Linfoma a cellule B non classificabile di alto grado – Diagnostica – Panoramica delle informazioni e delle ricerche cliniche

Ottenere una diagnosi accurata di linfoma a cellule B non classificabile di alto grado richiede esami specializzati che analizzano in profondità la composizione genetica delle cellule tumorali, aiutando i medici a distinguere questa forma rara e aggressiva di tumore del sangue da altri linfomi simili.

Introduzione: Chi Dovrebbe Sottoporsi a Esami Diagnostici

Le persone che dovrebbero considerare esami diagnostici per il linfoma a cellule B non classificabile di alto grado sono quelle che manifestano sintomi che suggeriscono una forma aggressiva di tumore del sangue che colpisce il sistema linfatico. Questo particolare tipo di linfoma rientra in una categoria speciale perché condivide caratteristiche con altri linfomi a cellule B aggressivi ma non si adatta perfettamente alle classificazioni standard.^[1]

Se notate un nodulo o una massa che cresce rapidamente, specialmente nei linfonodi, insieme a sintomi come sudorazioni notturne abbondanti, perdita di peso inspiegabile o febbre persistente, è importante rivolgersi prontamente al medico. A differenza di alcuni linfomi a crescita più lenta dove le persone potrebbero non avere sintomi per mesi o anni, questa forma di alto grado tende a causare problemi evidenti relativamente in fretta a causa della velocità con cui le cellule anormali si moltiplicano.^[3]

La malattia può comparire in diverse parti del corpo. Alcune persone notano per la prima volta linfonodi ingrossati nel collo, nelle ascelle o nella zona inguinale. Altri potrebbero sviluppare sintomi legati al linfoma che inizia in organi al di fuori dei linfonodi, come lo stomaco, l’intestino o altre aree. Poiché la malattia può diffondersi rapidamente dal sistema linfatico ad altri organi o tessuti, una valutazione precoce è particolarmente importante.^[6]

I giovani adulti e le persone con determinati fattori di rischio dovrebbero essere particolarmente attenti ai sintomi. Sebbene questo tipo di linfoma possa colpire chiunque, alcune forme sono associate a condizioni che indeboliscono il sistema immunitario, come l’infezione da HIV. I medici raccomandano generalmente esami diagnostici quando qualcuno presenta una combinazione di sintomi preoccupanti e reperti fisici durante la visita.^[2]

⚠️ Importante

Poiché il linfoma a cellule B non classificabile di alto grado cresce rapidamente e può diffondersi velocemente, iniziare il processo diagnostico non appena compaiono i sintomi è cruciale. I ritardi nella diagnosi possono permettere alla malattia di avanzare a stadi più difficili da trattare. Se avete linfonodi gonfi persistenti che durano più di due settimane, o manifestate febbre inspiegabile e sudorazioni notturne insieme ad affaticamento, contattate subito il vostro medico piuttosto che aspettare per vedere se i sintomi migliorano da soli.

Metodi Diagnostici Classici

Diagnosticare il linfoma a cellule B non classificabile di alto grado richiede una combinazione di approcci perché questa condizione si trova al confine tra diversi tipi di linfomi aggressivi. Il percorso diagnostico inizia tipicamente con un esame fisico approfondito in cui il medico controlla linfonodi ingrossati, fegato o milza, e pone domande dettagliate sui vostri sintomi e sulla vostra storia clinica.^[3]

La pietra angolare della diagnosi è una biopsia, che significa prelevare un campione di tessuto per un esame dettagliato al microscopio. Per questo linfoma, i medici eseguono solitamente una biopsia escissionale, in cui viene rimosso un intero linfonodo o un grande pezzo di tessuto tumorale. Questo fornisce ai patologi materiale sufficiente per condurre tutti i test necessari. Una piccola biopsia con ago spesso non è sufficiente perché potrebbe non fornire abbastanza tessuto per formulare questa diagnosi complessa in modo accurato.^[2]

Una volta ottenuto il tessuto, i patologi lo esaminano utilizzando diverse tecniche specializzate. L’esame microscopico standard osserva la dimensione, la forma e la disposizione delle cellule anormali. Nel linfoma a cellule B non classificabile di alto grado, le cellule appaiono spesso di dimensioni medie o grandi e possono mostrare caratteristiche che si sovrappongono sia al linfoma diffuso a grandi cellule B che al linfoma di Burkitt, rendendole difficili da classificare in un’unica categoria.^[2]

L’immunofenotipizzazione è un altro strumento diagnostico critico. Questa tecnica utilizza colorazioni o marcatori speciali per identificare proteine specifiche sulla superficie delle cellule del linfoma. Il test aiuta a determinare da quale tipo di linfocita proviene il tumore e se mostra determinate caratteristiche. Per questo tipo di linfoma, i patologi cercano marcatori che confermino che le cellule sono linfociti B e controllano modelli proteici specifici che aiutano a distinguere questo linfoma da tipi strettamente correlati.^[4]

Gli esami del sangue vengono eseguiti di routine per valutare la vostra salute generale e la funzionalità degli organi. Questi includono un emocromo completo per misurare diversi tipi di cellule del sangue, test della funzionalità epatica, test della funzionalità renale e misurazioni della lattato deidrogenasi (LDH), un enzima che può essere elevato nel linfoma. Sebbene gli esami del sangue da soli non possano diagnosticare questo linfoma, forniscono informazioni importanti su come la malattia potrebbe influenzare il vostro corpo e aiutano i medici a pianificare il trattamento.^[4]

Gli studi di imaging giocano un ruolo importante nel determinare dove si trova il linfoma e quanto si è diffuso. Una TAC (tomografia assiale computerizzata) utilizza i raggi X per creare immagini dettagliate in sezione trasversale del corpo, aiutando a identificare linfonodi ingrossati e tumori nel torace, nell’addome e nel bacino. Alcuni centri utilizzano anche la PET (tomografia a emissione di positroni), che può rilevare cellule linfomatose attive in tutto il corpo mostrando aree con aumentata attività metabolica.^[3]

Una biopsia del midollo osseo può essere eseguita per verificare se le cellule del linfoma si sono diffuse al midollo osseo, il tessuto spugnoso all’interno delle ossa dove vengono prodotte le cellule del sangue. Durante questa procedura, i medici prelevano un piccolo campione di midollo osseo, solitamente dall’osso dell’anca, utilizzando un ago speciale. Trovare cellule linfomatose nel midollo osseo indica una malattia più avanzata e influenza le decisioni terapeutiche.^[4]

Test Molecolari e Genetici

Ciò che rende il linfoma a cellule B non classificabile di alto grado particolarmente difficile da diagnosticare è che richiede test molecolari e genetici per la conferma. La caratteristica distintiva di molti casi classificati come linfoma a cellule B di alto grado è la presenza di specifici riarrangiamenti genici, che sono cambiamenti in cui parti di geni si scambiano di posto all’interno dei cromosomi. Questi riarrangiamenti non possono essere visti con la microscopia normale e richiedono test molecolari specializzati.^[1]

Il test genetico più importante cerca riarrangiamenti che coinvolgono il gene MYC combinato con il gene BCL2 o il gene BCL6. Quando le cellule del linfoma hanno due di questi riarrangiamenti genici insieme—MYC più BCL2 o MYC più BCL6—storicamente veniva chiamato “linfoma double-hit”. Nel 2016, l’Organizzazione Mondiale della Sanità ha aggiornato il sistema di classificazione per chiamare questi casi “linfoma a cellule B di alto grado” per riflettere meglio la loro natura aggressiva e le caratteristiche uniche.^[1]

Il test di ibridazione fluorescente in situ (FISH) è comunemente utilizzato per rilevare questi riarrangiamenti genici. Questa tecnica utilizza sonde fluorescenti che si attaccano a geni specifici, permettendo ai patologi di vedere al microscopio speciale se i geni sono stati riarrangiati. Il test FISH è considerato molto accurato per rilevare i cambiamenti genetici che definiscono questo tipo di linfoma.^[14]

Tuttavia, non tutti i casi classificati come linfoma a cellule B non classificabile di alto grado hanno questi specifici riarrangiamenti genici double-hit. Alcuni casi hanno quella che viene chiamata morfologia blastoide, il che significa che le cellule appaiono particolarmente immature e aggressive al microscopio, anche senza i doppi riarrangiamenti genici. Questi casi rientrano anche nella categoria non classificabile perché si comportano diversamente dal linfoma diffuso a grandi cellule B standard o dal linfoma di Burkitt.^[5]

I patologi possono anche testare la doppia espressione, che significa che le cellule del linfoma producono alti livelli sia della proteina MYC che della proteina BCL2, anche se i geni non sono riarrangiati. Questo viene rilevato attraverso la colorazione immunoistochimica. Sebbene i linfomi double-expresser abbiano una prognosi leggermente peggiore rispetto al tipico linfoma diffuso a grandi cellule B, vengono classificati e trattati diversamente dai veri linfomi a cellule B di alto grado con riarrangiamenti genici.^[9]

⚠️ Importante

I test molecolari che identificano i riarrangiamenti genici sono essenziali per diagnosticare accuratamente il linfoma a cellule B non classificabile di alto grado. Senza questi test specializzati, il linfoma potrebbe essere classificato erroneamente come linfoma diffuso a grandi cellule B standard o linfoma di Burkitt, il che potrebbe portare a un trattamento non sufficientemente aggressivo per questa particolare malattia. Assicuratevi che la vostra patologia sia revisionata presso un centro con esperienza nella diagnosi dei linfomi e accesso al test FISH e ad altre tecniche molecolari.

Distinguere da Altri Linfomi

Una sfida importante nella diagnosi del linfoma a cellule B non classificabile di alto grado è che condivide molte caratteristiche con il linfoma diffuso a grandi cellule B e il linfoma di Burkitt. Infatti, circa il cinque percento dei linfomi diffusi a grandi cellule B e circa il 32-78 percento dei linfomi di Burkitt presentano i riarrangiamenti dei geni MYC e BCL2 o BCL6 che definiscono il linfoma a cellule B di alto grado. Tuttavia, la ricerca ha dimostrato che i linfomi con questi doppi riarrangiamenti genici si comportano diversamente e spesso rispondono diversamente al trattamento rispetto ai casi senza di essi.^[1]

La distinzione è importante perché gli approcci terapeutici possono differire. La terapia standard per il linfoma diffuso a grandi cellule B potrebbe non essere sufficientemente intensiva per il linfoma a cellule B di alto grado, mentre i regimi estremamente intensivi utilizzati per il linfoma di Burkitt potrebbero essere più tossici del necessario per alcuni casi. Questo è il motivo per cui l’Organizzazione Mondiale della Sanità ha creato una categoria separata per questi casi borderline—per garantire che ricevano un trattamento appropriato corrispondente alle loro caratteristiche biologiche.^[8]

I patologi devono integrare i risultati della morfologia (come appaiono le cellule al microscopio), dell’immunofenotipizzazione (quali proteine esprimono le cellule) e dei test genetici (quali riarrangiamenti genici sono presenti) per raggiungere una diagnosi finale. La categoria “linfoma a cellule B, non classificabile, con caratteristiche intermedie tra linfoma diffuso a grandi cellule B e linfoma di Burkitt” è stata progettata specificamente per i casi borderline che non possono essere classificati in modo affidabile in un’unica categoria distinta di malattia anche dopo che tutti i test disponibili sono stati eseguiti.^[2]

Diagnostica per la Qualificazione agli Studi Clinici

Quando i pazienti con linfoma a cellule B non classificabile di alto grado considerano la partecipazione a studi clinici, sono tipicamente richiesti test diagnostici e documentazione aggiuntivi oltre a quelli necessari per la diagnosi standard. Gli studi clinici seguono protocolli rigorosi per garantire che tutti i partecipanti abbiano veramente la condizione studiata e soddisfino criteri specifici per l’arruolamento.^[7]

La maggior parte degli studi clinici per questo linfoma richiede la conferma della diagnosi attraverso una revisione patologica completa, inclusa la documentazione dei riarrangiamenti genici specifici tramite test FISH. I coordinatori dello studio richiedono spesso che i vetrini della biopsia e i blocchi di tessuto vengano inviati a un laboratorio di patologia centrale per la revisione da parte di ematopatologi esperti specializzati nella diagnosi dei linfomi. Questa revisione indipendente garantisce una diagnosi coerente in tutti i partecipanti allo studio.^[1]

I test di stadiazione sono richiesti in modo standard per l’arruolamento negli studi clinici. Il sistema di stadiazione Ann Arbor classifica il linfoma dallo Stadio I (coinvolgimento di una singola regione linfonodale o organo) allo Stadio IV (malattia diffusa che colpisce più organi o midollo osseo). Una stadiazione accurata richiede il completamento di tutti gli studi di imaging—tipicamente incluse TAC di torace, addome e bacino, e spesso PET. Questi test devono essere eseguiti entro un periodo di tempo specificato prima di iniziare il trattamento dello studio, solitamente entro tre o quattro settimane.^[4]

Gli esami del sangue che misurano la funzionalità degli organi sono criteri di idoneità essenziali per la maggior parte degli studi. Questi includono test della funzionalità renale (creatinina e velocità di filtrazione glomerulare stimata), funzionalità epatica (bilirubina e transaminasi) e conta ematica (globuli bianchi, globuli rossi e piastrine). Gli studi hanno valori soglia specifici e i partecipanti devono avere un’adeguata funzionalità degli organi per ricevere in sicurezza i trattamenti sperimentali studiati.^[4]

Poiché i linfomi a cellule B di alto grado hanno una tendenza aumentata a diffondersi al cervello e al midollo spinale rispetto ad altri linfomi, alcuni studi clinici richiedono test aggiuntivi per escludere il coinvolgimento del sistema nervoso centrale prima dell’arruolamento. Questo può includere la puntura lombare per esaminare il liquido spinale alla ricerca di cellule tumorali, o risonanze magnetiche del cervello. Escludere i partecipanti con coinvolgimento del sistema nervoso centrale è talvolta necessario perché la barriera emato-encefalica impedisce a molti farmaci chemioterapici di raggiungere efficacemente il cervello.^[7]

La valutazione dello stato di performance è un altro requisito standard. Gli studi clinici utilizzano tipicamente scale standardizzate come lo stato di performance dell’Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) per misurare quanto bene i pazienti possono svolgere attività quotidiane. La maggior parte degli studi richiede che i partecipanti abbiano uno stato di performance da 0 a 2, il che significa che sono in grado di prendersi cura di sé stessi e sono attivi almeno il 50 percento delle ore di veglia. Questo aiuta a garantire che i partecipanti siano abbastanza in buone condizioni da tollerare regimi di trattamento intensivi.^[9]

La documentazione dei trattamenti precedenti, se presenti, è cruciale. Molti studi arruolano specificamente pazienti che non hanno ricevuto trattamenti precedenti per il loro linfoma (casi di nuova diagnosi), mentre altri sono progettati per pazienti il cui linfoma è tornato o non ha risposto al trattamento iniziale. Devono essere forniti registri dettagliati di tutti i farmaci precedenti, i regimi chemioterapici e le loro date per determinare l’idoneità.^[9]

Alcuni studi più recenti che indagano terapie mirate richiedono test molecolari aggiuntivi oltre al FISH standard per i riarrangiamenti genici. Questi potrebbero includere il sequenziamento di nuova generazione per identificare mutazioni genetiche specifiche, o test per particolari marcatori proteici che il farmaco sperimentale prende di mira. Man mano che la nostra comprensione della biologia molecolare dei linfomi aggressivi cresce, gli studi clinici selezionano sempre più i partecipanti in base a queste caratteristiche molecolari specifiche piuttosto che solo alle categorie diagnostiche tradizionali.^[8]

Possono essere richiesti anche test per misurare il carico tumorale—la quantità totale di tumore nel corpo. Alcuni studi utilizzano PET basali per calcolare un volume metabolico tumorale totale, o misurano la somma dei diametri più lunghi di tutte le masse tumorali. Queste misurazioni aiutano a valutare quanto bene funziona il trattamento durante e dopo la partecipazione allo studio confrontando le scansioni di follow-up con quelle basali.^[9]

Prognosi e Tasso di Sopravvivenza

Prognosi

La prognosi per il linfoma a cellule B non classificabile di alto grado è generalmente considerata più difficile rispetto al linfoma diffuso a grandi cellule B standard. Diversi fattori influenzano come la malattia può progredire e le possibilità di recupero di un paziente. La presenza di riarrangiamenti del gene MYC combinati con riarrangiamenti di BCL2 o BCL6 indica tipicamente un decorso della malattia più aggressivo, motivo per cui questa categoria è stata separata da altri linfomi nel sistema di classificazione.^[1]

I pazienti con questo tipo di linfoma si presentano spesso con tumori che si ingrandiscono rapidamente in uno o più siti del corpo. La malattia tende a crescere e diffondersi più velocemente del tipico linfoma diffuso a grandi cellule B. Gli studi hanno dimostrato che i casi con caratteristiche blastoidi o riarrangiamenti genici specifici sono associati a esiti peggiori rispetto ai linfomi standard. Uno studio ha rilevato che i pazienti con linfoma a cellule B di alto grado con caratteristiche blastoidi avevano frequentemente riarrangiamenti dei geni BCL2 e MYC e sperimentavano una prognosi sfavorevole.^[5]

Il punteggio dell’Indice Prognostico Internazionale (IPI) è comunemente utilizzato per stimare la prognosi dei linfomi aggressivi. Questo sistema di punteggio considera fattori tra cui l’età, lo stadio della malattia, lo stato di performance, il livello di lattato deidrogenasi e il numero di siti coinvolti al di fuori dei linfonodi. La ricerca ha dimostrato che i pazienti con punteggi IPI bassi (due o meno) hanno tassi di sopravvivenza migliori rispetto a quelli con punteggi alti (maggiori di due). In uno studio sul linfoma a cellule B di alto grado non altrimenti specificato, i pazienti con punteggi IPI bassi avevano una sopravvivenza libera da progressione e globale significativamente migliore rispetto a quelli con punteggi alti.^[9]

Anche le variazioni del sottotipo influenzano la prognosi. I pazienti con linfoma double-expresser (alti livelli di proteine MYC e BCL2 senza riarrangiamenti genici) tendono ad avere una sopravvivenza inferiore rispetto a quelli senza questo modello. Allo stesso modo, coloro con linfoma single-hit che portano solo il riarrangiamento MYC hanno mostrato esiti peggiori in alcuni studi. Queste caratteristiche molecolari aiutano i medici a capire quali pazienti potrebbero aver bisogno di approcci terapeutici più intensivi.^[9]

La tendenza dei linfomi a cellule B di alto grado a diffondersi al sistema nervoso centrale è un altro importante fattore prognostico. Poiché le cellule del linfoma possono raggiungere il cervello e il midollo spinale più facilmente in questo tipo rispetto ad altri linfomi a cellule B, i pazienti ricevono spesso un trattamento preventivo diretto al sistema nervoso centrale anche quando i test non mostrano diffusione. Il rischio di coinvolgimento del sistema nervoso centrale influenza sia la pianificazione del trattamento che la prognosi complessiva.^[7]

Tasso di sopravvivenza

I tassi di sopravvivenza per il linfoma a cellule B non classificabile di alto grado variano a seconda delle caratteristiche specifiche della malattia e dell’intensità del trattamento ricevuto. In uno studio che esaminava 41 casi di linfoma a cellule B di alto grado non altrimenti specificato, la sopravvivenza mediana libera da progressione era di sei mesi e la sopravvivenza globale mediana era di 18 mesi. Tuttavia, queste cifre includevano pazienti che ricevevano diverse intensità di trattamento.^[9]

L’approccio terapeutico influenza significativamente i risultati di sopravvivenza. Lo stesso studio ha rilevato che i pazienti trattati con regimi chemioterapici ad alta intensità come DA-EPOCH-R, R-CODOX-M/IVAC o R-Hyper-CVAD avevano una sopravvivenza libera da progressione e globale superiore rispetto a quelli trattati con la chemioterapia standard R-CHOP. Ciò suggerisce che strategie terapeutiche più aggressive possono migliorare i risultati per questa malattia difficile.^[9]

Sebbene il linfoma a cellule B non classificabile di alto grado abbia generalmente una prognosi più riservata rispetto al linfoma diffuso a grandi cellule B standard, i trattamenti possono ottenere la remissione in molti pazienti. Esistono trattamenti che possono portare la condizione in remissione in modo che i pazienti non abbiano sintomi e i test non trovino segni di tumore. Tuttavia, la condizione ha la tendenza a tornare, o recidivare, anche dopo un trattamento iniziale di successo.^[3]

I dati di sopravvivenza a lungo termine per questa categoria di linfoma sono ancora in fase di raccolta perché è stata ufficialmente designata come entità separata dall’Organizzazione Mondiale della Sanità solo nel 2016. Man mano che i ricercatori continuano a studiare approcci terapeutici ottimali e sviluppano nuove terapie mirate, i tassi di sopravvivenza potrebbero migliorare per i pazienti diagnosticati in futuro. Sono in corso studi clinici che indagano nuove strategie terapeutiche e potrebbero portare a risultati migliori.^[1]

È importante ricordare che le statistiche di sopravvivenza sono stime basate su grandi gruppi di pazienti e non possono prevedere cosa accadrà a una singola persona. Molti fattori unici di ciascun paziente influenzano il loro esito, inclusa la salute generale, quanto bene rispondono al trattamento e l’accesso a cure specializzate. I nuovi trattamenti diventati disponibili negli anni recenti potrebbero non essere ancora completamente riflessi nei tassi di sopravvivenza pubblicati.^[4]