La leucemia linfocitica cronica che non risponde più al trattamento, nota come malattia refrattaria, o che ritorna dopo un periodo di remissione, chiamata malattia recidivante, rappresenta una sfida significativa per i pazienti e i loro team sanitari. Sebbene i trattamenti siano migliorati notevolmente negli ultimi anni, comprendere cosa accade quando la malattia progredisce e conoscere le opzioni disponibili può aiutare i pazienti a navigare questa difficile fase del loro percorso.

Comprendere la Leucemia Linfocitica Cronica Recidivante e Refrattaria

Quando una persona con leucemia linfocitica cronica sperimenta una progressione della malattia dopo il trattamento, rientra in una di due categorie. La malattia recidivante si verifica quando qualcuno che in precedenza aveva ottenuto una risposta completa o parziale al trattamento mostra evidenza del ritorno della malattia dopo sei mesi o più.^[1] La malattia può ritornare dopo un lungo periodo di remissione completa seguendo il trattamento iniziale, oppure entro mesi dopo una risposta parziale a una terapia di seconda o terza linea.

La malattia refrattaria descrive una situazione in cui la leucemia non risponde adeguatamente al trattamento, o dove la risposta è di brevissima durata. Questo può accadere con qualsiasi linea di terapia e indica che le cellule tumorali hanno trovato modi per resistere ai farmaci utilizzati.^[3]

La leucemia linfocitica cronica è caratterizzata da un pattern di recidive e remissioni, il che significa che anche dopo un trattamento efficace e periodi prolungati senza sintomi, la malattia spesso ritorna. Questa natura cronica e recidivante significa che molti pazienti riceveranno multiple linee di trattamento nel corso della loro vita.^[1] L’obiettivo del trattamento della malattia recidivante o refrattaria non è tipicamente curare la condizione, che rimane in gran parte irraggiungibile, ma piuttosto controllare la malattia, ritardare la progressione e mantenere la qualità della vita.^[1]

Quanto è Comune la Malattia Recidivante o Refrattaria

La leucemia linfocitica cronica colpisce prevalentemente gli adulti più anziani ed è uno dei tipi più comuni di leucemia nei paesi occidentali.^[1] La malattia si verifica tipicamente durante o dopo la mezza età e raramente colpisce i bambini.^[2] Poiché i pazienti vivono più a lungo grazie ai trattamenti migliorati, aumenta la probabilità di sperimentare una recidiva.

Anche con i moderni trattamenti di prima linea, la recidiva è comune. Ad esempio, dopo il trattamento con fludarabina, ciclofosfamide e rituximab—una delle combinazioni di prima linea più frequentemente utilizzate—circa il sei percento dei pazienti ha una recidiva entro sei-dodici mesi, e un ulteriore quattordici percento lo fa entro due anni.^[1] Queste statistiche evidenziano che sebbene i trattamenti possano essere efficaci, raramente forniscono un controllo permanente della malattia.

Il pattern e i tempi della recidiva variano considerevolmente tra i pazienti. Alcuni individui possono rimanere stabili e senza sintomi per anni prima che la loro malattia progredisca, mentre altri possono sperimentare una progressione più rapida. Molteplici fattori influenzano quanto rapidamente e aggressivamente la malattia ritorna, incluse le caratteristiche genetiche delle cellule leucemiche e quanto bene la malattia ha risposto ai trattamenti precedenti.

Perché la Leucemia Linfocitica Cronica Recidiva o Diventa Refrattaria

Lo sviluppo di malattia recidivante o refrattaria deriva dalla capacità delle cellule tumorali di adattarsi e sviluppare resistenza ai trattamenti. Con l’uso continuo di alcuni farmaci, in particolare gli inibitori covalenti del BTK (farmaci che bloccano un enzima chiamato tirosin chinasi di Bruton), può emergere resistenza. Questa resistenza è comunemente associata a mutazioni nel gene BTK o in altri enzimi che operano a valle nello stesso percorso cellulare.^[1]

La presenza di alcune caratteristiche genetiche ad alto rischio nelle cellule leucemiche rende la recidiva più probabile e spesso porta a una malattia più aggressiva. I pazienti con caratteristiche come IGHV non mutato (un gene coinvolto nella funzione immunitaria) e aberrazioni del TP53 (cambiamenti in un gene soppressore tumorale cruciale) affrontano una popolazione con bisogni significativi non soddisfatti a causa della biologia aggressiva della malattia e delle risposte durevoli limitate al trattamento.^[10]

Inoltre, i pazienti che progrediscono dopo il trattamento con inibitori del BTK possono mostrare mutazioni specifiche nel gene BTK, in particolare in una posizione chiamata C481. Queste mutazioni consentono alle cellule tumorali di continuare a crescere anche in presenza del farmaco che in precedenza le controllava.^[1] La capacità del cancro di evolversi e trovare percorsi di sopravvivenza alternativi spiega perché sono spesso necessari trattamenti sequenziali.

Fattori di Rischio per la Recidiva e la Resistenza al Trattamento

Diversi fattori aumentano il rischio di recidiva o lo sviluppo di malattia refrattaria. Il patrimonio genetico delle cellule leucemiche gioca un ruolo cruciale. I pazienti con delezioni nel cromosoma 17 (del 17p) o mutazioni nel gene TP53 tendono ad avere periodi di remissione più brevi. Ad esempio, nei pazienti trattati con ibrutinib, un inibitore del BTK comunemente utilizzato, quelli con del(17p) hanno avuto una durata mediana della remissione di circa 40 mesi, mentre i pazienti senza questa delezione o un’altra caratteristica ad alto rischio chiamata del(11q) hanno avuto remissioni che non erano ancora state raggiunte al momento dell’analisi, suggerendo un controllo della malattia molto più lungo.^[9]

Il numero e il tipo di terapie precedenti influenzano anche i risultati. L’uso di inibitori del BTK nelle linee di terapia più precoci è associato a una sopravvivenza libera da progressione più lunga. I pazienti che hanno ricevuto ibrutinib dopo solo una terapia precedente hanno avuto remissioni che non erano ancora state raggiunte negli studi, rispetto ai 27,3 mesi per coloro che avevano ricevuto cinque o più terapie precedenti.^[9] Questo suggerisce che il cancro diventa più difficile da controllare con ogni trattamento successivo.

I pazienti che sono “doppiamente refrattari”—il che significa che la loro malattia non risponde più né agli inibitori del BTK né agli inibitori del BCL-2 (un’altra importante classe di farmaci)—affrontano circostanze particolarmente difficili. Le evidenze del mondo reale suggeriscono che le opzioni terapeutiche per questo gruppo hanno una durata ridotta, rendendo il controllo della malattia più difficile.^[10]

L’età e lo stato di salute generale giocano anche ruoli importanti. La leucemia linfocitica cronica si osserva principalmente nei pazienti più anziani, e fattori come lo stato di performance e la presenza di altre condizioni mediche influenzano significativamente la selezione del trattamento e i risultati.^[1] La capacità del paziente di tollerare gli effetti collaterali del trattamento diventa sempre più importante quando si considerano le opzioni per la malattia recidivante o refrattaria.

Riconoscere i Sintomi della Malattia Recidivante

Nelle fasi iniziali della recidiva, la leucemia linfocitica cronica potrebbe non causare alcun segno o sintomo evidente. La malattia potrebbe essere rilevata durante esami del sangue di routine prima che i pazienti si sentano male.^[2] Tuttavia, man mano che la malattia progredisce, possono svilupparsi diversi sintomi che segnalano la necessità di trattamento.

I sintomi comuni della leucemia linfocitica cronica progressiva o recidivante includono gonfiore indolore dei linfonodi nel collo, sotto l’ascella, nell’addome o all’inguine. I pazienti possono sperimentare debolezza persistente o sentirsi insolitamente stanchi, il che può influenzare significativamente le attività quotidiane.^[2] Alcuni individui sviluppano dolore o una sensazione di pienezza sotto le costole, che può indicare un ingrossamento della milza.

La febbre e le infezioni ricorrenti sono segni preoccupanti, poiché i linfociti anormali prodotti dalla leucemia linfocitica cronica non sono in grado di combattere efficacemente le infezioni. Lividi o sanguinamenti facili possono verificarsi poiché la popolazione in espansione di cellule leucemiche lascia meno spazio nel midollo osseo per le piastrine, le cellule del sangue responsabili della coagulazione.^[2] Alcuni pazienti notano piccole macchie piatte e puntiformi di colore rosso scuro sotto la pelle chiamate petecchie, causate dal sanguinamento.

La perdita di peso inspiegabile e le sudorazioni notturne abbondanti sono anche sintomi comuni che possono indicare la progressione della malattia. Questi sintomi si verificano perché il corpo lavora più duramente per combattere il cancro, portando a un aumento del dispendio energetico e a cambiamenti metabolici.^[2] Qualsiasi di questi sintomi dovrebbe indurre a visitare il medico per una valutazione, poiché potrebbero indicare che la malattia sta progredendo e potrebbe essere necessario un trattamento.

Cambiamenti nel Corpo Durante la Malattia Recidivante

Comprendere cosa accade nel corpo quando la leucemia linfocitica cronica recidiva aiuta a spiegare i sintomi che i pazienti sperimentano. In questa malattia, troppe cellule staminali del sangue diventano linfociti anormali, specificamente linfociti B. Queste cellule anormali possono anche essere chiamate cellule leucemiche.^[2] Quando la malattia recidiva, il numero di queste cellule anormali inizia ad aumentare nuovamente.

Le cellule leucemiche non sono in grado di combattere efficacemente le infezioni, motivo per cui i pazienti con malattia progressiva sono più vulnerabili alle infezioni. Man mano che il numero di cellule leucemiche aumenta nel sangue e nel midollo osseo, c’è progressivamente meno spazio per i globuli bianchi sani, i globuli rossi e le piastrine.^[2] Questo effetto di affollamento nel midollo osseo porta a molteplici problemi in tutto il corpo.

La riduzione dei globuli bianchi sani rende più difficile per il corpo combattere batteri, virus e altri agenti patogeni, portando a infezioni frequenti. Una diminuzione dei globuli rossi provoca anemia, causando affaticamento, debolezza e respiro corto perché il corpo non può fornire abbastanza ossigeno ai tessuti. Quando il numero di piastrine scende, i pazienti sperimentano lividi e sanguinamenti facili perché il loro sangue non può coagulare correttamente.^[2]

Le cellule leucemiche possono anche accumularsi nei linfonodi in tutto il corpo, causandone il gonfiore. Quando queste cellule si accumulano nella milza, un organo nella parte superiore sinistra dell’addome, la milza si ingrandisce e può causare disagio o dolore. Il sistema immunitario del corpo tenta di combattere il cancro, ma questa battaglia costante porta ad affaticamento e alla produzione di sostanze che possono causare febbre e sudorazioni notturne.

Approcci Terapeutici Attuali per la Malattia Recidivante o Refrattaria

Il panorama terapeutico per la leucemia linfocitica cronica recidivante o refrattaria è cambiato drammaticamente negli ultimi decenni. Le terapie mirate sono ora diventate lo standard di cura preferito, mostrando superiorità rispetto alla tradizionale chemio-immunoterapia (combinazioni di chemioterapia e farmaci basati su anticorpi) in termini di vantaggi di sopravvivenza.^[1]

Due classi principali di terapia mirata sono attualmente utilizzate: inibitori continui del BTK e trattamento a durata fissa con venetoclax (un inibitore del BCL-2) combinato con anticorpi monoclonali anti-CD20. Entrambe le classi sono efficaci per la malattia recidivante e refrattaria, sebbene differiscano nei potenziali effetti collaterali e nel modo in cui vengono somministrate.^[3] Questi trattamenti possono essere utilizzati in entrambe le sequenze, sebbene pochi studi randomizzati abbiano confrontato direttamente il loro uso in ordine sequenziale.

Gli inibitori del BTK di seconda generazione, tra cui acalabrutinib e zanubrutinib, hanno mostrato profili di sicurezza migliorati rispetto al primo inibitore del BTK, ibrutinib.^[1] Questi farmaci funzionano bloccando l’enzima BTK, che è cruciale per la sopravvivenza e la crescita delle cellule leucemiche. I pazienti tipicamente assumono questi farmaci continuamente fino a quando la malattia progredisce o gli effetti collaterali diventano ingestibili.

I più recenti inibitori non covalenti del BTK, come pirtobrutinib e nemtabrutinib, stanno mostrando risultati promettenti per i pazienti la cui malattia è diventata resistente ai precedenti inibitori del BTK. Questi farmaci funzionano in modo diverso dagli inibitori covalenti e possono rimanere efficaci anche quando si sviluppano mutazioni nella posizione C481 del gene BTK.^[1] Nello studio di fase 3 BRUIN-321, pirtobrutinib ha dimostrato una sopravvivenza libera da progressione prolungata, con un tempo mediano al prossimo trattamento di circa due anni, anche in pazienti pesantemente pretrattati.^[10]

Terapie Emergenti e Sperimentali

L’armamentario terapeutico per la leucemia linfocitica cronica recidivante o refrattaria continua ad espandersi con diversi approcci promettenti attualmente in studio. La terapia con cellule T con recettore chimerico dell’antigene, comunemente nota come terapia con cellule CAR-T, ha mostrato un’attività significativa per la malattia recidivante e refrattaria e ha recentemente ricevuto l’approvazione regolatoria per la leucemia linfocitica cronica.^[1][3]

La terapia con cellule CAR-T funziona raccogliendo le cellule immunitarie del paziente stesso, modificandole geneticamente in laboratorio per riconoscere e attaccare le cellule leucemiche, quindi reinfondendole nel paziente. Sebbene efficace in casi selezionati, il suo uso è limitato dall’idoneità del paziente, poiché molti individui con leucemia linfocitica cronica sono più anziani o hanno altre condizioni mediche che potrebbero renderli candidati non idonei per questo trattamento intensivo.^[10]

Gli anticorpi bispecifici rappresentano un altro approccio innovativo che mostra risultati incoraggianti nelle fasi iniziali. Questi anticorpi appositamente progettati possono legarsi simultaneamente alle cellule leucemiche e alle cellule T (un tipo di cellula immunitaria), unendole in modo che le cellule T possano distruggere il cancro. Uno di questi anticorpi, epcoritamab, ha ottenuto remissioni complete in circa il quaranta percento dei pazienti pesantemente pretrattati nei primi studi.^[10]

Le molecole degradatori del BTK sono una classe più recente di farmaci che non si limitano a bloccare l’enzima BTK ma in realtà causano la sua degradazione e rimozione dalle cellule. Questi agenti hanno dimostrato attività clinica anche dopo che i pazienti sono progrediti con inibitori non covalenti del BTK, suggerendo che potrebbero fornire opzioni quando altri trattamenti falliscono.^[3][10]

Un’altra area di investigazione attiva riguarda la valutazione della malattia residua misurabile (MRD). Questo test ad alta sensibilità può rilevare un numero molto piccolo di cellule leucemiche che rimangono dopo il trattamento, anche quando i test convenzionali non mostrano evidenza di malattia. Ci sono crescenti evidenze che il raggiungimento della negatività MRD—che significa nessuna cellula leucemica rilevabile—migliora i risultati, in particolare con la terapia a durata limitata basata su venetoclax. Tuttavia, resta da vedere se l’MRD diventerà un endpoint stabilito per guidare le decisioni terapeutiche.^[1]

Prevenire la Recidiva e Gestire la Progressione della Malattia

Sebbene attualmente non sia possibile prevenire completamente la recidiva nella leucemia linfocitica cronica, diverse strategie possono aiutare a ottimizzare i risultati e potenzialmente prolungare il tempo prima della progressione della malattia. Seguire i trattamenti prescritti esattamente come indicato è essenziale, poiché un trattamento incompleto o irregolare può consentire al cancro di sviluppare resistenza più rapidamente.

Mantenere la salute generale gioca un ruolo importante nella gestione della malattia. L’intervallo tra l’identificazione della recidiva e l’inizio della terapia di linea successiva dovrebbe essere utilizzato per ottimizzare sia le questioni relative alla leucemia sia la salute generale. Questo include stabilire un’adeguata vaccinazione contro le infezioni comuni, poiché le persone con leucemia linfocitica cronica hanno sistemi immunitari indeboliti e sono più suscettibili a infezioni gravi.^[3]

La sorveglianza regolare per tumori maligni primari secondari è importante, poiché i pazienti con leucemia linfocitica cronica hanno un rischio aumentato di sviluppare altri tumori. Affrontare le condizioni mediche non correlate alla leucemia che possono influire sul benessere e sulla capacità di tollerare trattamenti futuri dovrebbe essere una priorità durante i periodi in cui la malattia è stabile.^[3]

Un monitoraggio ravvicinato attraverso appuntamenti regolari e esami del sangue consente al team sanitario di rilevare precocemente la progressione, prima che i sintomi diventino gravi. L’identificazione precoce della malattia recidivante o progressiva induce un monitoraggio attento e una discussione tempestiva sulle opzioni di trattamento successive quando vengono soddisfatte indicazioni specifiche per il trattamento.^[3] Questo approccio proattivo garantisce che gli interventi possano iniziare al momento ottimale.

Mantenere una comunicazione aperta con il team sanitario riguardo a eventuali nuovi sintomi o preoccupazioni è cruciale. I pazienti non dovrebbero esitare a riferire febbre, aumento della stanchezza, linfonodi gonfi nuovi o in peggioramento, sanguinamenti o lividi insoliti, o qualsiasi altro cambiamento nel loro stato di salute. Questi sintomi possono indicare che la malattia sta diventando nuovamente attiva e richiede una valutazione.