Introduzione: Chi dovrebbe sottoporsi agli esami diagnostici

Le donne che notano schemi di sanguinamento insoliti, specialmente dopo la menopausa, dovrebbero cercare immediatamente assistenza medica. Il segno più comune che porta le donne dal medico per sottoporsi a test diagnostici è il sanguinamento postmenopausale, che significa sanguinamento vaginale che si verifica dopo che i cicli mestruali di una donna si sono interrotti da almeno un anno.^[1] Questo sintomo si manifesta così frequentemente nel carcinoma sieropapillare dell’endometrio che funge da principale segnale d’allarme che qualcosa potrebbe non andare.

Oltre al sanguinamento postmenopausale, altri sintomi giustificano una valutazione diagnostica. Le donne possono sperimentare dolore durante i rapporti sessuali, fastidio pelvico persistente o perdita di peso inspiegabile che si verifica senza che la persona stia cercando di dimagrire.^[1] A volte la prima indicazione di un problema emerge durante un esame ginecologico di routine quando un Pap test (un test di screening che raccoglie cellule dalla cervice) mostra risultati anomali. Sebbene il Pap test sia progettato principalmente per rilevare il cancro cervicale, può occasionalmente individuare cellule dal rivestimento uterino che suggeriscono un problema più in alto nel tratto riproduttivo.

La malattia è più comune in alcuni gruppi di donne. Si verifica più frequentemente nelle donne di colore, in quelle di peso normale e in quelle che sono in postmenopausa.^[1] Le donne che hanno familiari con tumore dell’endometrio, delle ovaie o soprattutto del pancreas possono anche affrontare un rischio più elevato e dovrebbero prestare particolare attenzione ai sintomi.^[1] A differenza del tipo più comune di cancro endometriale, il carcinoma sieroso papillare non dipende dall’ormone estrogeno per crescere, il che significa che può svilupparsi anche in donne senza i tipici fattori di rischio come obesità o mestruazioni precoci.^[4]

Metodi diagnostici

Biopsia endometriale

Quando una donna riferisce sintomi che suggeriscono un possibile cancro dell’endometrio, i medici tipicamente iniziano con una biopsia endometriale, che consiste nel prelevare un piccolo campione di tessuto dal rivestimento dell’utero da esaminare al microscopio alla ricerca di cellule tumorali.^[1] Questa procedura può solitamente essere eseguita nell’ambulatorio del medico senza richiedere anestesia. Durante la biopsia, il medico inserisce un tubo sottile attraverso la cervice nell’utero e rimuove una piccola quantità di tessuto mediante aspirazione o raschiamento delicato.

Tuttavia, le biopsie endometriali hanno limitazioni quando si tratta di rilevare il carcinoma sieropapillare dell’endometrio. Questi test non sono sempre abbastanza sensibili da individuare questo particolare tipo di cancro, il che significa che a volte possono mancare la malattia anche quando è presente.^[1] Questo accade perché il carcinoma sieroso papillare può crescere in chiazze sparse piuttosto che uniformemente attraverso il rivestimento uterino, e un piccolo campione di tessuto potrebbe non catturare le aree cancerose. Quando il sospetto clinico rimane elevato nonostante un risultato negativo della biopsia, i medici possono raccomandare test aggiuntivi.

Ecografia pelvica

L’ecografia pelvica fornisce un altro importante strumento diagnostico per valutare l’utero. Questa tecnica di imaging utilizza onde sonore per creare immagini degli organi interni senza radiazioni o procedure invasive.^[1] Durante un’ecografia pelvica, il tecnico o il medico posiziona un dispositivo sull’addome o inserisce una sonda nella vagina per ottenere immagini dell’utero e delle strutture circostanti.

L’esame ecografico si concentra particolarmente sulla misurazione dello spessore della rima endometriale, che è lo strato di tessuto che riveste l’utero come appare nell’immagine ecografica. Una rima endometriale anormalmente spessa può indicare un problema che richiede ulteriori indagini.^[1] Questa misurazione fornisce informazioni preziose, anche se non può diagnosticare definitivamente il cancro o determinare quale tipo di anomalia è presente. L’ecografia serve più come strumento di screening per identificare le donne che necessitano di campionamento tissutale per una diagnosi definitiva.

Procedure chirurgiche di stadiazione

Poiché il carcinoma sieropapillare dell’endometrio si diffonde in modo aggressivo, molte donne non notano sintomi fino a quando il cancro non si è già spostato oltre l’utero.^[1] Una volta confermata la diagnosi tramite biopsia, il passo successivo fondamentale consiste nel determinare quanto si è diffuso il cancro. Questo processo, chiamato stadiazione, richiede procedure chirurgiche che sia diagnosticano l’estensione della malattia sia fungono da trattamento primario.

Una laparotomia è una procedura chirurgica in cui il chirurgo pratica un’incisione nell’addome per esaminare direttamente gli organi pelvici e addominali. Durante questa operazione, il chirurgo ispeziona visivamente l’utero, le ovaie, le tube di Falloppio, i linfonodi e altre strutture vicine per vedere se il cancro si è diffuso.^[1] Il chirurgo rimuove campioni di tessuto e linfonodi per l’esame al microscopio per determinare se sono presenti cellule tumorali. Questo esame accurato aiuta a determinare lo stadio del cancro, che guida le decisioni terapeutiche.

Alcuni chirurghi possono scegliere un approccio meno invasivo chiamato laparoscopia, in cui vengono praticate diverse piccole incisioni e vengono inseriti una telecamera insieme a strumenti chirurgici per esaminare gli organi pelvici.^[1] Questo approccio tipicamente risulta in un recupero più rapido e meno dolore postoperatorio rispetto alla laparotomia tradizionale, anche se richiede competenze chirurgiche e attrezzature specializzate.

Durante la chirurgia di stadiazione, i medici spesso eseguono un lavaggio pelvico, una procedura in cui sciacquano l’interno della pelvi con una soluzione salina sterile e poi raccolgono quel fluido per il test.^[1] I tecnici di laboratorio esaminano il fluido al microscopio cercando cellule tumorali. La presenza di cellule tumorali che fluttuano liberamente nella cavità pelvica indica una malattia più avanzata e influenza la pianificazione del trattamento. Queste informazioni si rivelano particolarmente importanti per il carcinoma sieroso papillare perché questo tipo di cancro ha una tendenza a liberare cellule che si diffondono in tutta la cavità addominale anche quando il tumore primario appare piccolo.

Esame microscopico

Quando i campioni di tessuto raggiungono il laboratorio di patologia, gli specialisti li esaminano al microscopio per effettuare la diagnosi definitiva. Il carcinoma sieroso papillare ha caratteristiche distintive che i patologi riconoscono. Le cellule tipicamente formano proiezioni simili a dita chiamate papille con strutture di supporto fatte di vasi sanguigni e tessuto connettivo al loro nucleo.^[3] Le cellule tumorali mostrano marcate anomalie nei loro nuclei, incluse forme irregolari, dimensioni ingrandite e altre modifiche che indicano un comportamento aggressivo.

I patologi spesso trovano strutture rotonde distintive chiamate corpi psammomatosi sparsi in tutto il campione di tessuto. Questi sono minuscoli depositi di calcio stratificati che si formano in risposta alle cellule morenti e rappresentano una caratteristica distintiva dei tumori sierosi.^[3] Le cellule tumorali possono anche avere proiezioni simili a peli chiamate ciglia sulla loro superficie, un’altra caratteristica che aiuta a distinguere questo tipo da altri tumori endometriali.

Il patologo assegna un grado al cancro in base a quanto appaiono anomale le cellule al microscopio. I gradi vanno da 1 a 3, con 1 che è il più simile alle cellule normali e 3 che è il più anomalo.^[4] Il carcinoma sieropapillare dell’endometrio è tipicamente classificato come grado 3, riflettendo la sua natura aggressiva e la tendenza a crescere e diffondersi rapidamente. Questo grado elevato indica che le cellule appaiono molto diverse dalle cellule endometriali normali e si comportano in modo più pericoloso.

Test genetici

La diagnosi moderna del cancro include sempre più spesso test per i cambiamenti genetici all’interno delle cellule tumorali che possono guidare le decisioni terapeutiche. In circa il 30 percento delle donne con carcinoma sieropapillare dell’endometrio, i test rivelano che un gene chiamato HER2/neu produce troppe copie di sé stesso, un processo chiamato sovraespressione o amplificazione.^[1] Questo cambiamento genetico fa sì che le cellule tumorali producano quantità eccessive di una proteina che promuove la crescita del cancro.

Identificare la sovraespressione di HER2/neu ha importanti implicazioni terapeutiche. I farmaci mirati come il trastuzumab bloccano specificamente questa proteina e possono migliorare i risultati quando aggiunti alla chemioterapia standard.^[1] Il test per lo stato di HER2/neu aiuta quindi i medici a personalizzare gli approcci terapeutici in base alle caratteristiche specifiche del cancro di ciascuna donna. Possono anche essere eseguiti esami del sangue per verificare questo marcatore genetico.^[9]

Altre mutazioni genetiche comunemente riscontrate nel carcinoma sieroso papillare includono cambiamenti nel gene TP53, un gene soppressore del tumore che normalmente aiuta a prevenire lo sviluppo del cancro.^[3] Le mutazioni in questo gene compaiono precocemente nello sviluppo del carcinoma sieroso, anche prima che si formi un cancro invasivo. Gli scienziati hanno anche identificato mutazioni nei geni chiamati PI3K e PP2A che contribuiscono allo sviluppo del cancro.^[3] Sebbene il test per queste mutazioni aiuti i ricercatori a comprendere meglio la malattia, attualmente hanno un impatto meno diretto sulle decisioni terapeutiche rispetto al test HER2/neu.

Diagnostica per la qualificazione agli studi clinici

Le donne che considerano la partecipazione a studi clinici che testano nuovi trattamenti per il carcinoma sieropapillare dell’endometrio si sottopongono a test diagnostici specializzati per determinare se soddisfano i requisiti di ingresso dello studio. Questi criteri di qualificazione assicurano che la ricerca includa pazienti appropriati e possa misurare accuratamente gli effetti del trattamento.

Requisiti standard di stadiazione

Gli studi clinici tipicamente richiedono una stadiazione chirurgica completa per definire con precisione l’estensione della malattia prima di arruolare i pazienti. Questo significa che le donne devono essersi sottoposte a un’isterectomia (rimozione dell’utero) insieme alla rimozione delle tube di Falloppio, delle ovaie, dei linfonodi e di qualsiasi tessuto tumorale visibile.^[1] I chirurghi testano tutto il tessuto rimosso per determinare esattamente quanto si è diffuso il cancro. Il protocollo dello studio specifica quali stadi della malattia sono ammissibili per la partecipazione.

Il sistema di stadiazione utilizzato per il carcinoma sieroso papillare segue la classificazione della Federazione Internazionale di Ginecologia e Ostetricia (FIGO).^[3] La malattia in stadio IA rimane limitata a meno della metà dello spessore della parete muscolare uterina, mentre la malattia in stadio IB invade più della metà della parete muscolare. Lo stadio II comporta la diffusione alla cervice. Lo stadio III include il cancro che ha raggiunto la superficie esterna dell’utero, si è diffuso alle ovaie o alle tube di Falloppio, è comparso nella vagina o è migrato ai linfonodi nella pelvi o lungo l’aorta. Lo stadio IV significa che il cancro ha invaso la vescica o l’intestino, o si è diffuso a organi distanti.

Per gli studi che studiano la malattia in fase precoce, solo le donne con cancro in stadio I o II si qualificano. Gli studi che testano trattamenti per la malattia avanzata richiedono la conferma dello stadio III o IV. Alcuni studi arruolano specificamente donne il cui cancro è ritornato dopo il trattamento iniziale, indipendentemente dallo stadio originale alla diagnosi.

Test HER2 per gli studi di terapia mirata

Gli studi clinici che valutano terapie mirate che bloccano la proteina HER2 richiedono la conferma che il cancro di una donna sovraesprime questo marcatore. Uno studio fondamentale ha testato se l’aggiunta di trastuzumab alla chemioterapia standard migliorasse i risultati per le donne con carcinoma sieroso papillare HER2-positivo.^[9] Per qualificarsi per questo studio, le donne necessitavano di risultati di esami del sangue o analisi del tessuto che dimostrassero che le loro cellule tumorali avevano alti livelli di HER2.

Lo studio ha incluso 58 donne il cui cancro si era diffuso oltre l’utero o era ritornato dopo un precedente trattamento. Tutte le partecipanti si sono sottoposte al test HER2 come parte del processo di screening, e solo quelle con risultati positivi hanno ricevuto il trattamento dello studio.^[9] Questa selezione attenta ha assicurato che lo studio valutasse specificamente se bloccare HER2 aiutava le pazienti le cui cellule tumorali dipendevano effettivamente da questa proteina per la crescita.

I risultati hanno mostrato che le donne che ricevevano trastuzumab insieme alla chemioterapia standard vivevano più a lungo senza che il loro cancro crescesse rispetto alle donne che ricevevano solo chemioterapia (13 mesi contro 8 mesi).^[9] Anche la sopravvivenza complessiva è migliorata con trastuzumab (29,6 mesi contro 24,4 mesi). Circa un terzo delle donne nello studio erano di colore, riflettendo la maggiore frequenza di carcinoma sieroso HER2-positivo in questa popolazione.^[9]

Valutazione dello stato funzionale

Gli studi clinici richiedono che i partecipanti abbiano una funzione fisica sufficiente per tollerare i trattamenti sperimentali in fase di test. I medici valutano lo stato funzionale, che misura quanto bene una paziente può svolgere attività quotidiane e prendersi cura di sé stessa. Le donne che sono molto deboli, costrette a letto o incapaci di prendersi cura di sé stesse tipicamente non si qualificano per gli studi perché potrebbero non sopravvivere abbastanza a lungo per completare il trattamento dello studio o potrebbero sperimentare effetti collaterali eccessivi.

La valutazione considera se una donna può camminare, lavorare ed eseguire compiti domestici senza aiuto. Valuta quanto tempo trascorre riposando durante il giorno e se i sintomi del cancro interferiscono con la vita quotidiana. Gli studi generalmente richiedono almeno uno stato funzionale moderato, il che significa che la donna può camminare e prendersi cura di sé stessa anche se non può lavorare o svolgere attività faticose.

Esami di laboratorio

Prima di arruolarsi in uno studio clinico, le donne si sottopongono a test di laboratorio standard per garantire che i loro organi funzionino adeguatamente per gestire i trattamenti pianificati. Gli esami del sangue misurano la funzione renale ed epatica, i conteggi delle cellule del sangue e i marcatori della salute generale. Questi test identificano eventuali problemi preesistenti che potrebbero rendere certi trattamenti non sicuri o impedire una misurazione accurata degli effetti del trattamento.

I test di funzionalità renale sono particolarmente importanti perché molti farmaci chemioterapici vengono eliminati attraverso i reni, e una scarsa funzione renale aumenta il rischio di tossicità del farmaco. I test di funzionalità epatica verificano se il fegato può elaborare appropriatamente i farmaci. Gli esami emocromocitometrici completi misurano i globuli rossi, i globuli bianchi e le piastrine per garantire che il midollo osseo produca cellule sufficienti per resistere agli effetti della chemioterapia. Le donne con risultati di test significativamente anomali potrebbero non qualificarsi per gli studi fino a quando questi problemi non vengono affrontati.

Studi di imaging

Gli studi clinici richiedono studi di imaging di base prima dell’inizio del trattamento per documentare la dimensione e la posizione di qualsiasi cancro misurabile. Queste immagini forniscono un punto di riferimento per determinare se il trattamento sperimentale causa la riduzione, la stabilità o la crescita dei tumori durante lo studio. I test di imaging comuni includono scansioni TC del torace, dell’addome e della pelvi, o talvolta scansioni di risonanza magnetica o scansioni PET che mostrano l’attività metabolica nei tumori.

L’imaging deve essere eseguito entro un periodo di tempo specificato prima dell’inizio del trattamento, spesso entro quattro settimane dall’arruolamento. Questo garantisce che le immagini riflettano accuratamente lo stato del cancro alla data di inizio del trattamento. Se passa troppo tempo tra l’imaging e l’inizio del trattamento, il cancro potrebbe cambiare in modi che rendono le immagini di base inaccurate per scopi di confronto.