L’ipertrigliceridemia è una condizione in cui il sangue trasporta una quantità eccessiva di trigliceridi, un tipo di grasso che fornisce energia all’organismo. Quando i livelli superano i valori normali, aumenta il rischio di malattie cardiache e, nei casi più gravi, può verificarsi una pericolosa infiammazione del pancreas. La gestione di questa condizione inizia spesso con modifiche alla dieta, all’attività fisica e al peso corporeo, sebbene possano essere necessari farmaci per proteggere il cuore e prevenire complicazioni.

Come il trattamento aiuta a proteggere la salute

L’obiettivo principale del trattamento dell’ipertrigliceridemia è ridurre il rischio di gravi problemi di salute. Quando i livelli di trigliceridi rimangono elevati per lungo tempo, contribuiscono all’accumulo di depositi grassi nelle pareti dei vasi sanguigni, un processo noto come aterosclerosi. Questo restringimento delle arterie aumenta la probabilità di infarti e ictus. Nelle persone con livelli molto elevati di trigliceridi, in particolare quando raggiungono o superano i 500 milligrammi per decilitro, esiste anche un rischio significativo di pancreatite acuta, un’infiammazione dolorosa e potenzialmente letale del pancreas che richiede attenzione medica urgente.^[1][2]

Gli approcci terapeutici dipendono da quanto sono elevati i livelli di trigliceridi e dalla presenza di altre condizioni di salute. Per la maggior parte delle persone con livelli leggermente o moderatamente elevati, compresi tra 150 e 499 milligrammi per decilitro, l’attenzione si concentra sulla riduzione del rischio cardiovascolare attraverso modifiche dello stile di vita e, se necessario, farmaci che agiscono sul colesterolo. Per coloro con livelli gravemente elevati, pari o superiori a 500 milligrammi per decilitro, diventa urgente una riduzione rapida dei trigliceridi per prevenire la pancreatite.^[3]

Le società mediche, tra cui il National Cholesterol Education Program e l’American Heart Association, hanno emesso linee guida che sottolineano l’importanza di affrontare i trigliceridi elevati come parte della prevenzione complessiva delle malattie cardiache. Queste raccomandazioni riconoscono che molte persone con trigliceridi elevati presentano anche altri fattori di rischio, come bassi livelli di colesterolo HDL (quello “buono”), alti livelli di colesterolo LDL (quello “cattivo”), obesità, diabete o sindrome metabolica. Trattare l’ipertrigliceridemia fa quindi spesso parte di una strategia più ampia per gestire contemporaneamente molteplici minacce cardiovascolari.^[2][3]

È importante comprendere che l’ipertrigliceridemia di per sé solitamente non causa sintomi. La maggior parte delle persone scopre di averla attraverso esami del sangue di routine. In rari casi di livelli estremamente elevati, alcuni individui possono sviluppare piccoli rigonfiamenti grassi sulla pelle chiamati xantomi, o notare cambiamenti negli occhi come un aspetto lattiginoso dei vasi sanguigni nella retina. Ma per la stragrande maggioranza, la condizione è silenziosa, rendendo lo screening regolare e la gestione proattiva ancora più critici.^[1][4]

Approcci terapeutici standard

La pietra angolare della gestione dell’ipertrigliceridemia consiste nell’apportare modifiche alle abitudini quotidiane. Queste modifiche dello stile di vita sono raccomandate per tutti coloro che presentano livelli elevati di trigliceridi, indipendentemente dal fatto che vengano prescritti anche farmaci. Il motivo è semplice: i cambiamenti nella dieta, nell’attività fisica, nel consumo di alcol e nel peso corporeo hanno un effetto diretto e potente sui livelli di trigliceridi, spesso riducendoli dal 20 al 70 percento quando applicati in modo costante.^[3][9]

Gli adattamenti dietetici sono particolarmente efficaci. Ridurre l’assunzione di carboidrati raffinati e zuccheri aggiunti è uno dei passi più importanti, perché quando il corpo assume più carboidrati di quanti ne possa utilizzare immediatamente, converte l’eccesso in trigliceridi. Alimenti come bevande zuccherate, dolci, pane bianco e caramelle dovrebbero essere limitati. Invece, mangiare più cereali integrali, verdure, proteine magre e grassi sani, in particolare acidi grassi omega-3 presenti nel pesce, può aiutare a ridurre i livelli. Perdere anche solo dal 5 al 10 percento del peso corporeo, se si è in sovrappeso, può ridurre i trigliceridi di circa il 20 percento.^[3][13]

Il consumo di alcol è un altro fattore chiave. Anche un consumo moderato può aumentare significativamente i livelli di trigliceridi in alcune persone. Per coloro che soffrono di ipertrigliceridemia, ridurre l’alcol o evitarlo del tutto è spesso raccomandato. Allo stesso modo, l’attività fisica regolare, con l’obiettivo di almeno 150 minuti di esercizio di intensità moderata a settimana, aiuta il corpo a utilizzare i trigliceridi per produrre energia e migliora la salute generale del cuore.^[3][9]

Quando i cambiamenti dello stile di vita da soli non sono sufficienti a riportare i livelli di trigliceridi in un range sicuro, o quando il rischio cardiovascolare è elevato, possono essere aggiunti farmaci. La scelta del farmaco dipende dal livello di trigliceridi e dalla presenza di altre anomalie lipidiche, come il colesterolo LDL elevato.

Le statine sono una classe di farmaci utilizzati principalmente per abbassare il colesterolo LDL, ma riducono anche i trigliceridi dal 20 al 40 percento. Le statine comuni includono atorvastatina, simvastatina, rosuvastatina e pravastatina. Le statine agiscono bloccando un enzima nel fegato che produce colesterolo e hanno dimostrato di ridurre il rischio di infarti e ictus. Sono spesso il farmaco di prima linea per le persone con trigliceridi moderatamente elevati che presentano anche colesterolo LDL alto o altri fattori di rischio cardiovascolare. Gli effetti collaterali possono includere dolori muscolari, aumento degli enzimi epatici e, raramente, una grave condizione di rottura muscolare chiamata rabdomiolisi.^[9][10]

I fibrati sono farmaci specificamente progettati per abbassare i trigliceridi. Possono ridurre i livelli dal 40 al 60 percento. I due principali fibrati disponibili sono il fenofibrato e il gemfibrozil. I fibrati agiscono attivando determinati recettori nel fegato che aumentano la degradazione delle particelle ricche di trigliceridi e ne riducono la produzione. Sono particolarmente utili per le persone con livelli molto elevati di trigliceridi che necessitano di una riduzione rapida per prevenire la pancreatite. I fibrati possono anche aumentare modestamente il colesterolo HDL. L’effetto collaterale principale è un aumento del rischio di problemi muscolari, soprattutto se combinati con le statine. Il gemfibrozil in particolare non dovrebbe essere usato con le statine a causa di questo rischio, mentre il fenofibrato è considerato più sicuro in combinazione.^[9][10]

La niacina, nota anche come acido nicotinico o vitamina B3, può abbassare i trigliceridi dal 30 al 50 percento e aumentare anche il colesterolo HDL. Tuttavia, la niacina causa vampate di calore e sensazione di calore nella pelle, che molte persone trovano scomode. Può anche peggiorare il controllo della glicemia nelle persone con diabete e può aumentare gli enzimi epatici. Per questi motivi, la niacina è usata meno comunemente oggi rispetto al passato.^[9]

Gli acidi grassi omega-3 derivati dall’olio di pesce possono abbassare i trigliceridi quando assunti ad alte dosi, tipicamente da 2 a 4 grammi al giorno. Sono disponibili formulazioni su prescrizione di acidi grassi omega-3, comprese preparazioni ad alta purezza di acido eicosapentaenoico (EPA). Queste sono spesso raccomandate per le persone con trigliceridi persistentemente elevati nonostante altri trattamenti. Anche gli integratori di olio di pesce da banco possono essere d’aiuto, ma variano notevolmente in purezza e concentrazione.^[9][10]

Prima di iniziare una terapia farmacologica, i medici in genere effettuano uno screening per condizioni sottostanti che possono aumentare i trigliceridi. Queste includono diabete mal controllato, ipotiroidismo (tiroide poco attiva), malattie renali e alcuni farmaci come beta-bloccanti, diuretici, steroidi, estrogeni orali e alcuni farmaci chemioterapici. Affrontare queste cause secondarie può talvolta abbassare i livelli di trigliceridi senza la necessità di farmaci ipolipemizzanti aggiuntivi.^[2][10]

La durata del trattamento varia. Per le persone con trigliceridi moderatamente elevati e rischio cardiovascolare, la terapia con statine è solitamente a lungo termine, continuando indefinitamente per mantenere la protezione contro le malattie cardiache. Per coloro con livelli gravemente elevati, i fibrati o gli acidi grassi omega-3 possono essere utilizzati temporaneamente fino a quando i livelli si stabilizzano, oppure possono essere continuati a lungo termine a seconda della causa sottostante.

Trattamento negli studi clinici

Sebbene le terapie standard siano utilizzate da decenni, i ricercatori continuano a esplorare nuovi modi per abbassare i trigliceridi in modo più efficace e ridurre gli eventi cardiovascolari. Diversi trattamenti innovativi sono in fase di sperimentazione in studi clinici, offrendo speranza alle persone che non rispondono bene ai farmaci esistenti o che necessitano di opzioni aggiuntive.

Uno dei progressi recenti più significativi proviene da un ampio studio clinico chiamato REDUCE-IT, che ha testato una forma purificata di acido grasso omega-3 chiamata icosapent etile (nota anche con il nome commerciale Vascepa). Si tratta di una preparazione altamente purificata di acido eicosapentaenoico, o EPA, somministrata a una dose di 4 grammi al giorno. Lo studio ha arruolato oltre 8.000 pazienti con malattia cardiovascolare accertata o diabete che stavano già assumendo statine ma avevano ancora livelli di trigliceridi compresi tra 150 e 499 milligrammi per decilitro. Durante i cinque anni di follow-up, i pazienti che hanno ricevuto icosapent etile hanno avuto una riduzione significativa degli eventi cardiovascolari maggiori, inclusi infarti, ictus e morte cardiovascolare. Il numero di pazienti da trattare per prevenire una morte cardiovascolare è stato 111, il che significa che per ogni 111 pazienti trattati per cinque anni, è stata prevenuta una morte cardiovascolare.^[3][18]

Questo è stato il primo grande studio a dimostrare che l’abbassamento dei trigliceridi con una terapia specifica riduce la mortalità cardiovascolare nei pazienti ad alto rischio. I risultati hanno portato all’approvazione regolamentare dell’icosapent etile negli Stati Uniti e in altri paesi per le persone con trigliceridi elevati e alto rischio cardiovascolare che stanno già assumendo statine. Tuttavia, la terapia è costosa e le discussioni continuano sulla sua efficacia in rapporto ai costi rispetto ad altri interventi.^[3]

Un’altra area di ricerca attiva coinvolge terapie che prendono di mira enzimi o proteine specifici coinvolti nel metabolismo dei trigliceridi. Uno di questi obiettivi è l’apolipoproteina C-III, o apoC-III, una proteina che inibisce la degradazione delle lipoproteine ricche di trigliceridi. Quando i livelli di apoC-III sono elevati, i trigliceridi si accumulano nel sangue. I ricercatori hanno sviluppato oligonucleotidi antisenso, brevi frammenti di materiale genetico sintetico, che bloccano la produzione di apoC-III. Negli studi clinici, questi farmaci hanno ridotto drasticamente i livelli di trigliceridi, talvolta di oltre il 70 percento, e hanno mostrato un buon profilo di sicurezza. Queste terapie sono in fase di sperimentazione in studi di Fase II e Fase III, in particolare per le persone con trigliceridi molto elevati o forme genetiche di ipertrigliceridemia.^[10]

Viene esplorata anche la terapia genica per rare condizioni genetiche che causano trigliceridi estremamente elevati, come la sindrome da chilomicronemia familiare. Si tratta di un disturbo molto raro causato da mutazioni nei geni responsabili della degradazione dei trigliceridi, che porta a livelli spesso superiori a 1.000 milligrammi per decilitro e frequenti episodi di pancreatite. I farmaci standard sono spesso inefficaci. I ricercatori stanno studiando se l’introduzione di una copia funzionante del gene difettoso, come il gene della lipoproteina lipasi, l’enzima chiave che degrada i trigliceridi, possa ripristinare il normale metabolismo dei trigliceridi. I primi studi hanno mostrato qualche promessa, ma rimangono sfide nel raggiungere effetti duraturi e garantire la sicurezza.^[2]

Altre terapie sperimentali nelle fasi iniziali di sperimentazione includono farmaci che imitano l’azione di ormoni o proteine naturali che regolano il metabolismo dei grassi. Ad esempio, sono in fase di studio gli inibitori dell’ANGPTL3. L’ANGPTL3 è una proteina che sopprime la lipoproteina lipasi, quindi bloccandola si può migliorare la degradazione dei trigliceridi. Negli studi di Fase I e Fase II, gli inibitori dell’ANGPTL3 hanno mostrato riduzioni nei trigliceridi e nel colesterolo LDL, con pochi effetti collaterali riportati finora.

In situazioni di emergenza, come quando qualcuno sviluppa pancreatite acuta a causa di trigliceridi estremamente elevati, può essere utilizzata una procedura chiamata plasmaferesi o aferesi. Questa procedura consiste nel filtrare il sangue per rimuovere fisicamente le lipoproteine ricche di trigliceridi. Non è un trattamento per la gestione a lungo termine, ma può abbassare rapidamente livelli pericolosamente elevati nel giro di ore, aiutando a risolvere la pancreatite. L’aferesi viene tipicamente eseguita in strutture ospedaliere specializzate ed è riservata ai casi più gravi, in particolare quando i trigliceridi rimangono superiori a 1.000 milligrammi per decilitro nonostante il trattamento iniziale con farmaci, infusioni di insulina e restrizione dietetica.^[12][18]

Gli studi clinici sull’ipertrigliceridemia sono in corso in molti paesi, inclusi Stati Uniti, Europa e altre regioni. L’idoneità agli studi dipende spesso dalla gravità dell’ipertrigliceridemia, dalla presenza di altre condizioni di salute come diabete o malattie cardiache e dal fatto che i trattamenti standard siano stati provati. Alcuni studi cercano persone con forme genetiche rare della condizione, mentre altri si concentrano su coloro con ipertrigliceridemia più comune, legata allo stile di vita, che non hanno raggiunto i loro obiettivi terapeutici.

Metodi di trattamento più comuni

• Modifiche dello stile di vita
  • Cambiamenti dietetici che includono la riduzione di carboidrati raffinati, zuccheri aggiunti e alcol; aumento degli acidi grassi omega-3 dal pesce
  • La perdita di peso dal 5 al 10 percento del peso corporeo può ridurre i trigliceridi di circa il 20 percento
  • Esercizio aerobico regolare di intensità moderata per almeno 150 minuti a settimana
  • Cessazione del fumo
• Statine
  • Atorvastatina, simvastatina, rosuvastatina, pravastatina, lovastatina, fluvastatina
  • Riducono i trigliceridi dal 20 al 40 percento e abbassano il colesterolo LDL dal 18 al 55 percento
  • Utilizzate principalmente per persone con alto rischio cardiovascolare o colesterolo LDL elevato
  • Possibili effetti collaterali includono dolori muscolari, aumento degli enzimi epatici e raramente rabdomiolisi
• Fibrati
  • Fenofibrato e gemfibrozil
  • Riducono i trigliceridi dal 40 al 60 percento
  • Utilizzati per persone con livelli molto elevati di trigliceridi (500 milligrammi per decilitro o superiori) per prevenire la pancreatite
  • Possono aumentare il colesterolo HDL dal 15 al 25 percento
  • Rischio di problemi muscolari, soprattutto se combinati con le statine; il gemfibrozil non dovrebbe essere usato con le statine
• Acidi grassi omega-3
  • Formulazioni su prescrizione tra cui icosapent etile (EPA purificato) ed esteri etilici dell’acido omega-3
  • Alte dosi da 2 a 4 grammi al giorno possono ridurre i trigliceridi dal 30 al 50 percento
  • L’icosapent etile a 4 grammi al giorno ha dimostrato di ridurre la morte cardiovascolare in pazienti ad alto rischio già in terapia con statine (studio REDUCE-IT)
  • Generalmente ben tollerati; possibili effetti collaterali includono retrogusto di pesce e disturbi digestivi
• Niacina
  • Chiamata anche acido nicotinico o vitamina B3
  • Riduce i trigliceridi dal 30 al 50 percento e aumenta il colesterolo HDL dal 20 al 30 percento
  • Causa vampate di calore, sensazione di calore e prurito in molte persone; può peggiorare il controllo glicemico nei diabetici
  • Usata meno comunemente oggi a causa degli effetti collaterali e della mancanza di benefici cardiovascolari comprovati in studi recenti
• Terapie sperimentali negli studi clinici
  • Oligonucleotidi antisenso dell’apolipoproteina C-III per bloccare la produzione di una proteina che inibisce la degradazione dei trigliceridi
  • Inibitori dell’ANGPTL3 per migliorare l’attività della lipoproteina lipasi
  • Terapia genica per la sindrome da chilomicronemia familiare
  • Plasmaferesi o aferesi per la riduzione d’emergenza di trigliceridi estremamente elevati nella pancreatite acuta