Quando la leucemia linfocitica cronica ritorna dopo il trattamento o smette di rispondere alla terapia, i pazienti si trovano ad affrontare nuove sfide e decisioni. La malattia recidivante o refrattaria richiede un’attenta valutazione e spesso un approccio terapeutico diverso rispetto a quello utilizzato inizialmente, con l’obiettivo di controllare la malattia, gestire i sintomi e mantenere la migliore qualità di vita possibile.

Come Affrontare la Leucemia Linfocitica Cronica Quando Ritorna

La leucemia linfocitica cronica, spesso abbreviata come LLC, è un tumore che tipicamente progredisce lentamente e segue un andamento caratterizzato da remissioni e ricadute nel corso del suo decorso. Questo significa che anche dopo un trattamento efficace, la malattia spesso ritorna a un certo punto del percorso del paziente. Comprendere cosa significano questi termini aiuta i pazienti e le loro famiglie a sapere cosa aspettarsi e come i medici affrontano la fase successiva delle cure.^[1]

Un paziente è considerato affetto da malattia recidivante quando la sua LLC ritorna dopo un periodo di remissione. Questa remissione potrebbe essere completa, cioè senza alcun segno rilevabile della malattia, oppure parziale, in cui la malattia è migliorata significativamente ma non è scomparsa del tutto. Quando la malattia progredisce dopo almeno sei mesi di buon controllo, i medici la definiscono una recidiva. Il tempo che intercorre tra la fine del trattamento e il ritorno della malattia può variare notevolmente: alcuni pazienti rimangono in remissione per molti anni, mentre altri possono vedere la malattia ritornare nel giro di mesi, soprattutto se hanno ottenuto solo una risposta parziale al trattamento precedente.^[18]

La malattia refrattaria descrive una situazione in cui la LLC non risponde adeguatamente al trattamento, oppure smette di rispondere durante il trattamento stesso. Questa condizione è spesso più difficile da gestire perché significa che le cellule tumorali hanno trovato modi per resistere alla terapia utilizzata. La distinzione tra malattia recidivante e refrattaria è importante perché aiuta a guidare le decisioni terapeutiche e fornisce ai medici informazioni su quanto aggressiva possa essere la malattia.^[1]

Il tempo tra le recidive spesso si accorcia con ogni successiva linea di trattamento. Ad esempio, un paziente potrebbe godere di diversi anni di remissione dopo il primo trattamento, ma le terapie successive potrebbero fornire periodi progressivamente più brevi di controllo della malattia. Questo andamento riflette la natura evolutiva della LLC e lo sviluppo di resistenza al trattamento nel tempo.^[9]

Come Vengono Prese le Decisioni Terapeutiche

Scegliere la terapia giusta per la LLC recidivante o refrattaria implica considerare molti fattori che vanno oltre la semplice biologia della malattia stessa. La situazione di ogni paziente è unica e i medici devono valutare molteplici elementi per raccomandare l’approccio più appropriato.^[3]

Lo stato di performance del paziente, essenzialmente la sua capacità di svolgere le attività quotidiane e la capacità funzionale generale, gioca un ruolo centrale nella selezione del trattamento. I pazienti che sono attivi, indipendenti e hanno pochi problemi di salute possono tollerare terapie più intensive, mentre coloro che hanno limitazioni nelle attività quotidiane o problemi di salute significativi possono beneficiare di approcci più delicati che minimizzano gli effetti collaterali. Questa valutazione è particolarmente importante perché la LLC colpisce prevalentemente adulti più anziani, molti dei quali hanno altre condizioni mediche che richiedono considerazione.^[1]

La presenza di comorbilità, altre condizioni mediche come malattie cardiache, problemi renali o diabete, influenza significativamente le scelte terapeutiche. Alcuni farmaci per la LLC possono interagire con i trattamenti per altre condizioni, o potrebbero non essere adatti per pazienti con specifici problemi agli organi. Ad esempio, alcune terapie richiedono una buona funzionalità renale, mentre altre potrebbero non essere ideali per pazienti con problemi del ritmo cardiaco.^[3]

I medici esaminano anche attentamente quali trattamenti il paziente ha ricevuto in precedenza e quanto bene hanno funzionato quelle terapie. Il tipo di trattamento precedente, quanto è durata la remissione e perché la malattia è recidivata forniscono tutti indizi importanti su quali farmaci potrebbero funzionare meglio successivamente. Se un trattamento ha fornito diversi anni di controllo della malattia prima della recidiva, lo stesso tipo di terapia potrebbe essere ancora efficace. Tuttavia, se la malattia è progredita rapidamente o non ha risposto bene inizialmente, di solito è necessario un approccio diverso.^[9]

Le caratteristiche molecolari delle cellule della LLC stesse aiutano a guidare le decisioni terapeutiche in modi importanti. I test moderni possono identificare specifici cambiamenti genetici e marcatori biologici nelle cellule tumorali che predicono quanto aggressiva potrebbe essere la malattia e quanto bene funzioneranno determinati farmaci. Ad esempio, i pazienti con particolari mutazioni genetiche possono beneficiare maggiormente di alcuni tipi di terapie mirate rispetto agli approcci chemioterapici tradizionali.^[8]

Il periodo di tempo tra quando la malattia recidiva e quando deve iniziare il trattamento rappresenta un’opportunità preziosa. Durante questa finestra, i team sanitari si concentrano sull’ottimizzazione della salute generale del paziente, l’aggiornamento delle vaccinazioni, lo screening per altri tumori e l’affrontare problemi medici non correlati alla LLC che potrebbero influenzare il trattamento o la qualità della vita. Questa preparazione può fare una reale differenza nel modo in cui i pazienti tollerano la terapia e quanto si dimostri efficace.^[3]

Opzioni di Trattamento Standard

Il panorama terapeutico per la LLC recidivante o refrattaria è cambiato drasticamente negli ultimi anni. Mentre gli approcci più vecchi basati sulla chemioterapia combinata con anticorpi erano un tempo standard, le nuove terapie mirate li hanno in gran parte sostituiti perché funzionano meglio e spesso causano meno effetti collaterali gravi.^[1]

Inibitori BTK

Uno dei progressi più significativi nel trattamento della LLC recidivante riguarda farmaci chiamati inibitori BTK, che sta per inibitori della tirosin chinasi di Bruton. Questi farmaci funzionano bloccando un enzima specifico chiamato BTK di cui le cellule tumorali hanno bisogno per sopravvivere e moltiplicarsi. Inibendo questo enzima, i farmaci affamano efficacemente le cellule tumorali e impediscono loro di crescere.^[8]

Il primo inibitore BTK approvato per la LLC è stato l’ibrutinib. In studi che lo confrontavano con trattamenti più vecchi, i pazienti che assumevano ibrutinib vivevano più a lungo senza che la loro malattia progredisse: il tempo mediano era di 44 mesi rispetto a poco più di 8 mesi con la vecchia terapia anticorpale. Questa differenza drammatica ha stabilito gli inibitori BTK come pietra angolare del trattamento della LLC recidivante. Tuttavia, l’ibrutinib deve essere assunto continuamente, ogni giorno, finché continua a funzionare.^[9]

Nuovi inibitori BTK chiamati acalabrutinib e zanubrutinib sono stati sviluppati per essere più selettivi, il che significa che si concentrano più specificamente sull’enzima BTK e influenzano meno altre proteine nel corpo. Questa selettività migliorata si traduce in meno effetti collaterali per molti pazienti. Come l’ibrutinib, questi farmaci vengono assunti quotidianamente su base continuativa.^[1]

Gli inibitori BTK possono causare vari effetti collaterali che i pazienti e i medici monitorano attentamente. I problemi comuni includono aumento di lividi o sanguinamento, perché questi farmaci influenzano la coagulazione del sangue in una certa misura. Alcuni pazienti sviluppano ritmi cardiaci irregolari, in particolare una condizione chiamata fibrillazione atriale. Possono verificarsi anche diarrea, dolori articolari, eruzioni cutanee e maggiore suscettibilità alle infezioni. La gravità e il tipo di effetti collaterali variano tra i diversi inibitori BTK, che è uno dei motivi per cui i medici potrebbero sceglierne uno rispetto a un altro per un particolare paziente.^[9]

Una sfida con la terapia continua con inibitori BTK è che la resistenza può svilupparsi nel tempo. Questo avviene tipicamente perché le cellule tumorali acquisiscono nuove mutazioni genetiche che permettono loro di aggirare l’effetto bloccante del farmaco. La mutazione di resistenza più comune colpisce un punto specifico sull’enzima BTK stesso, etichettato C481. Quando questo accade, il farmaco smette di funzionare efficacemente e la malattia progredisce.^[1]

Combinazioni con Venetoclax

Un’altra importante classe di terapia mirata coinvolge un farmaco chiamato venetoclax, che funziona attraverso un meccanismo completamente diverso rispetto agli inibitori BTK. Il venetoclax è un inibitore BCL-2, il che significa che blocca una proteina chiamata BCL-2 che aiuta le cellule tumorali a evitare la loro morte naturale. Inibendo questa proteina di sopravvivenza, il venetoclax permette alle cellule della LLC di morire come dovrebbero.^[8]

Il venetoclax viene tipicamente somministrato in combinazione con un anticorpo monoclonale anti-CD20, farmaci che mirano a una proteina specifica sulla superficie delle cellule della LLC. Questi anticorpi, come rituximab o obinutuzumab, aiutano il sistema immunitario a riconoscere e distruggere le cellule tumorali. La combinazione di venetoclax più un anticorpo anti-CD20 si è dimostrata più efficace di entrambi i farmaci da soli.^[3]

Un vantaggio chiave della terapia basata su venetoclax è che viene somministrata per una durata fissa piuttosto che continuamente. I pazienti ricevono tipicamente il trattamento per un periodo definito, spesso circa due anni quando il venetoclax è combinato con un anticorpo, e poi interrompono il trattamento pur rimanendo in remissione. Questo approccio differisce fondamentalmente dalla terapia continua con inibitori BTK e attrae i pazienti che preferiscono non assumere farmaci indefinitamente.^[1]

Iniziare il venetoclax richiede un monitoraggio attento a causa di una potenziale complicazione chiamata sindrome da lisi tumorale. Questo accade quando le cellule tumorali muoiono così rapidamente che rilasciano il loro contenuto nel flusso sanguigno più velocemente di quanto il corpo possa elaborarli, potenzialmente influenzando la funzione renale. Per prevenire questo, il venetoclax viene iniziato a bassa dose e gradualmente aumentato nel corso di diverse settimane mentre i pazienti vengono sottoposti ad esami del sangue e, inizialmente, potrebbero dover essere monitorati in un ambulatorio.^[3]

Gli effetti collaterali comuni del venetoclax includono diminuzione dei conteggi delle cellule del sangue, in particolare la neutropenia (bassi conteggi dei globuli bianchi) che aumenta il rischio di infezioni. I pazienti possono sperimentare sintomi digestivi come nausea e diarrea. La stanchezza è un altro disturbo frequente. La combinazione con anticorpi può aggiungere reazioni correlate all’infusione, anche se queste tipicamente migliorano dopo le prime dosi.^[8]

Un concetto importante con la terapia a durata fissa con venetoclax è la malattia residua misurabile o MRD. Questo si riferisce a piccole quantità di cellule tumorali che potrebbero rimanere dopo il trattamento, anche se la malattia appare essere in remissione con i test standard. Test più sensibili possono rilevare queste cellule residue. La ricerca suggerisce che i pazienti che raggiungono uno stato MRD-negativo, cioè nessuna cellula tumorale rilevabile nemmeno con test molto sensibili, tendono ad avere remissioni più lunghe. Tuttavia, si sta ancora determinando se i test MRD dovrebbero guidare le decisioni terapeutiche nella pratica di routine.^[1]

Confronto tra gli Approcci

Sia gli inibitori BTK continui che le combinazioni a durata fissa con venetoclax si sono affermati come trattamenti preferiti rispetto ai vecchi approcci chemioterapici, sulla base di evidenze che mostrano che i pazienti vivono più a lungo con un migliore controllo della malattia. Tuttavia, queste due strategie non sono mai state confrontate direttamente tra loro in studi randomizzati, quindi i medici non possono affermare definitivamente che una sia superiore all’altra per tutti i pazienti.^[3]

La scelta tra questi approcci spesso si riduce a considerazioni pratiche. Gli inibitori BTK vengono assunti come pillole a casa con visite di controllo regolari ma richiedono farmaci quotidiani continui. Le combinazioni con venetoclax comportano un periodo di avvio più intensivo con monitoraggio attento, richiedono visite cliniche regolari per le infusioni di anticorpi, ma offrono la possibilità di un periodo senza trattamento dopo un corso definito. Alcuni pazienti preferiscono la comodità dei farmaci orali senza infusioni; altri preferiscono la prospettiva di finire il trattamento piuttosto che assumere farmaci indefinitamente.^[3]

I profili degli effetti collaterali differiscono tra gli approcci, il che influenza la selezione per i singoli pazienti. Coloro con problemi del ritmo cardiaco potrebbero evitare certi inibitori BTK, mentre i pazienti con una storia di sindrome da lisi tumorale o un carico di malattia molto elevato potrebbero aver bisogno di cautela extra con il venetoclax. Lo stile di vita del paziente, le preferenze, la capacità di partecipare a frequenti visite cliniche e altri farmaci influenzano tutti la decisione.^[1]

Il Ruolo dei Trattamenti Più Vecchi

La chemioimmuniterapia, combinazioni di farmaci chemioterapici con anticorpi, era un tempo lo standard di cura e rimane un’opzione in alcune situazioni. Il regime più comunemente utilizzato combinava fludarabina, ciclofosfamide e rituximab (abbreviato FCR). Sebbene efficaci, questi approcci basati sulla chemioterapia generalmente mostrano risultati inferiori rispetto alle terapie mirate nella malattia recidivante e comportano un rischio più elevato di effetti collaterali gravi, in particolare nei pazienti più anziani o in quelli con altre condizioni di salute.^[1]

Per questi motivi, la chemioimmuniterapia è stata in gran parte sostituita dagli inibitori BTK e dai regimi basati su venetoclax come trattamenti preferiti. Tuttavia, in circostanze specifiche, come pazienti più giovani e molto in forma con particolari caratteristiche della malattia, o quando le terapie mirate non sono accessibili, questi approcci più vecchi potrebbero essere ancora considerati.^[3]

Terapie Emergenti negli Studi Clinici

Il rapido progresso nel trattamento della LLC continua con molteplici nuovi farmaci e approcci promettenti in fase di test negli studi clinici. Queste terapie sperimentali sono particolarmente importanti per i pazienti la cui malattia ha smesso di rispondere ai trattamenti standard o che hanno già provato molteplici terapie precedenti.^[1]

Inibitori BTK Non Covalenti

Quando i pazienti sviluppano resistenza agli inibitori BTK standard come ibrutinib, acalabrutinib o zanubrutinib, è spesso perché le loro cellule tumorali hanno sviluppato la mutazione C481 menzionata in precedenza. Questa mutazione impedisce a questi farmaci di attaccarsi all’enzima BTK. Gli scienziati hanno sviluppato una nuova generazione di inibitori BTK che funzionano diversamente: sono chiamati inibitori BTK non covalenti perché si attaccano all’enzima attraverso legami chimici diversi che non sono influenzati dalla mutazione C481.^[1]

Il pirtobrutinib, noto anche con il suo nome in codice Loxo-305, è il più avanzato di questi nuovi inibitori BTK. Negli studi clinici, ha mostrato un’attività impressionante in pazienti che avevano già ricevuto precedente terapia con inibitori BTK e la cui malattia era progredita con quei trattamenti. Gli studi hanno dimostrato che il pirtobrutinib poteva fornire un controllo della malattia per un tempo mediano di circa due anni anche in pazienti pesantemente pretrattati che avevano provato molteplici terapie precedenti. Questo rappresenta un progresso importante per i pazienti che avevano sviluppato resistenza agli inibitori BTK standard.^[10]

I risultati dello studio di fase 3 BRUIN-321 hanno mostrato che il pirtobrutinib ha prolungato il tempo fino a quando i pazienti hanno avuto bisogno del loro prossimo trattamento rispetto alle opzioni più vecchie. Il farmaco sembra essere attivo indipendentemente dal fatto che i pazienti abbiano la mutazione di resistenza C481, rendendolo prezioso per questa specifica popolazione di pazienti. Gli effetti collaterali comuni includono affaticamento, sintomi digestivi e diminuzione dei conteggi delle cellule del sangue, sebbene il profilo di sicurezza complessivo sia stato generalmente gestibile.^[10]

Un altro inibitore BTK non covalente chiamato nemtabrutinib (ARQ 531) sta anche mostrando risultati precoci promettenti negli studi clinici per i pazienti la cui malattia è progredita dopo precedente terapia con inibitori BTK covalenti. Questi farmaci rappresentano un’opzione importante per la situazione impegnativa in cui gli inibitori BTK standard smettono di funzionare.^[1]

Degradatori di BTK

Un approccio ancora più nuovo coinvolge molecole chiamate degradatori di BTK che non bloccano semplicemente l’enzima BTK ma lo fanno distruggere completamente dalla cellula. Invece di inibire temporaneamente la funzione di BTK, questi farmaci etichettano la proteina BTK per la distruzione da parte del sistema di smaltimento dei rifiuti della cellula stessa. Questo approccio potrebbe potenzialmente superare alcune forme di resistenza e potrebbe essere efficace anche dopo che gli inibitori BTK non covalenti smettono di funzionare.^[3]

Le prime fasi degli studi clinici delle molecole degradatrici di BTK hanno mostrato attività clinica in pazienti con LLC recidivante e refrattaria, compresi alcuni che avevano precedentemente ricevuto inibitori BTK non covalenti. Questo suggerisce che potrebbero fornire un’altra opzione quando altre strategie di targeting del BTK falliscono. Tuttavia, questi farmaci sono ancora in fasi di test precoci e sono necessarie ulteriori ricerche per comprendere il loro pieno potenziale e profilo di sicurezza.^[10]

Terapia con Cellule CAR-T

La terapia con cellule T con recettore chimerico dell’antigene, solitamente abbreviata come terapia CAR-T, rappresenta un approccio fondamentalmente diverso per trattare la LLC. Questo trattamento comporta la raccolta delle cellule immunitarie del paziente stesso chiamate cellule T, la modifica genetica in laboratorio per riconoscere e attaccare le cellule della LLC, quindi la reinfusione delle cellule modificate nel paziente. Queste cellule T ingegnerizzate possono quindi cercare e distruggere le cellule tumorali in tutto il corpo.^[3]

Gli studi clinici della terapia CAR-T per la LLC recidivante e refrattaria hanno dimostrato un’attività significativa, con alcuni pazienti che ottengono remissioni profonde e durature anche dopo che molti trattamenti precedenti avevano fallito. La terapia ha ora ricevuto l’approvazione regolatoria per la LLC, segnando un’importante pietra miliare. Tuttavia, la terapia CAR-T richiede centri specializzati, comporta un processo di produzione complesso che richiede diverse settimane e comporta rischi di effetti collaterali potenzialmente gravi.^[1]

Non tutti i pazienti sono candidati adatti per la terapia CAR-T. L’idoneità dipende spesso dall’età, dallo stato di salute generale e dalla presenza di altre condizioni mediche. La terapia può causare una condizione chiamata sindrome da rilascio di citochine, dove le cellule immunitarie attivate rilasciano grandi quantità di molecole infiammatorie, potenzialmente causando febbre, pressione sanguigna bassa e difficoltà respiratorie. Un’altra complicazione, la sindrome di neurotossicità associata alle cellule effettrici immunitarie, può influenzare il sistema nervoso e causare confusione, difficoltà a parlare o altri problemi neurologici. Questi effetti collaterali richiedono un monitoraggio attento e una gestione in centri esperti.^[10]

Nonostante queste sfide, la terapia CAR-T offre speranza per i pazienti con malattia altamente refrattaria che hanno esaurito altre opzioni. La ricerca continua a migliorare la sicurezza e l’efficacia di questo approccio e a identificare quali pazienti hanno maggiori probabilità di beneficiarne.^[3]

Anticorpi Bispecifici

Gli anticorpi bispecifici sono proteine ingegnerizzate progettate con due diversi siti di legame: uno che si attacca alle cellule tumorali e un altro che si attacca alle cellule T del sistema immunitario del paziente. Legandosi simultaneamente a entrambi, questi anticorpi portano fisicamente le cellule T a contatto con le cellule tumorali, consentendo alle cellule immunitarie di attaccare il cancro. Questo approccio è talvolta chiamato reindirizzamento delle cellule T.^[3]

Un anticorpo bispecifico chiamato epcoritamab ha mostrato risultati particolarmente incoraggianti nei primi studi clinici per i pazienti con LLC pesantemente pretrattati. Gli studi hanno riportato che circa il 40% dei pazienti ha ottenuto una remissione completa, anche se avevano ricevuto molte terapie precedenti e la loro malattia era stata refrattaria a molteplici trattamenti. Questi risultati suggeriscono che gli anticorpi bispecifici potrebbero fornire un’altra opzione preziosa per la malattia difficile da trattare.^[10]

Gli anticorpi bispecifici vengono tipicamente somministrati tramite iniezione, inizialmente più frequentemente e poi meno spesso man mano che il trattamento continua. Come la terapia CAR-T, possono causare la sindrome da rilascio di citochine, in particolare con le prime dosi, richiedendo un monitoraggio attento. Tuttavia, non richiedono il complesso processo di raccolta e produzione delle cellule necessario per la terapia CAR-T, rendendoli potenzialmente più facilmente disponibili.^[3]

Altri Approcci Innovativi

I ricercatori continuano a esplorare ulteriori strategie innovative per trattare la LLC recidivante e refrattaria. Queste includono nuove combinazioni di farmaci esistenti, agenti che mirano a diverse vie molecolari coinvolte nella sopravvivenza delle cellule della LLC e approcci per potenziare la capacità del sistema immunitario di riconoscere e attaccare le cellule tumorali. Gli studi clinici stanno valutando questi vari approcci in diverse popolazioni di pazienti e contesti di malattia.^[1]

La localizzazione degli studi clinici varia, con studi condotti negli Stati Uniti, in Europa e sempre più in tutto il mondo. L’idoneità del paziente per gli studi dipende da molteplici fattori tra cui i trattamenti precedenti ricevuti, le caratteristiche della malattia, lo stato di salute generale e i requisiti specifici dello studio. I pazienti interessati agli studi clinici dovrebbero discutere le opzioni con il loro team sanitario, che può aiutare a identificare gli studi appropriati e determinare l’idoneità.^[3]

Considerazioni Speciali nella Selezione del Trattamento

Sequenziamento delle Terapie

Una delle domande più importanti che affrontano medici e pazienti è quale trattamento utilizzare e quando, in particolare dopo la terapia iniziale. La sequenza ottimale di inibitori BTK e regimi basati su venetoclax rimane un’area di ricerca e dibattito in corso. Entrambi possono essere utilizzati in entrambi gli ordini, dopo che l’altro ha fallito, ma ci sono dati randomizzati limitati che confrontano diverse sequenze.^[3]

Alcune evidenze suggeriscono che i pazienti che ricevono prima gli inibitori BTK e poi passano alle combinazioni con venetoclax alla progressione possono ottenere buone risposte al secondo trattamento. Allo stesso modo, coloro che ricevono prima la terapia basata su venetoclax possono spesso beneficiare degli inibitori BTK quando la loro malattia alla fine recidiva. La scelta di quale usare per primo dipende spesso da fattori del singolo paziente piuttosto che da una sequenza universalmente superiore.^[1]

I pazienti la cui malattia progredisce durante l’assunzione di un inibitore BTK affrontano considerazioni diverse a seconda del motivo per cui il trattamento ha fallito. Se la progressione si verifica perché la malattia ha sviluppato la mutazione di resistenza C481, passare a un inibitore BTK non covalente come il pirtobrutinib ha senso poiché questi farmaci superano specificamente quel meccanismo di resistenza. Se la progressione si verifica per altri motivi, la terapia basata su venetoclax potrebbe essere preferita poiché funziona attraverso un meccanismo completamente diverso.^[9]

Il concetto di malattia doppiamente refrattaria, che significa che la LLC è resistente sia agli inibitori BTK che al venetoclax, rappresenta una situazione particolarmente impegnativa. Le evidenze del mondo reale suggeriscono che le opzioni di trattamento possono avere una durabilità ridotta in questo contesto, rendendo la partecipazione agli studi clinici particolarmente preziosa per questi pazienti.^[10]

Trapianto di Cellule Staminali

Il trapianto allogenico di cellule staminali, dove un paziente riceve cellule staminali ematopoietiche da un donatore, era un tempo considerato più comunemente per i pazienti più giovani con LLC ad alto rischio. Questa procedura può potenzialmente fornire un controllo della malattia a lungo termine o addirittura una guarigione in alcuni casi perché il sistema immunitario del donatore può attaccare le cellule residue della LLC. Tuttavia, comporta rischi significativi tra cui la malattia del trapianto contro l’ospite, dove le cellule immunitarie donate attaccano i tessuti normali del paziente.^[3]

Con la disponibilità di terapie mirate efficaci e nuovi agenti come gli inibitori BTK non covalenti, la terapia CAR-T e gli anticorpi bispecifici, il ruolo del trapianto di cellule staminali nella LLC si è evoluto. È ora tipicamente riservato a pazienti altamente selezionati con malattia molto refrattaria che hanno esaurito altre opzioni e sono abbastanza in forma per sottoporsi a questa procedura intensiva. La decisione di procedere con il trapianto comporta un’attenta considerazione dei potenziali benefici rispetto ai rischi sostanziali.^[3]

Trattamento della Malattia ad Alto Rischio

Alcune caratteristiche genetiche segnano la LLC come particolarmente ad alto rischio e più difficile da trattare. I pazienti con aberrazioni TP53, anomalie che colpiscono un gene che normalmente aiuta a controllare la divisione cellulare, tendono ad avere una malattia più aggressiva che risponde male alla chemioterapia. Coloro con geni IGHV non mutati hanno anche generalmente una malattia più aggressiva. Queste caratteristiche genetiche ad alto rischio influenzano la selezione del trattamento, con le terapie mirate generalmente preferite agli approcci basati sulla chemioterapia.^[10]

I pazienti con caratteristiche genetiche ad alto rischio possono sperimentare remissioni più brevi anche con le moderne terapie mirate, rappresentando un’area di bisogno significativo non soddisfatto. Questi individui potrebbero beneficiare particolarmente degli studi clinici di nuovi agenti o da un monitoraggio più stretto e un intervento più precoce quando si verifica la progressione della malattia.^[10]

Trasformazione di Richter

Una piccola percentuale di pazienti con LLC sperimenta una complicazione chiamata trasformazione di Richter, dove la LLC si trasforma in un tipo più aggressivo di linfoma, tipicamente linfoma diffuso a grandi cellule B. Questa trasformazione fa peggiorare rapidamente i sintomi e richiede un trattamento diverso dalla LLC stessa. La trasformazione di Richter rimane difficile da trattare e rappresenta un’area in cui mancano ancora terapie efficaci, rendendo la partecipazione agli studi clinici particolarmente importante.^[10]

Cure di Supporto e Qualità della Vita

Oltre ai trattamenti specifici diretti contro il cancro, la cura completa per la LLC recidivante o refrattaria implica affrontare i vari modi in cui la malattia e il suo trattamento influenzano la vita quotidiana dei pazienti. Questa dimensione di cura di supporto del trattamento è essenziale per mantenere la qualità della vita mentre si gestisce la malattia.^[3]

Gestire le infezioni rappresenta un aspetto critico della cura della LLC. La malattia stessa compromette la funzione immunitaria perché i linfociti anomali non funzionano correttamente, e i trattamenti possono sopprimere ulteriormente il sistema immunitario. I pazienti diventano più suscettibili alle infezioni batteriche, virali e fungine. I team sanitari possono raccomandare vaccinazioni dove appropriato, prescrivere antibiotici preventivi o farmaci antivirali ed educare i pazienti a riconoscere precocemente i segni di infezione.^[3]

La stanchezza colpisce molti pazienti con LLC e può influenzare significativamente le attività quotidiane e la qualità della vita. Questa esaustione non è semplicemente “essere stanchi”, è spesso profonda e non migliora con il riposo. Mentre la stanchezza può derivare dalla malattia stessa, dall’anemia, dai farmaci o dallo stress emotivo, affrontare le cause reversibili e aiutare i pazienti a sviluppare strategie per conservare e massimizzare l’energia può fare una differenza significativa.^[2]

Alcuni trattamenti causano diminuzione dei conteggi delle cellule del sangue. Bassi conteggi dei globuli rossi causano anemia, portando a stanchezza e mancanza di respiro. Bassi conteggi piastrinici aumentano il rischio di sanguinamento e lividi. Bassi conteggi dei globuli bianchi aumentano la suscettibilità alle infezioni. Il monitoraggio dei conteggi delle cellule del sangue e la fornitura di supporto come trasfusioni quando necessario aiuta a gestire questi problemi.^[2]

Gli aspetti emotivi e psicologici della vita con malattia recidivante non dovrebbero essere sottovalutati. L’ansia per la progressione della malattia, lo stress legato alle decisioni terapeutiche e le preoccupazioni per il futuro sono comuni e completamente comprensibili. L’accesso a consulenza, gruppi di supporto e servizi di salute mentale può aiutare i pazienti e le famiglie ad affrontare queste sfide.^[3]

Metodi di Trattamento Più Comuni

• Inibitori BTK
  • Inibitore BTK covalente di prima generazione ibrutinib, assunto quotidianamente in modo continuo, ha dimostrato di estendere significativamente la sopravvivenza rispetto ai trattamenti più vecchi
  • Inibitori BTK covalenti di seconda generazione acalabrutinib e zanubrutinib, che offrono una selettività migliorata e potenzialmente meno effetti collaterali
  • Inibitore BTK non covalente pirtobrutinib, efficace contro la malattia che ha sviluppato resistenza agli inibitori BTK covalenti
  • Gli effetti collaterali possono includere lividi, sanguinamento, ritmi cardiaci irregolari, diarrea, dolori articolari e aumento del rischio di infezioni
• Terapia a Durata Fissa Basata su Venetoclax
  • Inibitore BCL-2 venetoclax combinato con anticorpi monoclonali anti-CD20 come rituximab o obinutuzumab
  • Somministrato per un periodo fisso tipicamente di circa due anni, poi interrotto mentre i pazienti rimangono in remissione
  • Richiede un’attenta escalation della dose all’inizio per prevenire la sindrome da lisi tumorale
  • Lo stato MRD-negativo dopo il trattamento è associato a remissioni più lunghe
  • Gli effetti collaterali comuni includono bassi conteggi delle cellule del sangue, sintomi digestivi e affaticamento
• Terapia con Cellule CAR-T
  • Le cellule T del paziente stesso vengono raccolte, geneticamente modificate per attaccare le cellule della LLC, poi reinfuse
  • Mostra un’attività significativa nella malattia pesantemente pretrattata e refrattaria con potenziale per remissioni profonde e durature
  • Richiede centri di trattamento specializzati e diverse settimane per la produzione delle cellule
  • I rischi includono la sindrome da rilascio di citochine e gli effetti collaterali neurologici
  • L’idoneità dipende dall’età, dalla salute generale e da condizioni mediche specifiche
• Anticorpi Bispecifici
  • Proteine ingegnerizzate che legano simultaneamente le cellule tumorali e le cellule T, portandole insieme
  • Epcoritamab mostra circa il 40% di tassi di remissione completa nei pazienti pesantemente pretrattati
  • Somministrato tramite iniezione con dosaggio inizialmente più frequente poi meno frequente
  • Può causare la sindrome da rilascio di citochine che richiede monitoraggio
  • Non richiedono la complessa raccolta e produzione delle cellule come la terapia CAR-T
• Degradatori di BTK
  • Molecole innovative che causano la distruzione completa dell’enzima BTK piuttosto che bloccarlo semplicemente
  • I primi studi clinici mostrano attività anche dopo il fallimento di altri trattamenti mirati al BTK
  • Ancora in fase di test precoce con ulteriori ricerche necessarie
  • Potenzialmente superano alcuni meccanismi di resistenza