Introduzione: Chi dovrebbe sottoporsi alla diagnostica

Le persone con diagnosi di leucemia linfocitica cronica possono attraversare periodi in cui la loro malattia sembra stabile, seguiti da momenti in cui inizia a progredire o smette di rispondere al trattamento. Quando qualcuno con LLC scopre che la malattia è ritornata dopo un periodo di remissione, o quando il trattamento attuale non controlla più la malattia, i medici devono eseguire valutazioni diagnostiche accurate per comprendere cosa sta accadendo. Questo è particolarmente importante per le persone che stanno sperimentando sintomi nuovi o in peggioramento, o i cui esami del sangue di routine mostrano cambiamenti preoccupanti.^[1]

Non tutti coloro che hanno la LLC avranno bisogno di un trattamento immediato. In realtà, molte persone con nuova diagnosi di questa condizione entrano in quella che i medici chiamano sorveglianza attiva, in cui la malattia viene osservata attentamente senza iniziare un trattamento attivo. Durante la sorveglianza attiva, il team sanitario utilizza test ed esami per verificare se la LLC sta progredendo o se la condizione sta peggiorando, il che potrebbe suggerire che è il momento di iniziare il trattamento. Tuttavia, quando la malattia progredisce o ritorna dopo il trattamento, diventa necessario un lavoro diagnostico più dettagliato.^[5]

Chiunque abbia avuto in precedenza la LLC sotto controllo ma ora nota linfonodi ingrossati nel collo, nell’ascella, nello stomaco o nell’inguine dovrebbe cercare una valutazione medica. Allo stesso modo, le persone che si sentono sempre più stanche, sviluppano febbre e infezioni frequenti, notano lividi o sanguinamenti facili, sperimentano perdita di peso inspiegabile o hanno sudorazioni notturne intense dovrebbero contattare tempestivamente il loro medico. Questi segni possono indicare che la malattia sta diventando attiva o che non risponde più alla terapia attuale.^[2]

Il periodo di tempo tra quando la malattia inizia a ritornare e quando inizia il prossimo trattamento rappresenta un’opportunità importante. Durante questo periodo, i medici devono eseguire test diagnostici per comprendere lo stato attuale della malattia, valutarne l’aggressività e determinare il percorso migliore da seguire. Questo tempo consente anche al team sanitario di ottimizzare la salute generale del paziente affrontando le infezioni, aggiornando le vaccinazioni, controllando altri problemi di salute e trattando condizioni non correlate alla LLC che potrebbero influenzare il benessere o le future opzioni di trattamento.^[3]

Metodi diagnostici classici utilizzati per identificare la malattia recidivata o refrattaria

Quando i medici sospettano che la leucemia linfocitica cronica sia recidivata o non risponda più al trattamento, iniziano con un esame fisico approfondito. Durante questo esame, il medico controlla attentamente i linfonodi ingrossati in diverse aree del corpo, inclusi collo, ascelle e inguine. Esaminano anche l’addome per vedere se la milza è diventata ingrossata, il che può essere avvertito come una sensazione di pienezza o disagio sotto le costole. Una milza ingrossata spesso segnala che le cellule leucemiche si stanno accumulando in questo organo.^[4]

Gli esami del sangue costituiscono il fondamento della diagnosi di LLC recidivata o refrattaria. Un emocromo completo misura il numero di diversi tipi di cellule nel sangue. Nella LLC che è progredita, i medici vedono tipicamente un aumento nel numero di linfociti anormali, che sono un tipo di globuli bianchi. Allo stesso tempo, potrebbero esserci meno globuli bianchi sani, globuli rossi e piastrine perché le cellule leucemiche li soffocano nel midollo osseo. Questo affollamento può portare a infezioni a causa dei bassi globuli bianchi normali, anemia (sentirsi stanchi e deboli) dai bassi globuli rossi, e lividi o sanguinamenti facili dalle piastrine basse.^[2]

Un altro importante esame del sangue osserva le dimensioni, la forma e l’aspetto delle cellule al microscopio. Questo test, chiamato striscio di sangue periferico, consente al laboratorio di esaminare l’aspetto effettivo delle cellule del sangue. Nella LLC, questo test mostra spesso molti linfociti piccoli e rotondi e talvolta cellule chiamate “cellule sbavate” che sono cellule leucemiche fragili che si rompono durante la preparazione del campione di sangue.^[2]

I medici eseguono anche test specializzati che identificano proteine specifiche sulla superficie delle cellule tumorali. Queste proteine, chiamate marcatori, aiutano a confermare la diagnosi di LLC e a distinguerla da altri tumori del sangue. Forniscono anche informazioni su quanto potrebbero essere aggressive le cellule leucemiche. Questo test è particolarmente importante quando la malattia ritorna perché le caratteristiche delle cellule leucemiche possono cambiare nel tempo.^[2]

I test di laboratorio cercano cambiamenti nel DNA delle cellule tumorali. Il cancro si verifica quando le cellule sviluppano modifiche nel loro materiale genetico, e alcuni cambiamenti del DNA nelle cellule LLC indicano una malattia più aggressiva o resistenza a trattamenti specifici. Ad esempio, alcuni pazienti sviluppano mutazioni in geni chiamati BTK o altri geni correlati, che possono causare resistenza a determinate terapie mirate. I medici testano queste mutazioni quando la malattia di qualcuno smette di rispondere al trattamento con inibitori del BTK, che sono farmaci che bloccano una proteina chiamata tirosin chinasi di Bruton. Comprendere quali mutazioni sono presenti aiuta i medici a scegliere il prossimo trattamento più appropriato.^[1]

A volte i medici raccomandano una biopsia e aspirazione del midollo osseo. Durante questa procedura, un professionista sanitario raccoglie cellule dall’interno dell’osso, di solito dall’osso dell’anca. Il midollo osseo è dove vengono prodotte le cellule del sangue, e l’esame di queste cellule al microscopio mostra quanto del midollo è riempito con cellule leucemiche. Questo test è particolarmente utile quando i conteggi del sangue sono bassi e la ragione non è chiara, o quando i medici devono capire quanto estensivamente la malattia si è diffusa nel midollo osseo.^[14]

I test di imaging aiutano i medici a vedere se la leucemia ha colpito linfonodi o organi all’interno del corpo che non possono essere avvertiti durante un esame fisico. Le scansioni di tomografia computerizzata (TC) utilizzano raggi X per creare immagini dettagliate dell’interno del corpo. Queste scansioni possono mostrare linfonodi ingrossati nel torace, nell’addome o nel bacino, così come una milza o un fegato ingrossati. L’imaging diventa particolarmente importante quando i medici devono comprendere l’intera estensione del carico di malattia e come è cambiata dall’ultima valutazione.^[14]

Quando la malattia di qualcuno ritorna con sintomi insoliti o cresce molto più velocemente del previsto, i medici potrebbero essere preoccupati per una grave complicazione chiamata trasformazione di Richter. Questo accade quando la LLC si trasforma in un tipo più aggressivo di linfoma. Per diagnosticare questa trasformazione, i medici possono eseguire una biopsia del linfonodo, dove rimuovono un pezzo di un linfonodo ingrossato e lo esaminano al microscopio. Test speciali su questo tessuto possono confermare se le cellule sono cambiate in un cancro diverso e più aggressivo. Questa distinzione è di fondamentale importanza perché l’approccio terapeutico differisce significativamente quando si è verificata la trasformazione.^[3]

Diagnostica per la qualificazione agli studi clinici

Quando qualcuno con LLC recidivata o refrattaria considera di partecipare a uno studio clinico, si sottopone a ulteriori test diagnostici specifici che servono come criteri standard per l’arruolamento. Gli studi clinici testano nuovi trattamenti o combinazioni di trattamenti, e i ricercatori devono documentare attentamente le caratteristiche della malattia di ciascun partecipante per comprendere quanto bene funziona la terapia sperimentale. Questi test di qualificazione assicurano che lo studio includa i pazienti giusti e fornisca informazioni affidabili sul trattamento studiato.

Una valutazione chiave utilizzata negli studi clinici è la misurazione della malattia residua misurabile, spesso abbreviata come MRD. Questo test estremamente sensibile può rilevare piccoli numeri di cellule leucemiche che rimangono nel sangue o nel midollo osseo anche quando la malattia sembra essere in remissione secondo i test standard. Il test MRD è diventato sempre più importante nella terapia a durata limitata basata su venetoclax, in cui il trattamento viene somministrato per un periodo fisso piuttosto che continuamente. Ci sono prove crescenti che i pazienti che raggiungono la negatività MRD, il che significa che non ci sono cellule leucemiche rilevabili con questo test sensibile, tendono ad avere risultati migliori. Tuttavia, i ricercatori stanno ancora determinando se lo stato MRD debba diventare una misura standard utilizzata nella pratica clinica di routine al di fuori degli studi.^[1]

Gli studi clinici richiedono spesso test genetici dettagliati delle cellule leucemiche. I ricercatori vogliono sapere se i pazienti hanno caratteristiche specifiche ad alto rischio come aberrazioni del TP53 (anomalie in un gene chiamato TP53), stato IGHV non mutato (una caratteristica dei geni del sistema immunitario nelle cellule leucemiche che indica una malattia più aggressiva), o anomalie cromosomiche specifiche come la delezione di parte del cromosoma 17, scritta come del(17p). Queste caratteristiche genetiche aiutano a prevedere come si comporterà la malattia e come potrebbe rispondere al trattamento. I pazienti con queste caratteristiche ad alto rischio rappresentano una popolazione con bisogni medici significativi non soddisfatti, e molti studi clinici si concentrano specificamente sulla ricerca di trattamenti migliori per loro.^[1]

Prima di iscriversi alla maggior parte degli studi clinici, i pazienti si sottopongono a test completi per valutare la loro salute generale e la funzione degli organi. Gli esami del sangue controllano la funzione renale, la funzione epatica e i conteggi delle cellule del sangue. Queste misurazioni di base aiutano i ricercatori a capire se qualcuno è abbastanza sano da tollerare il trattamento sperimentale e se soddisfa i criteri di idoneità specifici per lo studio. Molti studi richiedono anche valutazioni dello stato di prestazione, che misurano quanto bene qualcuno può svolgere le attività quotidiane. Questa valutazione aiuta a garantire che i partecipanti possano sottoporsi in sicurezza al trattamento dello studio.^[3]

Gli studi clinici che testano nuovi tipi di terapie, come la terapia con cellule T con recettore dell’antigene chimerico (CAR-T) o gli anticorpi bispecifici, richiedono spesso test specializzati aggiuntivi. Per gli studi sulla terapia con cellule CAR-T, i medici devono confermare che un paziente abbia abbastanza cellule T sane (un tipo di cellula immunitaria) da raccogliere e modificare in laboratorio. Devono anche assicurarsi che il paziente non abbia infezioni attive o altre condizioni che potrebbero interferire con il processo di raccolta delle cellule o con il trattamento stesso. Queste terapie cellulari rappresentano nuovi approcci promettenti che hanno mostrato un’attività significativa nella LLC recidivata e refrattaria in studi precoci.^[1]

Gli studi che valutano l’uso sequenziale di diversi trattamenti devono documentare quali terapie un paziente ha precedentemente ricevuto e come ha risposto. Questa storia diventa parte dei criteri di qualificazione. Ad esempio, alcuni studi arruolano specificamente pazienti la cui malattia è progredita durante l’assunzione di inibitori continui del BTK, mentre altri si concentrano su persone che hanno completato il trattamento basato su venetoclax ma successivamente sono recidivate. Comprendere la sequenza e i risultati dei trattamenti precedenti aiuta i ricercatori a determinare quali pazienti hanno maggiori probabilità di beneficiare della nuova terapia testata.^[3]

Alcuni studi richiedono ai pazienti di sottoporsi a esami di imaging a intervalli specifici per misurare con precisione il carico di malattia. Questi test di imaging, che potrebbero includere scansioni TC, scansioni di tomografia a emissione di positroni (PET) o esami ecografici, creano un’immagine di base di dove e quanto è presente la malattia all’inizio dello studio. I ricercatori ripetono poi questi test in momenti definiti per vedere se il trattamento sperimentale sta riducendo i linfonodi, riducendo le dimensioni di una milza ingrossata o ottenendo altri miglioramenti misurabili. Questa documentazione accurata aiuta a determinare se un nuovo trattamento è efficace.^[3]