L’ipertensione portale è una complicanza grave della malattia epatica avanzata che si sviluppa quando la pressione aumenta nei vasi sanguigni che trasportano il sangue al fegato. La gestione di questa condizione richiede un’attenta combinazione di approcci mirati a prevenire complicanze potenzialmente fatali, migliorare la qualità della vita e affrontare i sintomi che influenzano la vita quotidiana.
Quando la pressione aumenta: comprendere gli obiettivi del trattamento
Il trattamento dell’ipertensione portale si concentra sulla gestione delle complicanze piuttosto che sull’inversione della condizione stessa, poiché la causa sottostante—più comunemente la cirrosi o cicatrizzazione del fegato—non può essere curata. La cirrosi fa sì che il rivestimento interno liscio dei vasi sanguigni nel fegato diventi irregolare e ostruito, creando resistenza al flusso sanguigno e aumentando la pressione in tutto il sistema venoso portale. Questo sistema di vene normalmente trasporta sangue ricco di nutrienti dagli organi digestivi come stomaco, intestino, pancreas e milza attraverso la vena porta nel fegato per essere filtrato.
Quando il sangue non può fluire facilmente attraverso il tessuto epatico cicatrizzato, il corpo cerca di compensare reindirizzando il sangue attraverso vene più piccole. Questi percorsi alternativi causano l’ingrandimento e l’indebolimento delle vene, in particolare nell’esofago e nello stomaco, dove formano rigonfiamenti fragili chiamati varici. Queste vene gonfie possono rompersi e sanguinare, portando a emorragie interne potenzialmente fatali. Il trattamento si concentra quindi su tre obiettivi principali: ridurre l’elevata pressione nella vena porta, prevenire o controllare le emorragie interne dalle varici e gestire l’accumulo di liquidi nell’addome.
L’approccio al trattamento dell’ipertensione portale dipende fortemente dallo stadio della malattia e dalle complicanze che si sono sviluppate. Fino al 90% delle persone con cirrosi ha già ipertensione portale prima di manifestare qualsiasi sintomo, e fino al 40% ha già varici di grandi dimensioni. La gravità dell’ipertensione portale viene misurata attraverso il gradiente di pressione venosa epatica, o HVPG. Una lettura normale è di 5 millimetri di mercurio (mmHg) o meno. Quando il gradiente raggiunge 10 mmHg o più, viene considerata ipertensione portale clinicamente significativa, ed è in questo momento che tipicamente iniziano a verificarsi complicanze come ascite e sanguinamento. A 12 mmHg o più, il rischio di eventi potenzialmente fatali aumenta sostanzialmente.
Le società mediche e i gruppi di esperti hanno stabilito linee guida basate su decenni di studi clinici. Queste raccomandazioni aiutano i medici a decidere quali trattamenti utilizzare e quando. Il piano di trattamento è sempre individualizzato, tenendo conto non solo delle misurazioni della pressione ma anche della funzionalità epatica complessiva del paziente, di altre condizioni mediche e delle circostanze personali.
Trattamenti medici e procedurali standard
Il trattamento standard per l’ipertensione portale si è evoluto significativamente negli ultimi decenni attraverso studi di ricerca condotti con cura. La prima linea di difesa coinvolge tipicamente farmaci e cambiamenti nello stile di vita, mentre procedure più invasive sono riservate a situazioni specifiche o quando i trattamenti iniziali si dimostrano insufficienti.
Farmaci per ridurre la pressione portale
I beta-bloccanti non selettivi rappresentano la pietra angolare della terapia medica per l’ipertensione portale. I due più comunemente prescritti sono il propranololo e il nadololo. Questi farmaci funzionano riducendo il flusso sanguigno alla vena porta e diminuendo la pressione in tutto il sistema. Abbassano la pressione causando una leggera costrizione dei vasi sanguigni negli organi digestivi e rallentando la frequenza cardiaca. I beta-bloccanti sono particolarmente efficaci per prevenire un primo episodio di sanguinamento dalle varici, una strategia nota come profilassi primaria. Vengono anche utilizzati per prevenire che il sanguinamento si ripeta dopo un episodio iniziale, chiamata profilassi secondaria.
La raccomandazione standard è che i pazienti con varici di medie e grandi dimensioni dovrebbero ricevere un trattamento con beta-bloccanti non selettivi. Per coloro con varici più piccole che presentano anche caratteristiche che suggeriscono un alto rischio di sanguinamento—come malattia epatica grave o segni rossi sulle varici visibili durante l’endoscopia—sono raccomandati anche i beta-bloccanti. La dose di questi farmaci viene tipicamente aumentata gradualmente per ottenere l’effetto desiderato monitorando gli effetti collaterali come affaticamento, mancanza di respiro, pressione bassa, vertigini e occasionalmente disfunzioni sessuali o cambiamenti di peso.
Alcune ricerche hanno suggerito che alcune statine, in particolare la simvastatina, possono aiutare a ridurre la pressione portale e potenzialmente migliorare la funzionalità epatica. In un piccolo studio clinico condotto in Brasile, oltre la metà dei pazienti che hanno ricevuto simvastatina ha mostrato una diminuzione clinicamente significativa del gradiente di pressione venosa epatica rispetto a nessuno nel gruppo placebo. La risposta è stata particolarmente notevole in coloro con varici esofagee di medie e grandi dimensioni e in quelli che avevano precedentemente sperimentato sanguinamento varicoso. Tuttavia, sono necessarie ulteriori ricerche prima che le statine diventino una parte standard del trattamento dell’ipertensione portale.
Procedure endoscopiche per il controllo del sanguinamento
La legatura endoscopica delle varici, spesso chiamata legatura con elastici o EBL, è una procedura eseguita attraverso un endoscopio—un tubo sottile e flessibile con una telecamera che viene fatto passare attraverso la bocca nell’esofago e nello stomaco. Durante questa procedura, piccoli elastici vengono posizionati attorno alle vene ingrossate per interrompere il loro apporto di sangue, facendole restringere e alla fine cadere. Questa tecnica è altamente efficace sia per prevenire il sanguinamento nei pazienti ad alto rischio sia per fermare il sanguinamento attivo quando si verifica.
Per la prevenzione primaria del sanguinamento, la legatura endoscopica con elastici è considerata altrettanto efficace dei beta-bloccanti. Ai pazienti può essere offerta una scelta tra farmaci e legatura, a seconda delle loro preferenze, delle dimensioni delle varici e della capacità di tollerare i beta-bloccanti. Per coloro che hanno già sperimentato sanguinamento, la combinazione di legatura con elastici più beta-bloccanti è generalmente raccomandata per prevenire le recidive, poiché questa combinazione è più efficace di ciascun trattamento da solo.
Una tecnica più vecchia chiamata scleroterapia prevede l’iniezione di una sostanza chimica coagulante direttamente nelle varici o intorno ad esse. Sebbene questo approccio possa fermare il sanguinamento, è stato in gran parte sostituito dalla legatura con elastici perché la legatura ha meno complicanze e risultati migliori. La scleroterapia può ancora essere utilizzata in determinate situazioni, in particolare per le varici gastriche (vene ingrossate nello stomaco) dove adesivi tissutali o sostanze simili a colla vengono iniettati per sigillare i vasi sanguinanti.
Gestione del sanguinamento acuto
Quando si verifica il sanguinamento varicoso, rappresenta un’emergenza medica che richiede un intervento immediato. Lo standard di cura combina tre approcci: farmaci per ridurre la pressione portale e il flusso sanguigno, legatura endoscopica con elastici per fermare direttamente il sanguinamento e antibiotici per prevenire le infezioni. I farmaci vasoattivi come l’octreotide (una versione sintetica dell’ormone somatostatina) o la terlipressina vengono somministrati per via endovenosa per costringere i vasi sanguigni e ridurre il flusso sanguigno al sistema portale. Questi farmaci vengono avviati non appena si sospetta il sanguinamento e continuati per diversi giorni.
Gli antibiotici vengono somministrati regolarmente perché gli episodi di sanguinamento aumentano il rischio di gravi infezioni batteriche, che possono peggiorare i risultati. La combinazione di questi tre approcci—farmaci vasoattivi, terapia endoscopica e antibiotici—ha migliorato drammaticamente i tassi di sopravvivenza per i pazienti che sperimentano emorragia varicosa acuta negli ultimi decenni.
Gestione dell’ascite
L’ascite, l’accumulo di liquido nell’addome, è un’altra complicanza importante dell’ipertensione portale. Il trattamento iniziale prevede la limitazione del sodio alimentare a non più di 2 grammi al giorno e l’assunzione di diuretici—farmaci che aiutano i reni a rimuovere il liquido in eccesso. I diuretici più comunemente prescritti per l’ascite sono lo spironolattone e la furosemide, spesso utilizzati insieme. I medici regolano le dosi con attenzione monitorando la funzionalità renale e i livelli di elettroliti, poiché questi farmaci possono causare squilibri nel potassio e in altri minerali importanti.
Quando l’ascite non risponde adeguatamente ai cambiamenti dietetici e ai diuretici, o quando il liquido si riaccumula rapidamente dopo il trattamento, viene definita ascite refrattaria. In questi casi, i pazienti possono richiedere procedure di paracentesi ripetute, dove un ago viene inserito attraverso la parete addominale sotto guida ecografica per drenare grandi volumi di liquido. Sebbene la paracentesi fornisca un sollievo immediato dal gonfiore addominale scomodo e dalla pressione, richiede tempo, può essere costosa e comporta rischi tra cui sanguinamento nel sito di inserimento, infezione, squilibri elettrolitici, danno renale e raramente perforazione intestinale. Inoltre, la rimozione di grandi quantità di liquido può portare a problemi circolatori.
La procedura TIPS
Per i pazienti che continuano a sperimentare complicanze nonostante la terapia farmacologica e endoscopica, può essere raccomandata un’opzione più invasiva chiamata shunt portosistemico intraepatico transgiugulare, o TIPS. Questa procedura crea un nuovo percorso per il flusso sanguigno attraverso il fegato. Un radiologo specializzato inserisce un catetere attraverso una vena nel collo, lo fa passare nel fegato e posiziona un piccolo tubo metallico (stent) che collega la vena porta direttamente a una delle vene epatiche che drenano il sangue dal fegato. Questo shunt consente al sangue di bypassare il tessuto epatico cicatrizzato, riducendo la pressione nel sistema portale.
La TIPS è altamente efficace per il trattamento dell’ascite refrattaria e per prevenire il sanguinamento varicoso ricorrente. Le linee guida attuali raccomandano che i pazienti con ascite refrattaria dovrebbero essere valutati per la TIPS. La procedura può ridurre significativamente la necessità di paracentesi ripetute e migliorare la qualità della vita. Per i pazienti che sperimentano grave sanguinamento varicoso che non può essere controllato con la terapia standard, la TIPS può essere eseguita urgentemente come trattamento di salvataggio. Alcuni studi hanno dimostrato che l’esecuzione della TIPS precocemente in determinati pazienti ad alto rischio—prima che falliscano il trattamento standard—può migliorare la sopravvivenza.
Tuttavia, la TIPS non è adatta a tutti. La procedura comporta rischi, tra cui la possibilità di peggiorare l’encefalopatia epatica—una condizione in cui le tossine che il fegato normalmente filtra si accumulano nel flusso sanguigno e influenzano la funzione cerebrale, causando confusione, cambiamenti di personalità e, nei casi gravi, coma. Questo accade perché lo shunt consente al sangue di bypassare il sistema di filtrazione del fegato. Altre potenziali complicanze includono sanguinamento, infezione, malfunzionamento dello shunt che richiede procedure ripetute e affaticamento cardiaco dall’aumento del flusso sanguigno che ritorna al cuore. Una selezione attenta dei pazienti e un monitoraggio ravvicinato dopo la procedura sono essenziali.
Opzioni chirurgiche e trapianto di fegato
Prima che la TIPS diventasse ampiamente disponibile, venivano eseguite procedure chirurgiche per creare shunt portosistemici, collegando la vena porta ad altre vene per ridurre la pressione. Un esempio è lo shunt spleno-renale distale (DSRS), che collega la vena splenica alla vena renale. Sebbene efficaci, queste procedure chirurgiche a cielo aperto sono ora raramente eseguite perché la TIPS può ottenere risultati simili con rischio immediato inferiore e senza richiedere anestesia generale o una grande incisione addominale. Gli shunt chirurgici possono ancora essere considerati in pazienti selezionati che non sono candidati per la TIPS.
Il trapianto di fegato rappresenta l’unica cura definitiva per l’ipertensione portale causata dalla cirrosi, poiché sostituisce il fegato malato con un organo donatore sano. Per i pazienti con malattia epatica avanzata e complicanze difficili da controllare, dovrebbe essere considerata la valutazione per il trapianto. Anche in attesa di un trapianto, i pazienti continuano tipicamente i trattamenti medici e procedurali per gestire i sintomi e prevenire le complicanze. La decisione di perseguire il trapianto comporta una valutazione attenta della salute generale, della gravità della malattia e della disponibilità di organi donatori.
Terapie emergenti e trattamenti in sperimentazione clinica
Mentre i trattamenti standard per l’ipertensione portale hanno migliorato sostanzialmente i risultati, i ricercatori continuano a indagare nuovi approcci che potrebbero offrire un migliore controllo della pressione portale, meno effetti collaterali o benefici per i pazienti che non rispondono adeguatamente alle terapie attuali. Questi trattamenti sperimentali vengono testati in studi clinici a vari stadi.
Nuovi farmaci mirati alla pressione portale
I ricercatori stanno esplorando diverse classi di farmaci che funzionano attraverso meccanismi diversi per ridurre l’ipertensione portale. Un’area di indagine coinvolge farmaci che influenzano il percorso dell’ossido nitrico. L’ossido nitrico è una sostanza prodotta nelle pareti dei vasi sanguigni che fa sì che i vasi si rilassino e si dilatino. Nella cirrosi, l’eccessiva produzione di ossido nitrico nei vasi sanguigni al di fuori del fegato contribuisce alla pressione bassa e all’aumento del flusso sanguigno, il che può peggiorare l’ipertensione portale. Al contrario, la diminuzione dell’ossido nitrico all’interno del fegato contribuisce all’aumento della resistenza al flusso sanguigno attraverso il fegato. Gli scienziati stanno studiando farmaci che potrebbero aumentare la produzione di ossido nitrico specificamente all’interno del fegato riducendola altrove, offrendo potenzialmente un approccio più mirato per abbassare la pressione portale.
Un’altra promettente strada coinvolge le statine, oltre alla ricerca sulla simvastatina menzionata in precedenza. Gli studi suggeriscono che le statine possono funzionare non solo abbassando il colesterolo ma anche migliorando il flusso sanguigno del fegato e riducendo l’infiammazione e la cicatrizzazione. Gli studi clinici stanno esaminando se diverse statine, utilizzate da sole o in combinazione con la terapia standard con beta-bloccanti, possano fornire un beneficio aggiuntivo nella riduzione della pressione portale e nella prevenzione delle complicanze. Questi studi sono tipicamente studi di Fase II o Fase III, il che significa che stanno testando sia la sicurezza che l’efficacia rispetto ai trattamenti standard attuali.
Anche i farmaci che prendono di mira il sistema renina-angiotensina-aldosterone—lo stesso sistema influenzato da alcuni farmaci per la pressione sanguigna—sono sotto indagine. Questo sistema ormonale diventa iperattivo nella malattia epatica avanzata e contribuisce alla ritenzione di liquidi e ai cambiamenti nel tono dei vasi sanguigni che peggiorano l’ipertensione portale. I ricercatori stanno testando se determinati farmaci che bloccano i componenti di questo sistema potrebbero aiutare a controllare l’ascite e ridurre la pressione portale quando aggiunti alla terapia diuretica standard.
Tecniche endoscopiche e interventistiche avanzate
Nuovi approcci endoscopici sono in fase di sviluppo per migliorare il trattamento varicoso standard. Una tecnica in fase di studio è la terapia guidata da ultrasuoni endoscopici, dove l’imaging ecografico aiuta a guidare l’iniezione precisa di agenti coagulanti o il posizionamento di spirali direttamente nelle varici, in particolare le varici gastriche che sono più difficili da trattare con la legatura standard. Questo approccio può offrire un trattamento più mirato e un migliore controllo dei vasi difficili da raggiungere.
Un’alternativa alla TIPS chiamata obliterazione transvenosa retrograda con palloncino (BRTO) viene utilizzata in alcuni centri, in particolare in Giappone e sempre più negli Stati Uniti. Invece di creare uno shunt, la BRTO blocca deliberatamente i vasi sanguigni anomali che si sono formati. Questa procedura può essere particolarmente utile per determinati tipi di varici gastriche. Gli studi stanno confrontando i risultati tra BRTO e TIPS per determinare quali pazienti beneficiano maggiormente di ciascun approccio. Poiché la BRTO non crea uno shunt che bypassa il fegato, può causare meno encefalopatia epatica rispetto alla TIPS, sebbene possa essere meno efficace per controllare l’ascite.
Approcci biologici e rigenerativi
Guardando ulteriormente al futuro, i ricercatori stanno indagando terapie biologiche mirate a ridurre la cicatrizzazione del fegato o addirittura a promuovere la rigenerazione epatica. Questi approcci sperimentali sono generalmente in fasi più precoci della ricerca, tipicamente studi di Fase I o Fase II che si concentrano principalmente sulla sicurezza e sulle prove iniziali di efficacia.
Alcuni studi clinici stanno esaminando se le terapie con cellule staminali o i fattori di crescita potrebbero aiutare i fegati danneggiati a guarire e ridurre la fibrosi. La teoria è che riducendo la quantità di tessuto cicatriziale nel fegato, il flusso sanguigno potrebbe migliorare e la pressione portale potrebbe diminuire. Sebbene promettenti nei primi studi sugli animali e in piccoli studi sull’uomo, questi approcci richiedono molta più ricerca prima di poter diventare trattamenti standard.
Altre indagini si concentrano su farmaci che prendono specificamente di mira i percorsi molecolari coinvolti nella cicatrizzazione del fegato. Questi includono farmaci che interferiscono con i segnali infiammatori o bloccano l’attivazione delle cellule che producono tessuto cicatriziale eccessivo. Se riusciti, tali trattamenti potrebbero rallentare o addirittura invertire parzialmente la cirrosi, sebbene questo rimanga un obiettivo di ricerca a lungo termine piuttosto che un’opzione immediatamente disponibile.
Tecnologia TIPS migliorata
Anche le procedure consolidate come la TIPS continuano a essere perfezionate. Nuovi design di stent e rivestimenti sono in fase di test per ridurre il rischio di malfunzionamento dello shunt, che attualmente richiede procedure ripetute in alcuni pazienti. Gli studi clinici stanno valutando se diverse dimensioni o design di stent possono mantenere una riduzione efficace della pressione minimizzando il rischio di encefalopatia epatica. Alcuni studi stanno testando stent ad espansione controllata che possono essere regolati dopo il posizionamento per mettere a punto la quantità di flusso sanguigno attraverso lo shunt, offrendo potenzialmente un migliore equilibrio tra la riduzione della pressione portale e l’evitare le complicanze.
Dove si svolgono gli studi
Gli studi clinici per l’ipertensione portale e le sue complicanze vengono condotti in centri medici in tutto il mondo. Negli Stati Uniti, i principali ospedali accademici e i centri di trapianto di fegato partecipano frequentemente a studi multicentrici sponsorizzati da aziende farmaceutiche o finanziati da agenzie governative come i National Institutes of Health. I centri europei, in particolare in Spagna, Italia, Francia e Regno Unito, sono stati a lungo leader nella ricerca sull’ipertensione portale. Gli studi clinici sono condotti sempre più anche in Asia e in America Latina.
L’idoneità per gli studi clinici varia a seconda dello studio specifico ma generalmente richiede la conferma di cirrosi e ipertensione portale attraverso risultati clinici, imaging o misurazioni della pressione. Molti studi hanno requisiti specifici riguardo alla funzionalità epatica, alla presenza o assenza di determinate complicanze e ai trattamenti precedentemente ricevuti. I pazienti interessati a esplorare le opzioni degli studi clinici possono chiedere al loro epatologo o gastroenterologo gli studi disponibili o cercare nei registri degli studi clinici per trovare studi che reclutano nella loro area.
Metodi di trattamento più comuni
- Farmaci per la riduzione della pressione
- Beta-bloccanti non selettivi (propranololo e nadololo) per abbassare la pressione portale e prevenire il sanguinamento varicoso
- Farmaci vasoattivi (octreotide, terlipressina) somministrati per via endovenosa durante episodi di sanguinamento acuto
- Diuretici (spironolattone e furosemide) per gestire l’accumulo di liquidi nell’addome
- Procedure endoscopiche
- Legatura endoscopica delle varici (legatura con elastici) per prevenire e trattare il sanguinamento dalle vene ingrossate
- Scleroterapia con iniezione di agenti coagulanti o adesivi tissutali, principalmente per le varici gastriche
- Combinazione di terapia endoscopica con farmaci per un controllo ottimale del sanguinamento
- Procedure interventistiche
- Shunt portosistemico intraepatico transgiugulare (TIPS) per creare un nuovo percorso di flusso sanguigno e ridurre la pressione portale
- Obliterazione transvenosa retrograda con palloncino (BRTO) per determinati tipi di varici
- Paracentesi a grande volume per la rimozione del liquido quando i diuretici sono insufficienti
- Interventi chirurgici
- Shunt portosistemici chirurgici come lo shunt spleno-renale distale in pazienti selezionati
- Trapianto di fegato come trattamento definitivo per la cirrosi avanzata con ipertensione portale
- Cure di supporto
- Dieta povera di sodio (tipicamente sotto i 2 grammi al giorno) per ridurre la ritenzione di liquidi
- Restrizione proteica in casi selezionati dove l’encefalopatia epatica è problematica
- Profilassi antibiotica durante episodi di sanguinamento e in situazioni ad alto rischio
- Gestione dell’encefalopatia epatica con lattulosio e altri farmaci
