Il carcinoma del pancreas metastatico rappresenta lo stadio più avanzato di una malattia che si è già diffusa oltre il pancreas verso parti distanti del corpo. Comprendere questa condizione, i suoi meccanismi e il supporto disponibile può aiutare i pazienti e le loro famiglie ad affrontare una delle diagnosi più difficili in oncologia.

Che cos’è il carcinoma del pancreas metastatico

Il carcinoma del pancreas metastatico, conosciuto anche come carcinoma del pancreas di stadio IV, si verifica quando le cellule tumorali che hanno avuto origine nel pancreas hanno viaggiato verso altri organi o tessuti lontani dal punto in cui la malattia ha avuto inizio.^[1] Il pancreas è una ghiandola situata dietro lo stomaco che produce enzimi digestivi e ormoni come l’insulina per regolare lo zucchero nel sangue.^[2] Quando il tumore si sviluppa e si diffonde da questo organo, raggiunge più comunemente il fegato, ma può anche colpire i polmoni, la parete addominale, le ossa o i linfonodi distanti.^[3]

Questa forma di tumore è considerata non resecabile, il che significa che non può essere completamente rimossa attraverso la chirurgia.^[3] Il tumore si è diffuso troppo lontano oppure coinvolge vasi sanguigni critici in modi che rendono impossibile la rimozione chirurgica. Nonostante venga definito “metastatico” o “avanzato”, questo non significa che la morte sia imminente. Molti pazienti vivono per mesi o persino anni con un trattamento appropriato e la gestione dei sintomi.^[3]

L’adenocarcinoma duttale pancreatico metastatico, spesso abbreviato come mPDAC, rappresenta oltre il 90% dei casi di carcinoma del pancreas.^[6] Si tratta di una forma particolarmente aggressiva che tipicamente progredisce allo stadio metastatico sia a causa di una diagnosi tardiva sia per una risposta limitata ai trattamenti iniziali. La malattia si guadagna la sua reputazione di essere letale in parte perché il pancreas è circondato da altri organi tra cui l’intestino tenue, il fegato e la milza, rendendo difficile rilevare i cambiamenti precoci.^[6]

Epidemiologia: chi colpisce il carcinoma del pancreas metastatico

Il carcinoma del pancreas si classifica come la settima principale causa di morte correlata al cancro in tutto il mondo.^[1] Gli esperti prevedono che diventerà la seconda principale causa di morte per cancro nei paesi occidentali nei prossimi decenni.^[1] Nel 2020, sono stati diagnosticati circa 57.600 nuovi casi solo negli Stati Uniti.^[1]

Il tasso di sopravvivenza a cinque anni per tutti gli stadi del carcinoma del pancreas combinati si attesta solo al 9%, rendendolo il tipo di cancro con il tasso di sopravvivenza più basso.^[1] Per il carcinoma del pancreas metastatico in particolare, la sopravvivenza complessiva a cinque anni è ancora più devastante, circa il 2%.^[1] L’aspettativa di sopravvivenza mediana con i trattamenti attuali rimane inferiore a un anno.^[1]

La maggior parte dei casi di carcinoma del pancreas viene diagnosticata in uno stadio avanzato, con la maggioranza dei pazienti che presenta già una malattia metastatica o localmente avanzata nel momento in cui si rivolgono alle cure mediche.^[3] Questo schema di diagnosi tardiva contribuisce in modo significativo ai risultati sfavorevoli. Il carcinoma del pancreas si verifica raramente prima dei 40 anni, e più della metà di tutti i casi di adenocarcinoma pancreatico si manifesta in persone oltre i 70 anni.^[5]

I casi di carcinoma del pancreas sono in aumento. Le tendenze attuali indicano che sia le nuove diagnosi che i decessi dovuti al carcinoma del pancreas raddoppieranno entro il 2030.^[12] A livello globale, circa 460.000 persone ricevono una diagnosi ogni anno, con circa 430.000 decessi in tutto il mondo attribuiti alla malattia.^[12]

Cause e fattori di rischio

Il carcinoma del pancreas si sviluppa quando si verificano determinati cambiamenti nel modo in cui funzionano le cellule pancreatiche, in particolare nel modo in cui crescono e si dividono in nuove cellule.^[2] Queste cellule tumorali hanno la capacità di invadere altre parti del corpo, portando alla malattia metastatica.^[5] La malattia è estremamente aggressiva ed evolve da lesioni precursori non invasive, il che spiega perché inizialmente possono apparire solo sintomi minori.^[1]

Diversi fattori di rischio aumentano la probabilità di sviluppare il carcinoma del pancreas, anche se avere questi fattori di rischio non garantisce che qualcuno svilupperà la malattia. Molte persone con fattori di rischio non sviluppano mai il carcinoma del pancreas, mentre altre senza fattori di rischio noti lo fanno.^[2]

Il fumo di tabacco è uno dei fattori di rischio modificabili più significativi. Circa il 25% dei casi di carcinoma del pancreas è collegato al fumo.^[5] Il rischio si applica alle sigarette, ai sigari e ad altre forme di uso del tabacco.^[7] Altri fattori di rischio modificabili includono l’avere un peso corporeo eccessivo, che può contribuire allo sviluppo della malattia.^[2]

Anche le condizioni di salute giocano un ruolo nel rischio. Avere una storia personale di diabete o pancreatite cronica, che è un’infiammazione persistente del pancreas, aumenta la probabilità di sviluppare il carcinoma del pancreas.^[2] Nuove ricerche hanno scoperto che la combinazione specifica di fumo, diabete e dieta scorretta aumenta il rischio di carcinoma del pancreas oltre qualsiasi singolo fattore da solo.^[4] Alcuni medici potrebbero sospettare un carcinoma del pancreas se un paziente ha sviluppato di recente il diabete o la pancreatite, che è una condizione dolorosa causata dall’infiammazione nel pancreas.^[7]

I fattori genetici non possono essere modificati ma è importante comprenderli. Avere una storia familiare di carcinoma del pancreas o pancreatite aumenta il rischio.^[2] Alcune condizioni ereditarie aumentano significativamente le possibilità di sviluppare la malattia. Queste includono il cancro del colon ereditario non poliposico (chiamato anche sindrome di Lynch), la sindrome di Peutz-Jeghers, la sindrome del cancro ereditario della mammella e dell’ovaio, la sindrome del melanoma multiplo atipico familiare (FAMMM) e l’atassia-telangiectasia.^[2]

Sintomi del carcinoma del pancreas metastatico

Una delle maggiori sfide con il carcinoma del pancreas è che tipicamente non causa sintomi nelle sue fasi iniziali, rendendo la rilevazione estremamente difficile.^[2] I sintomi che sono abbastanza specifici da suggerire un carcinoma del pancreas di solito non si sviluppano fino a quando la malattia non ha raggiunto uno stadio avanzato.^[5] Nel momento in cui compaiono i sintomi e viene fatta la diagnosi, il tumore si è spesso già diffuso ad altre parti del corpo.^[5]

Il sintomo più comune è sentirsi stanchi e generalmente non bene.^[18] Man mano che la malattia progredisce, le persone possono notare dolore nella parte superiore dell’addome che può diffondersi alla schiena.^[6] Questo dolore può andare e venire all’inizio ma può peggiorare dopo aver mangiato i pasti o quando ci si sdraia.^[7]

L’ittero, che è l’ingiallimento della pelle e del bianco degli occhi, è un sintomo notevole.^[2] Questo si verifica quando il tumore blocca il dotto biliare, impedendo alla bile di fluire correttamente. Insieme all’ittero, i pazienti possono sperimentare prurito alla pelle, feci di colore chiaro e urine di colore scuro.^[2]

La perdita di peso inspiegabile è comune, spesso accompagnata da perdita di appetito.^[2] Molti pazienti riferiscono di non sentire semplicemente voglia di mangiare, il che potrebbe essere dovuto al tumore stesso o ai trattamenti che stanno ricevendo.^[18] Possono verificarsi anche nausea e vomito, insieme a cambiamenti nei movimenti intestinali.^[2]

Sintomi aggiuntivi specifici del carcinoma del pancreas avanzato includono affaticamento, gonfiore e gas.^[7] Alcune persone sviluppano coaguli di sangue, che possono essere un segno insolito della malattia.^[6] Una persona con carcinoma del pancreas avanzato può anche sperimentare l’ascite, che è un accumulo di liquido nell’addome.^[3]

È importante notare che molti di questi sintomi sono vaghi e inspiegabili, il che significa che potrebbero essere causati da molte altre condizioni.^[3] Tuttavia, se stai sperimentando uno o più di questi sintomi, dovresti parlare immediatamente con il tuo medico e fare specifico riferimento al carcinoma del pancreas come possibilità.^[3]

Prevenzione e sfide della diagnosi precoce

Conoscere i fattori di rischio per il carcinoma del pancreas può aiutare le persone a fare cambiamenti che potrebbero ridurre il loro rischio di contrarre la malattia.^[2] Alcuni fattori di rischio, come il fumo, possono essere modificati. Smettere di usare tabacco, mantenere un peso corporeo sano attraverso la dieta e l’attività fisica, e gestire condizioni come il diabete può aiutare a ridurre il rischio.^[2]

Sfortunatamente, il carcinoma del pancreas è notoriamente difficile da diagnosticare precocemente.^[2] I tumori pancreatici in stadio iniziale non appaiono bene nei test di imaging standard.^[7] Attualmente non esiste un metodo ampiamente utilizzato per la diagnosi precoce della malattia, e pochi pazienti diagnosticati con carcinoma del pancreas hanno fattori di rischio identificabili.^[12]

La malattia spesso si sviluppa senza sintomi precoci, e il pancreas si trova in profondità nel corpo dove l’esame fisico non può rilevare problemi.^[12] Nel momento in cui si sviluppano sintomi che spingono qualcuno a consultare un medico, il tumore ha frequentemente già raggiunto uno stadio avanzato o metastatico. Questa tempistica rende la prevenzione e la diagnosi precoce uno degli aspetti più impegnativi della cura del carcinoma del pancreas.

Come si sviluppa il carcinoma del pancreas metastatico: comprendere la fisiopatologia

La stragrande maggioranza dei tumori pancreatici, circa il 95%, inizia nelle cellule esocrine, che sono le cellule che producono i succhi digestivi.^[2] L’adenocarcinoma pancreatico, che rappresenta circa il 90% dei casi, inizia nella parte del pancreas che produce questi enzimi digestivi.^[5] La maggior parte dei tumori pancreatici inizia nei dotti del pancreas, specificamente nelle cellule che rivestono questi passaggi.^[7]

A livello cellulare, il carcinoma del pancreas si presenta quando le cellule nel pancreas subiscono una mutazione, il che significa che il loro materiale genetico cambia, facendole moltiplicare in modo incontrollato e formare una massa o tumore.^[7] Queste cellule tumorali sviluppano la pericolosa capacità di invadere altre parti del corpo, che è ciò che definisce la diffusione metastatica.^[5]

Il processo di metastasi coinvolge cellule tumorali che si staccano dal tumore originale nel pancreas e viaggiano attraverso il flusso sanguigno o il sistema linfatico verso altri organi.^[1] Il fegato è il sito più comune per la diffusione del carcinoma del pancreas a causa dei modelli di flusso sanguigno tra il pancreas e il fegato. Tuttavia, le cellule tumorali possono anche raggiungere i polmoni, stabilirsi all’interno della cavità addominale, diffondersi ai linfonodi lontani o raramente raggiungere le ossa.^[3]

Anche quando il carcinoma del pancreas si diffonde a un’altra area del corpo, viene ancora chiamato carcinoma del pancreas perché è lì che ha avuto origine.^[3] Per esempio, il carcinoma del pancreas che si è diffuso al fegato non è cancro del fegato, ma carcinoma del pancreas metastatico nel fegato. Questa distinzione è importante perché l’approccio al trattamento si basa sul tipo di cancro originale, non su dove si è diffuso.

Diversi meccanismi biologici guidano il processo metastatico nel carcinoma del pancreas. La ricerca ha identificato vie di segnalazione, come la transizione epitelio-mesenchimale, NF-κB e le mutazioni KRAS, che giocano un ruolo nel modo in cui le cellule del carcinoma del pancreas acquisiscono la capacità di diffondersi.^[1] Comprendere questi meccanismi molecolari presenta sfide formidabili ma offre anche intuizioni su promettenti bersagli terapeutici per il futuro.

Diagnosi e stadiazione

Gli studi di imaging sono l’unico modo per visualizzare un tumore pancreatico.^[3] I medici utilizzano comunemente una tomografia computerizzata, chiamata anche TAC, per vedere se il tumore si è diffuso agli organi vicini.^[3] Altri test come la risonanza magnetica (RM), la tomografia a emissione di positroni (PET) e la colangiopancreatografia retrograda endoscopica (ERCP) possono essere utilizzati, anche se questi sono meno comuni della TAC.^[3]

Prima di procedere con il trattamento, è fondamentale comprendere il più possibile il tumore di ogni persona.^[17] Questo significa catturare il quadro completo dal momento della diagnosi in poi. Nella maggior parte dei casi, una TAC o una risonanza magnetica identifica la posizione del tumore e la possibile diffusione, ma le scansioni standard sono solo un pezzo del puzzle.^[17]

Le scansioni PET e ulteriori test molecolari svolgono ruoli importanti nella stadiazione accurata del tumore e nella valutazione del suo comportamento.^[17] Possono aiutare a determinare se il trattamento sta funzionando efficacemente per ridurre il tumore, mentre le TAC tradizionali hanno limitazioni distinte nel valutare la risposta nei tumori pancreatici primari. Se i team sanitari vedono la risposta che stanno anticipando su una scansione PET, quelli sono i pazienti che tendono ad andare molto bene. Se non vedono una risposta, potrebbero dover cambiare terapia per ottenere risultati migliori.^[17]

Test genetici innovativi sviluppati in centri specializzati possono testare il sangue dei pazienti, così come il liquido dall’addome attraverso una procedura chiamata laparoscopia, per rilevare il DNA del tumore.^[17] Questo metodo aiuta gli esperti a determinare chi potrebbe essere a rischio di recidiva del carcinoma del pancreas e a personalizzare il trattamento per ridurre il rischio che il tumore ritorni.

Il carcinoma del pancreas è classificato in cinque diversi stadi a seconda delle dimensioni e della posizione del tumore e se il tumore si è diffuso.^[6] Lo stadio IV, noto anche come cancro metastatico, significa che il tumore si è diffuso in aree distanti del corpo come il fegato, i polmoni o la cavità addominale.^[6] In questo stadio, il tumore è definito avanzato ed è considerato non resecabile.^[3]