La leucodistrofia metacromatica è una rara condizione genetica in cui sostanze grasse si accumulano nelle cellule nervose, causando una progressiva perdita delle capacità fisiche e mentali. Sebbene attualmente non esista una cura definitiva, le terapie emergenti e gli approcci di cura di supporto mirano a rallentare la progressione della malattia e mantenere la qualità della vita il più a lungo possibile.

Affrontare una condizione complessa: obiettivi e strategie terapeutiche

Quando un bambino o un adulto riceve la diagnosi di leucodistrofia metacromatica, le famiglie si trovano ad affrontare domande difficili su quali trattamenti esistano e cosa si possa fare per aiutare. Gli obiettivi principali del trattamento si concentrano sulla preservazione della funzione neurologica, sulla gestione dei sintomi man mano che si sviluppano e sul mantenimento della migliore qualità di vita possibile. Poiché questa condizione colpisce la copertura protettiva attorno ai nervi chiamata mielina, le strategie terapeutiche mirano a fornire l’enzima mancante che normalmente previene i danni, oppure ad affrontare le complicazioni che insorgono quando la mielina si deteriora.^[1]

L’approccio terapeutico dipende fortemente dalla forma della malattia che una persona presenta e da quanto siano avanzati i sintomi al momento della diagnosi. La leucodistrofia metacromatica tardo-infantile, che tipicamente compare tra i 12 e i 20 mesi di età, progredisce rapidamente e presenta le maggiori sfide terapeutiche. Le forme giovanili, che compaiono tra i 3 e i 10 anni, e le forme adulte, che iniziano dopo i 16 anni, tendono a progredire più lentamente e possono rispondere in modo diverso agli interventi.^[2]

Esistono trattamenti standard approvati dalle società mediche per determinati gruppi di pazienti, in particolare quelli identificati prima che inizino i sintomi o in fasi molto precoci. Allo stesso tempo, i ricercatori di tutto il mondo stanno studiando terapie innovative attraverso studi clinici, offrendo la speranza che i trattamenti futuri possano essere più efficaci e accessibili a un maggior numero di pazienti.^[3]

Approcci medici tradizionali e cure di supporto

Attualmente nessun trattamento può invertire il danno nervoso causato dalla leucodistrofia metacromatica. Invece, le cure mediche standard si concentrano sulla gestione dei sintomi e sul rallentamento della progressione della malattia quando possibile. Per molti pazienti, in particolare quelli diagnosticati dopo che i sintomi sono già comparsi, la cura di supporto rimane la principale strategia terapeutica.^[10]

La cura di supporto comprende un’ampia gamma di interventi personalizzati in base alle esigenze specifiche di ciascun paziente. Questo include farmaci per controllare le crisi epilettiche quando si verificano, poiché molti bambini e adulti con leucodistrofia metacromatica sviluppano epilessia man mano che la malattia progredisce. I farmaci antiepilettici vengono selezionati in base al tipo di crisi e alla risposta individuale.^[13]

Quando la rigidità muscolare diventa un problema, i trattamenti antispastici aiutano a ridurre la rigidità e migliorare il comfort. Nei casi gravi, un farmaco chiamato baclofene può essere somministrato direttamente nel liquido che circonda il midollo spinale attraverso una piccola pompa impiantata sotto la pelle. Questa somministrazione intratecale consente al farmaco di funzionare in modo più efficace causando meno effetti collaterali rispetto ai farmaci orali.^[13]

Le difficoltà di alimentazione sono comuni poiché la malattia colpisce i muscoli coinvolti nella deglutizione. Quando una persona non può più mangiare e bere in modo sicuro per bocca, può essere posizionato un sondino direttamente nello stomaco attraverso la parete addominale. Questo garantisce un’adeguata nutrizione e idratazione prevenendo al contempo l’ingresso pericoloso di cibo o liquidi nei polmoni.^[13]

La fisioterapia e la terapia occupazionale svolgono ruoli cruciali durante tutto il decorso della malattia. Queste terapie aiutano a mantenere la forza muscolare e la flessibilità il più a lungo possibile, supportano l’equilibrio e la coordinazione e insegnano strategie adattive per le attività quotidiane. I programmi di esercizio regolari adattati alle capacità individuali possono aiutare a preservare la mobilità e l’indipendenza.^[15]

Alcuni pazienti sviluppano problemi alla cistifellea a causa dell’accumulo di solfatidi in quell’organo. Quando questo causa sintomi, può essere necessaria la rimozione chirurgica della cistifellea attraverso una procedura minimamente invasiva chiamata colecistectomia laparoscopica.^[13]

Trapianto di midollo osseo e cellule staminali

Per determinati pazienti identificati prima che compaiano i sintomi o in fasi molto precoci della malattia, il trapianto allogenico di cellule staminali ematopoietiche rappresenta un’opzione di trattamento standard. Questa procedura comporta la sostituzione delle cellule staminali ematopoietiche del paziente con cellule sane provenienti da un donatore compatibile. Le cellule del donatore possono provenire dal midollo osseo, dal sangue periferico o dal sangue del cordone ombelicale.^[10]

Le cellule trapiantate viaggiano in tutto il corpo, incluso il cervello e il midollo spinale, dove gradualmente sostituiscono le cellule del paziente che mancano dell’enzima necessario. Nel tempo, le cellule del donatore producono l’enzima mancante chiamato arilsolfatasi A, che aiuta a scomporre le molecole grasse di solfatidi che causano i danni.^[13]

Tuttavia, questo processo richiede un tempo considerevole—tipicamente tra i 12 e i 24 mesi prima che la malattia si stabilizzi. Durante questo periodo di attesa, le condizioni del paziente possono continuare a peggiorare. La procedura di trapianto stessa richiede una preparazione intensiva, compresa una forte chemioterapia per eliminare il midollo osseo esistente del paziente e fare spazio alle cellule del donatore. Questo processo di condizionamento può essere difficile e comporta dei rischi.^[10]

Il trapianto di cellule staminali funziona meglio per i pazienti con forme giovanili o adulte di leucodistrofia metacromatica che vengono identificati prima che inizino i sintomi o che presentano solo sintomi lievi. Per questi individui, il trapianto può fornire benefici clinici e prolungare la sopravvivenza. Sfortunatamente, questo approccio non è adatto per i pazienti con malattia tardo-infantile, che progredisce troppo rapidamente perché le cellule del donatore abbiano effetto prima che si verifichino danni gravi.^[13]

La procedura di trapianto comporta rischi significativi, tra cui infezioni, rigetto delle cellule del donatore e malattia del trapianto contro l’ospite, in cui le cellule del donatore attaccano i tessuti del paziente. A causa di queste gravi potenziali complicazioni, i medici valutano attentamente ogni paziente per determinare se i potenziali benefici superano i rischi. Prima di procedere vengono eseguiti test dettagliati della funzione neurologica, delle capacità di sviluppo e dei sistemi organici.^[10]

Nonostante le sue limitazioni e rischi, il trapianto di midollo osseo ha aiutato alcuni pazienti con leucodistrofia metacromatica giovanile e adulta a mantenere una funzione stabile per molti anni. Nel Regno Unito e negli Stati Uniti, alcuni pazienti che hanno ricevuto trapianti hanno mostrato poco o nessun ulteriore deterioramento dopo 25 anni.^[14]

Terapie innovative in fase di sperimentazione negli studi clinici

I ricercatori stanno investigando attivamente diversi nuovi approcci promettenti per il trattamento della leucodistrofia metacromatica. Queste terapie sperimentali mirano ad affrontare la carenza enzimatica sottostante in modo più diretto e potenzialmente offrire benefici ai pazienti che non possono essere aiutati dagli attuali trattamenti standard.^[12]

Terapia genica: correggere il difetto genetico

La terapia genica rappresenta uno degli sviluppi più entusiasmanti nel trattamento della leucodistrofia metacromatica. Questo approccio utilizza un virus modificato chiamato vettore lentivirale per inserire una copia funzionante del gene ARSA nelle cellule staminali del sangue del paziente stesso. Le cellule modificate vengono quindi restituite al corpo del paziente, dove producono alti livelli dell’enzima mancante.^[13]

A differenza del trapianto di cellule staminali da donatore, la terapia genica utilizza le cellule del paziente stesso, eliminando il rischio di rigetto o malattia del trapianto contro l’ospite. Le cellule geneticamente modificate producono molto più enzima rispetto alle cellule normali, fornendo potenzialmente un beneficio clinico più rapido e maggiore.^[13]

Gli studi clinici di terapia genica hanno mostrato risultati promettenti per i bambini con leucodistrofia metacromatica tardo-infantile e giovanile che vengono trattati prima che compaiano i sintomi o in fasi molto precoci della malattia. Nel dicembre 2020, l’Agenzia Europea per i Medicinali ha approvato un prodotto di terapia genica chiamato Libmeldy per il trattamento di bambini pre-sintomatici con forme tardo-infantili e giovanili precoci della malattia. Questo ha segnato una pietra miliare importante come prima terapia approvata che prende di mira specificamente la causa della leucodistrofia metacromatica.^[13]

Nel 2024, la Food and Drug Administration degli Stati Uniti ha approvato LENMELDY (atidarsagene autotemcel) come terapia genica una tantum per determinati pazienti con leucodistrofia metacromatica. Questo rappresenta un trattamento personalizzato in cui le cellule del paziente stesso vengono geneticamente modificate e restituite al suo corpo.^[7]

Gli attuali studi clinici di terapia genica stanno investigando se questo approccio possa beneficiare i pazienti con forme tardo-giovanili della malattia. Questi studi vengono condotti in centri specializzati, incluso l’Ospedale San Raffaele di Milano, in Italia, dove la società Orchard Therapeutics sta guidando la ricerca.^[13]

Sebbene i primi risultati degli studi di terapia genica siano stati incoraggianti, mostrando un’espressione stabile del transgene e migliori risultati clinici, la sicurezza e l’efficacia a lungo termine oltre i 15 anni devono ancora essere stabilite. Inoltre, la terapia non è ancora disponibile per i pazienti con insorgenza tardiva della malattia o per quelli con sintomi più avanzati.^[13]

Terapia enzimatica sostitutiva somministrata al cervello

Un altro approccio innovativo in fase di sperimentazione prevede la somministrazione dell’enzima mancante direttamente nel liquido che circonda il cervello e il midollo spinale. Questo metodo, chiamato terapia enzimatica sostitutiva intratecale, aggira la sfida di far passare gli enzimi dal flusso sanguigno attraverso la barriera protettiva che normalmente scherma il cervello.^[13]

In questo trattamento sperimentale, una versione dell’enzima arilsolfatasi A umano prodotta in laboratorio viene iniettata direttamente nel liquido cerebrospinale attraverso la parte bassa della schiena, simile a una puntura lombare. L’enzima circola poi in tutto il sistema nervoso, dove può potenzialmente scomporre i solfatidi accumulati e prevenire ulteriori danni.^[13]

Sono stati condotti studi clinici di Fase 1 e Fase 2 della terapia enzimatica sostitutiva intratecale per valutare la sicurezza e il dosaggio. I risultati iniziali hanno mostrato che il trattamento sembra sicuro nel breve termine, anche se sono necessari studi a lungo termine per determinare se fornisce benefici clinici significativi. La società Takeda Pharmaceutical (precedentemente Shire) ha sviluppato questo approccio, con studi pianificati in centri tra cui il Bristol Royal Hospital for Children nel Regno Unito.^[14]

Questa terapia è stata studiata principalmente per i bambini con leucodistrofia metacromatica tardo-infantile sintomatica, un gruppo che attualmente ha opzioni di trattamento molto limitate. Gli studi hanno reclutato sia bambini pre-sintomatici che sintomatici che non avevano precedentemente ricevuto altri trattamenti come trapianto di cellule staminali o terapia genica.^[14]

A partire dagli aggiornamenti recenti, gli studi sulla terapia enzimatica sostitutiva intratecale non stavano reclutando attivamente nuovi partecipanti, anche se la ricerca continua. Gli scienziati stanno lavorando per stabilire se le iniezioni ripetute di enzima possano rallentare la progressione della malattia e migliorare la qualità della vita dei pazienti.^[13]

Altre direzioni di ricerca

Gli scienziati stanno esplorando strategie terapeutiche aggiuntive che un giorno potrebbero beneficiare i pazienti con leucodistrofia metacromatica. La terapia di riduzione del substrato adotta un approccio diverso tentando di ridurre la produzione di solfatidi piuttosto che aumentare l’attività enzimatica. La teoria è che se si accumula meno substrato, si verificheranno meno danni anche senza una completa sostituzione enzimatica.^[14]

I ricercatori stanno anche conducendo studi di storia naturale per comprendere meglio come la malattia progredisce nel tempo in diverse popolazioni di pazienti. Questi studi raccolgono informazioni dettagliate sui sintomi, sul decorso della malattia e sui risultati, il che aiuta gli scienziati a progettare migliori studi clinici e identificare i momenti più promettenti per intervenire con il trattamento.^[8]

Le collaborazioni di ricerca internazionali stanno lavorando per stabilire misure di risultato standardizzate e standard clinici per valutare i trattamenti. Questo coordinamento aiuta a garantire che i risultati di diversi studi clinici possano essere confrontati in modo significativo e che i pazienti ovunque beneficino dei progressi della ricerca.^[12]

Metodi di trattamento più comuni

• Cure di supporto e sintomatiche
  • Farmaci antiepilettici per il controllo delle crisi
  • Trattamenti antispastici incluso baclofene intratecale per la rigidità muscolare
  • Posizionamento del sondino per l’alimentazione quando la deglutizione diventa difficile
  • Fisioterapia e terapia occupazionale per mantenere la mobilità e le capacità di vita quotidiana
  • Supporto psicologico e sociale per pazienti e famiglie
  • Colecistectomia laparoscopica per complicazioni della cistifellea
• Trapianto di cellule staminali ematopoietiche
  • Trapianto allogenico utilizzando midollo osseo, sangue periferico o sangue del cordone ombelicale da donatori sani
  • Condizionamento mieloablativo con fludarabina e busulfano per preparare al trapianto
  • Trattamento standard per pazienti giovanili e adulti pre-sintomatici o con sintomi precoci
  • Le cellule del donatore migrano al cervello e producono l’enzima arilsolfatasi A mancante nell’arco di 12-24 mesi
• Terapia genica
  • Terapia genica con cellule staminali autologhe utilizzando vettore lentivirale con copia sana del gene ARSA
  • Libmeldy approvato in Europa per pazienti tardo-infantili e giovanili precoci pre-sintomatici
  • LENMELDY approvato negli Stati Uniti come trattamento personalizzato una tantum
  • Studi in corso che investigano l’uso in pazienti tardo-giovanili a Milano, Italia
  • Le cellule modificate producono livelli enzimatici più alti delle cellule normali per un maggiore beneficio
• Terapia enzimatica sostitutiva intratecale
  • Iniezione diretta di arilsolfatasi A umana ricombinante nel liquido cerebrospinale
  • Gli studi di Fase 1/2 hanno mostrato un profilo di sicurezza a breve termine
  • In fase di studio per pazienti tardo-infantili sintomatici
  • Sviluppata dalla società Takeda Pharmaceutical
  • Studi pianificati in centri tra cui il Bristol Royal Hospital for Children