funzionando gli organi. In alcuni casi potrebbero essere necessarie biopsie ripetute per esaminare direttamente le cellule del linfoma e vedere se hanno risposto al trattamento.^[9]

Metodi di trattamento più comuni

• Combinazioni di chemioterapia
  • R-CHOP (rituximab, ciclofosfamide, doxorubicina, vincristina, prednisone) somministrato ogni 21 giorni per circa 6 cicli
  • R-CHOEP (R-CHOP più etoposide) utilizzato in casi selezionati
  • R-EPOCH (versione in infusione continua di R-CHOP per 4 giorni) preferito per alcuni sottotipi incluso il linfoma correlato all’HIV
  • Pola-R-CHP (polatuzumab vedotin combinato con rituximab, ciclofosfamide, doxorubicina e prednisone)
• Immunoterapia
  • Rituximab (anticorpo monoclonale che prende di mira la proteina CD20 sulle cellule B)
  • Terapia CAR-T (cellule immunitarie geneticamente modificate) per la malattia recidivante o refrattaria
• Terapia mirata
  • Ibrutinib (inibitore del BTK) che mostra promessa particolarmente per il sottotipo ABC negli studi clinici
  • Polatuzumab vedotin (coniugato anticorpo-farmaco che somministra chemioterapia direttamente alle cellule tumorali)
• Radioterapia
  • Utilizzata da sola per linfomi indolenti in stadio precoce
  • Combinata con chemioterapia per alcuni linfomi aggressivi in stadio precoce
• Trapianto di cellule staminali
  • Chemioterapia ad alte dosi seguita da infusione di cellule staminali autologhe (del paziente stesso) o allogeniche (di un donatore)
  • Riservato ai pazienti con malattia recidivante o refrattaria
• Attenta osservazione
  • Monitoraggio attivo senza trattamento immediato per linfomi indolenti senza sintomi
  • Controlli ed esami regolari per seguire la progressione della malattia