L’epatoblastoma è un raro tumore del fegato che colpisce bambini molto piccoli, più spesso prima del terzo compleanno. Sebbene la diagnosi possa essere travolgente per le famiglie, gli approcci terapeutici moderni che combinano chemioterapia e chirurgia hanno trasformato radicalmente i risultati negli ultimi decenni. Comprendere le opzioni di trattamento disponibili, dalle terapie standard agli approcci innovativi testati negli studi clinici, può aiutare le famiglie ad affrontare questo percorso difficile con maggiore fiducia.

Come Funziona il Trattamento per Combattere il Cancro del Fegato nei Bambini

Quando un bambino riceve una diagnosi di epatoblastoma, l’obiettivo principale del trattamento è rimuovere tutte le cellule tumorali dal corpo preservando il più possibile il tessuto epatico sano. Questo è diverso dal semplice gestire i sintomi — il team medico lavora per eliminare completamente il cancro. Il fegato ha una notevole capacità di rigenerarsi, il che significa che può ricrescere dopo che parti di esso vengono rimosse durante la chirurgia. Questa qualità rende la rimozione chirurgica dei tumori più fattibile rispetto a molti altri organi.^[1]

I piani di trattamento sono attentamente personalizzati sulla situazione specifica di ciascun bambino. Lo stadio della malattia, le dimensioni e la posizione del tumore, se si è diffuso ad altre parti del corpo e la salute generale del bambino influenzano tutti i trattamenti che i medici raccomandano. I bambini con tumori piccoli in una sola parte del fegato possono aver bisogno di un trattamento diverso rispetto a quelli con tumori più grandi che colpiscono più sezioni o a quelli il cui cancro si è diffuso ai polmoni. Anche l’età è importante — i neonati molto piccoli possono rispondere in modo diverso a certi farmaci rispetto ai bambini più grandi.^[2]

I professionisti medici utilizzano due principali sistemi di stadiazione per classificare l’epatoblastoma. Il sistema PRETEXT (estensione pre-trattamento della malattia) esamina le scansioni di imaging effettuate prima dell’inizio di qualsiasi trattamento per determinare quanti lobi del fegato contengono tumore. Il fegato ha quattro sezioni principali, e se una, due, tre o tutte e quattro le sezioni sono coinvolte aiuta i medici a pianificare l’approccio migliore. Il sistema di stadiazione del Children’s Oncology Group valuta se il tumore può essere completamente rimosso chirurgicamente e se il cancro si è diffuso oltre il fegato.^[4]

Negli ultimi trent’anni, i tassi di sopravvivenza per i bambini con epatoblastoma sono migliorati drammaticamente. Negli anni ’70, solo circa il 30% dei bambini sopravviveva a questo cancro. Oggi, con il trattamento moderno che combina chemioterapia e chirurgia, approssimativamente dal 70% al 90% dei bambini può essere curato, a seconda dello stadio alla diagnosi. Questo notevole miglioramento deriva dalla ricerca collaborativa di centri medici in tutto il mondo che lavorano insieme per trovare trattamenti migliori.^[5]

Approcci Standard di Trattamento per l’Epatoblastoma

La pietra angolare del trattamento dell’epatoblastoma coinvolge due componenti principali: la chemioterapia (farmaci che uccidono le cellule tumorali) e la chirurgia (rimozione fisica del tumore dal fegato). La maggior parte dei bambini riceve entrambi i tipi di trattamento, sebbene l’ordine e l’intensità dipendano dalle circostanze individuali.

Per i bambini i cui tumori sono piccoli e localizzati in una o due sezioni del fegato alla diagnosi, i medici possono eseguire prima la chirurgia per rimuovere immediatamente il tumore. Questo approccio funziona meglio quando il tumore può essere completamente rimosso senza danneggiare troppo tessuto epatico sano. Dopo la chirurgia, questi bambini ricevono tipicamente chemioterapia per eliminare eventuali cellule tumorali rimanenti che potrebbero essere troppo piccole per essere viste nelle scansioni. La ricerca ha dimostrato che i bambini con tumori completamente rimossi che ricevono solo due cicli di chemioterapia dopo la chirurgia possono ottenere risultati eccellenti, con tassi di sopravvivenza superiori al 90%.^[12]

Tuttavia, molti bambini hanno tumori più grandi o tumori in posizioni difficili che non possono essere rimossi in sicurezza alla diagnosi. Per questi bambini, il trattamento inizia con la chemioterapia somministrata prima della chirurgia — questa si chiama chemioterapia neoadiuvante. La chemioterapia funziona per ridurre il tumore, rendendolo più piccolo e più facile da rimuovere in sicurezza durante la chirurgia successivamente. I gruppi medici europei hanno aperto la strada a questo approccio e hanno dimostrato che somministrare prima la chemioterapia migliora significativamente i risultati chirurgici. Dopo diversi mesi di chemioterapia, quando il tumore si è ridotto sufficientemente, i chirurghi possono rimuoverlo più facilmente e in sicurezza.^[12]

I farmaci chemioterapici più efficaci per l’epatoblastoma sono il cisplatino e la doxorubicina. Il cisplatino è considerato il singolo farmaco più attivo contro questo cancro. Gli studi medici hanno confrontato diverse combinazioni di farmaci chemioterapici per trovare il miglior equilibrio tra efficacia ed effetti collaterali. Un regime comunemente utilizzato combina il cisplatino con fluorouracile (5-FU) e vincristina. Questa combinazione di tre farmaci si è dimostrata efficace quanto combinazioni più tossiche causando però meno effetti collaterali gravi. Un’altra combinazione efficace utilizza cisplatino con doxorubicina.^[12]

La durata del trattamento chemioterapico varia ma tipicamente coinvolge più cicli distribuiti su diversi mesi. I bambini che ricevono chemioterapia neoadiuvante prima della chirurgia di solito ricevono prima diversi cicli, poi hanno la chirurgia, seguita da cicli aggiuntivi dopo la chirurgia. Il numero esatto di cicli dipende da quanto bene il tumore risponde e dallo stadio della malattia. Durante tutto il trattamento, i medici monitorano attentamente gli esami del sangue per assicurarsi che la chemioterapia stia funzionando e per controllare gli effetti collaterali.^[6]

Per alcuni bambini, anche dopo che la chemioterapia ha ridotto il tumore, questo non può essere completamente rimosso a causa delle sue dimensioni o posizione, o perché coinvolge troppo del fegato. In questi casi, può essere necessario un trapianto di fegato. Questo comporta la rimozione dell’intero fegato malato e la sua sostituzione con un fegato sano da un donatore. Il trapianto di fegato è diventato un’importante opzione di trattamento e può fornire tassi di guarigione intorno all’80% per i bambini che altrimenti non avrebbero nessun’altra opzione chirurgica. La procedura richiede la ricerca di un fegato donatore adatto e farmaci per tutta la vita per prevenire il rigetto, ma può salvare la vita.^[3]

Le tecniche chirurgiche per rimuovere i tumori del fegato sono notevolmente progredite. I chirurghi possono eseguire diversi tipi di operazioni a seconda della posizione del tumore. Una segmentectomia rimuove solo un piccolo segmento del fegato. Una lobectomia rimuove una sezione più grande (lobo). L’epatectomia estesa rimuove più sezioni. Poiché il fegato può rigenerarsi, anche quando vengono rimosse grandi porzioni, il tessuto epatico rimanente può ricrescere fino a dimensioni quasi normali entro settimane o mesi dopo la chirurgia.^[9]

Effetti Collaterali del Trattamento Standard

I farmaci chemioterapici funzionano attaccando le cellule che si dividono rapidamente, che includono le cellule tumorali ma anche alcune cellule normali nel corpo. Questo può causare vari effetti collaterali. Gli effetti collaterali comuni della chemioterapia per l’epatoblastoma includono nausea, vomito, perdita di appetito, affaticamento, aumento del rischio di infezioni (perché la chemioterapia abbassa temporaneamente i globuli bianchi), perdita di capelli e ulcere della bocca. La maggior parte di questi effetti collaterali è temporanea e si risolve dopo la fine del trattamento.^[1]

Il cisplatino, pur essendo molto efficace contro l’epatoblastoma, può causare effetti collaterali specifici a lungo termine. Uno dei più preoccupanti è l’ototossicità, che significa danno all’udito. Alcuni bambini sviluppano perdita dell’udito durante o dopo il trattamento con cisplatino. Questo danno uditivo può essere permanente e può influenzare lo sviluppo del linguaggio e l’apprendimento. Per questo motivo, i bambini che ricevono cisplatino vengono sottoposti regolarmente a test dell’udito durante e dopo il trattamento. I ricercatori hanno esplorato se il carboplatino, un farmaco correlato con minor rischio di danno uditivo, potrebbe sostituire il cisplatino, sebbene gli studi non abbiano ancora dimostrato che sia ugualmente efficace.^[12]

Il cisplatino può anche influenzare la funzione renale, quindi i bambini ricevono liquidi extra prima e dopo ogni dose per proteggere i loro reni. Esami del sangue regolari monitorano la funzione renale durante tutto il trattamento. La doxorubicina può influenzare la funzione cardiaca, quindi i medici monitorano il cuore con test chiamati ecocardiogrammi durante e dopo il trattamento. Queste precauzioni aiutano a individuare potenziali problemi precocemente quando possono essere affrontati.^[5]

La chirurgia comporta i propri rischi, tra cui sanguinamento, infezione e complicazioni dall’anestesia. Poiché la chirurgia del fegato è complessa, dovrebbe idealmente essere eseguita presso centri specializzati con chirurghi pediatrici esperti che eseguono regolarmente queste operazioni. Dopo la chirurgia, i bambini hanno bisogno di un monitoraggio attento mentre il loro fegato si rigenera. Per coloro che subiscono un trapianto di fegato, i farmaci anti-rigetto devono essere assunti per tutta la vita, e questi farmaci hanno i loro effetti collaterali incluso un aumento del rischio di infezioni e potenziali problemi renali.^[17]

Trattamenti Innovativi Testati negli Studi Clinici

Mentre il trattamento standard ottiene buoni risultati per molti bambini con epatoblastoma, i ricercatori continuano a cercare approcci migliori, specialmente per i bambini con caratteristiche ad alto rischio o cancro che non risponde bene ai trattamenti attuali. Gli studi clinici sono studi di ricerca attentamente controllati che testano nuovi trattamenti prima che diventino pratica standard. Questi studi avvengono in tre fasi: la Fase I testa se un nuovo trattamento è sicuro e determina la dose giusta; la Fase II testa se funziona contro il cancro; e la Fase III confronta il nuovo trattamento con il trattamento standard attuale per vedere se è migliore.^[2]

Un’area di ricerca attiva riguarda la comprensione della biologia molecolare dell’epatoblastoma — i cambiamenti genetici che fanno diventare cancerose le cellule epatiche. Gli scienziati hanno scoperto che mutazioni nella via di segnalazione Wnt, in particolare coinvolgendo una proteina chiamata beta-catenina, si verificano fino al 67% dei casi di epatoblastoma. Questa via normalmente aiuta a controllare la crescita e la divisione cellulare. Quando le mutazioni attivano questa via in modo inappropriato, le cellule crescono fuori controllo. Comprendere questi cambiamenti molecolari aiuta i ricercatori a sviluppare terapie mirate che attaccano specificamente le cellule tumorali con queste mutazioni risparmiando le cellule normali.^[5]

Un’altra scoperta molecolare riguarda la telomerasi, un enzima che influenza l’invecchiamento cellulare. Gli epatoblastomi aggressivi mostrano spesso attivazione del TERT (trascrittasi inversa della telomerasi umana), che consente alle cellule tumorali di dividersi indefinitamente senza invecchiare. I ricercatori stanno esplorando se i farmaci che inibiscono la telomerasi potrebbero aiutare a trattare questi tumori aggressivi.^[5]

Diversi approcci terapeutici innovativi sono in fase di studio negli studi clinici per l’epatoblastoma. La radioembolizzazione, chiamata anche terapia Y90, fornisce radiazioni ad alta dose direttamente ai tumori del fegato attraverso il flusso sanguigno. Un radiologo inserisce un piccolo tubo (catetere) attraverso l’inguine e lo guida all’arteria più vicina al tumore. Vengono poi rilasciate minuscole sfere radioattive, che si depositano nei vasi sanguigni del tumore e forniscono radiazioni mirate. Questo approccio protegge il tessuto epatico normale dai danni da radiazioni mentre tratta intensamente il tumore. L’Y90 può essere utilizzato quando i tumori non rispondono bene alla chemioterapia o quando ritornano dopo il trattamento iniziale.^[7]

Un altro approccio mirato è la chemioembolizzazione transarteriosa (TACE). Simile all’Y90, questa tecnica utilizza un catetere guidato all’apporto sanguigno del tumore. I farmaci chemioterapici vengono iniettati direttamente nell’arteria che alimenta il tumore, insieme a sostanze che bloccano il vaso sanguigno. Questo fornisce alte concentrazioni di chemioterapia direttamente al cancro tagliando il suo apporto sanguigno, causando la morte delle cellule tumorali. Poiché i farmaci sono concentrati nel tumore piuttosto che circolare in tutto il corpo, la TACE può fornire dosi più forti al cancro causando meno effetti collaterali in tutto il corpo.^[7]

I ricercatori stanno anche studiando se certe combinazioni di farmaci chemioterapici funzionano meglio di altre. Alcuni studi stanno testando se l’aggiunta di altri farmaci ai regimi standard a base di cisplatino potrebbe migliorare i risultati per i bambini con malattia ad alto rischio. Ad esempio, gli studi hanno esplorato l’alternanza di diversi farmaci contenenti platino, sebbene i risultati abbiano mostrato che intensificare il trattamento in questo modo ha aumentato la tossicità senza migliorare la sopravvivenza per la maggior parte dei bambini.^[12]

La collaborazione internazionale è diventata sempre più importante nella ricerca sull’epatoblastoma. Poiché questo cancro è così raro, nessun singolo ospedale o addirittura un singolo paese vede abbastanza casi per condurre grandi studi da solo. La Collaborazione Internazionale sui Tumori Epatici Pediatrici (CHIC) riunisce i principali gruppi di studio dal Nord America, Europa e Giappone. Questa collaborazione ha unito i dati di 1.605 bambini trattati in più studi clinici per comprendere meglio quali fattori predicono i risultati. Questo database globale aiuta i ricercatori a progettare migliori sistemi di stratificazione del rischio — modi per prevedere quali bambini hanno bisogno di un trattamento più intensivo e quali possono ricevere in sicurezza una terapia meno tossica. Tale collaborazione accelera il progresso verso trattamenti migliori.^[16]

Gli studi clinici per l’epatoblastoma sono disponibili presso centri specializzati di oncologia pediatrica, in particolare quelli affiliati con gruppi cooperativi come il Children’s Oncology Group in Nord America, la SIOP (Società Internazionale di Oncologia Pediatrica) in Europa e organizzazioni simili in Asia. Le famiglie i cui bambini hanno l’epatoblastoma dovrebbero chiedere al loro team medico se ci sono studi clinici che potrebbero essere appropriati per la situazione del loro bambino. Partecipare a uno studio clinico dà ai bambini accesso a trattamenti potenzialmente migliori contribuendo alla conoscenza medica che aiuterà i futuri bambini con questo cancro.^[13]

Metodi di trattamento più comuni

• Chemioterapia neoadiuvante
  • Chemioterapia somministrata prima della chirurgia per ridurre i tumori grandi e renderli più facili da rimuovere in sicurezza
  • Utilizza tipicamente cisplatino combinato con altri farmaci come fluorouracile e vincristina, o cisplatino con doxorubicina
  • Di solito comporta diversi cicli nel corso di mesi prima di tentare la rimozione chirurgica
  • Ha migliorato significativamente i risultati per i bambini con tumori inizialmente non asportabili
• Resezione chirurgica
  • La rimozione completa del tumore è essenziale per curare l’epatoblastoma
  • Può comportare la rimozione di solo un segmento, un lobo o più sezioni del fegato a seconda dell’estensione del tumore
  • Può essere eseguita inizialmente per tumori piccoli e localizzati o dopo che la chemioterapia ha ridotto tumori più grandi
  • La capacità rigenerativa del fegato consente di ricrescere anche dopo che grandi porzioni sono state rimosse
• Chemioterapia adiuvante
  • Chemioterapia somministrata dopo la chirurgia per eliminare eventuali cellule tumorali microscopiche rimanenti
  • I bambini con tumori completamente resecati alla diagnosi potrebbero aver bisogno di soli due cicli di chemioterapia postoperatoria
  • Solitamente iniziata circa quattro settimane dopo la chirurgia per consentire la guarigione del fegato
  • Aiuta a prevenire la recidiva del cancro
• Trapianto di fegato
  • Rimozione dell’intero fegato malato e sua sostituzione con un fegato sano di donatore
  • Utilizzato quando i tumori non possono essere completamente rimossi con la chirurgia standard anche dopo la chemioterapia
  • Fornisce tassi di guarigione intorno all’80% per tumori altrimenti non asportabili
  • Richiede farmaci anti-rigetto per tutta la vita
• Radioembolizzazione (Y90)
  • Fornisce radiazioni ad alta dose direttamente ai tumori del fegato attraverso minuscole sfere radioattive iniettate nei vasi sanguigni del tumore
  • Utilizzata quando i tumori non rispondono bene alla chemioterapia o si ripresentano dopo il trattamento iniziale
  • Protegge il tessuto epatico normale trattando intensamente il tumore
  • Eseguita da radiologi interventisti utilizzando tecniche basate su catetere
• Chemioembolizzazione transarteriosa (TACE)
  • Fornisce chemioterapia concentrata direttamente al tumore attraverso il suo apporto sanguigno
  • Blocca anche i vasi sanguigni che alimentano il tumore, tagliando il suo apporto di nutrienti
  • Consente dosi di chemioterapia più elevate al cancro con meno effetti collaterali in tutto il corpo
  • Utilizzata per tumori resistenti alla chemioterapia standard o come trattamento aggiuntivo