Il carcinoma del rene a cellule non renali rappresenta un gruppo diversificato di tumori renali meno comuni che differiscono nel loro comportamento, nell’aspetto al microscopio e nella risposta al trattamento rispetto al tipo a cellule chiare più familiare che colpisce la maggior parte dei pazienti.

Comprendere il cancro del rene non a cellule chiare

Il cancro del rene non è una singola malattia. Si tratta piuttosto di molti tipi diversi di cancro, ognuno che inizia da cellule renali differenti e si comporta in modo distinto. Il carcinoma a cellule renali, o RCC, è la forma più comune di cancro del rene in assoluto, rappresentando circa l’85% di tutte le neoplasie renali. All’interno di questa categoria, il sottotipo a cellule chiare è di gran lunga il più frequente, rappresentando circa il 75-80% di tutti i tumori a cellule renali.^[2][4]

I restanti tumori del rene rientrano in una categoria spesso chiamata carcinoma a cellule renali non a cellule chiare, o carcinoma del rene a cellule non renali quando si parla di tutti i tumori renali che non sono del tipico tipo a cellule chiare. Questo gruppo costituisce circa il 20-25% di tutti i casi di cancro del rene.^[2][9] Ciò che rende questa categoria particolarmente impegnativa è che include molti sottotipi diversi, ciascuno con caratteristiche uniche, alterazioni genetiche e risposte al trattamento specifiche.

Epidemiologia: quanto è comune questa malattia

Il cancro del rene in generale è tra i primi dieci tumori più comuni diagnosticati negli Stati Uniti, con oltre 80.000 nuovi casi che compaiono ogni anno.^[7] Quando osserviamo specificamente i tumori renali non a cellule chiare, questi rappresentano la minoranza dei casi di cancro del rene, ma il loro impatto non deve essere sottovalutato.

Tra i sottotipi non a cellule chiare, il carcinoma papillare a cellule renali è il più comune, rappresentando circa il 10-15% di tutti i tumori renali.^[4][5] Il carcinoma a cellule renali cromofobe costituisce circa il 3-5% dei casi, mentre il sottotipo papillare a cellule chiare rappresenta circa il 2-4%.^[4] Forme più rare come il carcinoma dei dotti collettori e il carcinoma midollare a cellule renali rappresentano ciascuno solo circa l’1% dei tumori renali.^[4]

Il cancro del rene tende a colpire gli uomini più frequentemente delle donne, e il rischio aumenta significativamente con l’età, in particolare dopo i 60 anni.^[7] Alcuni gruppi etnici affrontano rischi più elevati: gli afroamericani, gli indiani d’America e gli abitanti dell’Alaska hanno tutti tassi elevati di cancro del rene rispetto ad altre popolazioni.^[7] Il carcinoma midollare a cellule renali, una forma particolarmente aggressiva e rara, si verifica più spesso nei giovani afroamericani che portano il tratto falciforme.^[4]

Cause dei tumori renali non a cellule chiare

Le cause sottostanti dei tumori renali non a cellule chiare differiscono da quelle del cancro del rene a cellule chiare. Il cancro del rene a cellule chiare è fortemente associato a cambiamenti nel gene VHL, che porta a una crescita anomala dei vasi sanguigni che alimentano il tumore. Tuttavia, i tumori renali non a cellule chiare non sembrano essere correlati alle alterazioni del gene VHL, che è una delle ragioni per cui i trattamenti progettati per il cancro a cellule chiare spesso funzionano meno efficacemente in questi altri tipi.^[2]

Ogni sottotipo di cancro del rene non a cellule chiare ha le proprie caratteristiche molecolari e genetiche. Ad esempio, il carcinoma papillare a cellule renali è stato collegato ad alterazioni nel gene MET, che controlla la crescita e la divisione cellulare.^[9] Il carcinoma a cellule renali cromofobe può coinvolgere mutazioni nel gene follicolina (FLCN), che influisce su una via cellulare chiamata mTOR che regola il metabolismo e la crescita.^[9]

Alcune forme rare hanno cause genetiche molto specifiche. I tumori renali associati all’inattivazione dei geni fumarato idratasi o succinato deidrogenasi rappresentano sindromi ereditarie distinte.^[22] Comprendere queste differenze genetiche è fondamentale perché apre la porta a terapie mirate che affrontano i problemi molecolari specifici che guidano ogni tipo di cancro.

Fattori di rischio

Diversi fattori aumentano la probabilità di sviluppare un cancro del rene, compresi i tipi non a cellule chiare. Il fumo si distingue come uno dei fattori di rischio più forti. Non solo aumenta il rischio iniziale di sviluppare un cancro del rene, ma aumenta anche le possibilità che il cancro ritorni dopo il trattamento.^[7][18]

Essere sovrappeso o avere obesità aumenta significativamente il rischio di cancro del rene.^[7] I reni devono lavorare di più nelle persone che portano peso in eccesso, e i cambiamenti ormonali e metabolici associati all’obesità possono contribuire allo sviluppo del cancro. L’ipertensione arteriosa è un altro importante fattore di rischio, anche se non è chiaro se la pressione sanguigna elevata stessa o i farmaci usati per trattarla contribuiscano all’aumento del rischio.^[7]

L’uso a lungo termine di alcuni farmaci antidolorifici e l’esposizione a sostanze chimiche specifiche pongono anche rischi. I lavoratori che maneggiano una sostanza chimica chiamata tricloroetilene, usata per rimuovere il grasso dai metalli, affrontano tassi più elevati di cancro del rene.^[7] La malattia renale cronica, i calcoli renali e l’infezione da epatite C di lunga durata sono stati tutti collegati a un aumento del rischio di cancro del rene.^[7]

Alcune condizioni genetiche predispongono anche gli individui al cancro del rene. Le persone con una storia familiare di cancro del rene o quelle con condizioni ereditarie come la sclerosi tuberosa possono sviluppare tumori renali specifici.^[3] I test genetici e la consulenza possono aiutare a identificare le persone a rischio più elevato che potrebbero beneficiare di uno screening più precoce o più frequente.^[12]

Sintomi e come influenzano i pazienti

Uno degli aspetti impegnativi del cancro del rene, compresi i tipi non a cellule chiare, è che molti tumori non causano sintomi nelle loro fasi iniziali. Infatti, più della metà dei tumori renali viene scoperta accidentalmente durante esami di imaging eseguiti per ragioni mediche completamente estranee.^[3] Questa scoperta incidentale è sia fortunata, poiché può cogliere il cancro precocemente, sia preoccupante, poiché significa che i sintomi spesso non compaiono fino a quando la malattia non è più avanzata.

Quando i sintomi si manifestano, il sangue nelle urine, chiamato ematuria, è uno dei segni più comuni. L’urina può apparire rosa, rossa o color cola a seconda della quantità di sangue presente.^[7] Tuttavia, la quantità di sangue può essere così piccola da essere rilevata solo attraverso test di laboratorio.

Il dolore o il disagio al fianco, alla schiena o all’addome è un altro sintomo frequente. Questo dolore può sembrare un dolore sordo che non passa, oppure può essere correlato a un nodulo o massa che può essere sentita nell’area del rene.^[7] Alcune persone sperimentano dolore lombare che non è connesso a nessun infortunio o sforzo.

I sintomi generali che possono accompagnare il cancro del rene includono perdita di peso inspiegabile, perdita di appetito, stanchezza persistente e febbre ricorrente senza un’infezione evidente.^[7] L’anemia, una condizione in cui il corpo non ha abbastanza globuli rossi sani, può svilupparsi e contribuire a sensazioni di affaticamento e debolezza. In alcuni casi, un’ostruzione intestinale o una sensazione generale di cattiva salute possono essere i primi segni evidenti.^[7]

Strategie di prevenzione

Sebbene non tutti i tumori renali possano essere prevenuti, ci sono passi significativi che le persone possono compiere per ridurre il loro rischio. Mantenere un peso sano è una delle misure protettive più importanti. Seguire una dieta equilibrata ricca di frutta e verdura, rimanere fisicamente attivi e mantenere il peso entro un intervallo sano aiutano tutti a proteggere la salute renale.^[7][16]

Se fumate, smettere è assolutamente fondamentale. Il fumo è il fattore di rischio modificabile più forte per il cancro del rene, e smettere di usare tabacco riduce significativamente il rischio nel tempo.^[7][18] Molte risorse sono disponibili attraverso i medici, inclusi farmaci e programmi di consulenza, per supportare le persone che vogliono smettere.

Controllare l’ipertensione attraverso cambiamenti nello stile di vita o farmaci aiuta a proteggere i reni dai danni che potrebbero aumentare il rischio di cancro.^[7] Allo stesso modo, gestire altre condizioni di salute come il diabete previene i danni renali che potrebbero contribuire allo sviluppo del cancro.^[17]

Le persone che lavorano con determinate sostanze chimiche, in particolare il tricloroetilene usato nella lavorazione dei metalli, dovrebbero prendere precauzioni extra per ridurre al minimo l’esposizione attraverso una ventilazione adeguata, equipaggiamento protettivo e seguendo le linee guida sulla sicurezza sul lavoro.^[7] Limitare il consumo di alcol è anche consigliabile, poiché il bere pesante per lunghi periodi può danneggiare i reni.^[18]

Ridurre l’assunzione di sale aiuta a proteggere la funzione renale e a mantenere una pressione sanguigna sana. Gli alimenti trasformati contengono quantità significative di sale aggiunto, quindi concentrarsi su alimenti freschi e integrali e limitare il sale aggiunto a tavola può fare una vera differenza.^[17] Evitare l’uso eccessivo di farmaci antidolorifici da banco come i FANS (farmaci antinfiammatori non steroidei) come ibuprofene e naprossene aiuta anche a preservare la salute renale.^[16]

Fisiopatologia: cosa accade nel corpo

Per comprendere i tumori renali non a cellule chiare, aiuta sapere come funzionano normalmente i reni. I reni sono organi a forma di fagiolo, lunghi circa cinque pollici e larghi tre pollici, situati su ciascun lato della colonna vertebrale sopra la vita.^[14] Ogni rene contiene tra uno e due milioni di minuscole unità filtranti chiamate nefroni, che puliscono il sangue rimuovendo i prodotti di scarto e l’acqua in eccesso.^[5]

Questi nefroni creano l’urina, che si raccoglie nel centro del rene in un’area a forma di imbuto chiamata pelvi renale.^[14] Da lì, l’urina scorre attraverso tubi chiamati ureteri alla vescica, dove viene immagazzinata fino a quando non viene rilasciata dal corpo. I reni svolgono anche ruoli importanti oltre alla rimozione dei rifiuti: aiutano a controllare la pressione sanguigna e stimolano il midollo osseo a produrre globuli rossi.^[7]

I tumori renali non a cellule chiare si sviluppano quando cambiamenti genetici fanno crescere e dividere le cellule renali in modo anomalo. A differenza del cancro del rene a cellule chiare, che tipicamente coinvolge alterazioni del gene VHL che portano a un’eccessiva formazione di vasi sanguigni, i tumori non a cellule chiare coinvolgono vie molecolari diverse.

Nel carcinoma papillare a cellule renali, le cellule tumorali formano proiezioni simili a dita chiamate papille al microscopio.^[4] Ci sono due sottotipi di cancro papillare (tipo 1 e tipo 2), che hanno cambiamenti genetici e prognosi diverse. Molti tumori papillari coinvolgono alterazioni nel gene MET, che normalmente controlla come le cellule rispondono ai segnali di crescita.

Il carcinoma a cellule renali cromofobe ha origine nei dotti collettori del rene. Al microscopio, queste cellule tumorali appaiono più grandi delle cellule normali con bordi prominenti, e possono apparire rosa o pallide.^[4] I tumori cromofobe spesso coinvolgono mutazioni che influenzano la via mTOR, che regola come le cellule usano nutrienti ed energia.

Alcuni tumori non a cellule chiare coinvolgono sindromi ereditarie specifiche. I tumori associati all’inattivazione dei geni fumarato idratasi o succinato deidrogenasi interrompono il normale metabolismo cellulare. Questi geni sono coinvolti nel ciclo di Krebs, la serie di reazioni chimiche che le cellule usano per generare energia. Quando questi geni non funzionano correttamente, si accumulano sottoprodotti metabolici anormali, contribuendo allo sviluppo del cancro.^[22]

Il carcinoma dei dotti collettori e il carcinoma midollare a cellule renali sono forme particolarmente aggressive che nascono dal sistema collettore del rene. Questi tumori formano strutture tubulari irregolari e tendono a diffondersi rapidamente ad altre parti del corpo.^[4] Il carcinoma midollare in particolare è associato al tratto falciforme e spesso colpisce pazienti più giovani.

Comprendere questi diversi meccanismi biologici è fondamentale perché spiega perché i trattamenti che funzionano bene per il cancro del rene a cellule chiare potrebbero non essere altrettanto efficaci per i tipi non a cellule chiare. Ogni sottotipo richiede strategie di trattamento adattate alle sue caratteristiche molecolari specifiche.