Il carcinoma corticosurrenale è un tumore raro e aggressivo che colpisce lo strato esterno delle ghiandole surrenali, piccoli organi situati sopra ciascun rene che producono ormoni vitali. Poiché questa malattia spesso cresce rapidamente e può diffondersi ad altre parti del corpo, comprendere le opzioni di trattamento—sia quelle attualmente disponibili che quelle in fase di sperimentazione—è fondamentale per i pazienti e le loro famiglie.

Come Funziona il Trattamento Contro il Cancro Corticosurrenale

L’obiettivo principale nel trattamento del carcinoma corticosurrenale, conosciuto anche come ACC, è rimuovere completamente il tumore, controllare i sintomi che provoca, rallentare la velocità con cui si diffonde e migliorare la qualità della vita. Questo tumore spesso produce troppi ormoni, causando sintomi gravi come pressione alta, aumento di peso, debolezza muscolare e cambiamenti nell’aspetto fisico. Può anche crescere abbastanza da premere sugli organi vicini, causando dolore e disagio. Poiché il tumore di ogni persona si comporta in modo diverso, le decisioni terapeutiche dipendono da diversi fattori: lo stadio del tumore (quanto è grande e se si è diffuso), quali ormoni produce il tumore, la salute generale del paziente e se il tumore può essere rimosso chirurgicamente.^[1][4]

I team sanitari includono tipicamente specialisti di diverse discipline—chirurghi che rimuovono i tumori, oncologi medici che gestiscono la chemioterapia, endocrinologi che trattano i problemi ormonali e oncologi radioterapisti che somministrano radiazioni mirate. Questo approccio multidisciplinare significa che più esperti lavorano insieme per creare un piano di trattamento personalizzato per ogni paziente. I trattamenti standard sono stati stabiliti attraverso anni di ricerca ed esperienza clinica, e sono raccomandati dalle società mediche di tutto il mondo. Allo stesso tempo, i ricercatori continuano a studiare nuove terapie attraverso studi clinici, che offrono ai pazienti accesso a trattamenti all’avanguardia che potrebbero non essere ancora ampiamente disponibili.^[7][17]

Opzioni di Trattamento Standard per il Carcinoma Corticosurrenale

Chirurgia: Il Trattamento Primario

Quando il carcinoma corticosurrenale è limitato alla ghiandola surrenale o ai tessuti vicini e può essere completamente rimosso, la chirurgia è la prima e più importante opzione di trattamento. L’intervento chirurgico, chiamato surrenectomia, comporta la rimozione dell’intera ghiandola surrenale colpita. Se il tumore è cresciuto nei tessuti o negli organi circostanti, il chirurgo potrebbe dover eseguire un’operazione più estesa chiamata resezione en bloc, che rimuove il tumore insieme a tutte le strutture vicine colpite come un singolo pezzo. Ad esempio, se il tumore ha invaso un rene, anche quel rene potrebbe dover essere rimosso. I linfonodi vicino al tumore vengono spesso rimossi anch’essi, specialmente se appaiono ingrossati o sospetti agli esami di imaging.^[4][15]

La rimozione chirurgica completa offre la migliore possibilità di sopravvivenza a lungo termine o persino di guarigione, in particolare quando il tumore viene scoperto precocemente. Tuttavia, anche dopo un intervento riuscito, il tumore torna frequentemente—una situazione chiamata recidiva. Gli studi dimostrano che la recidiva locale e la diffusione ad organi distanti sono purtroppo comuni con questa malattia aggressiva. Per i pazienti il cui tumore si è già diffuso ad altri organi come polmoni, fegato o ossa, la chirurgia potrebbe essere ancora un’opzione se tutto il tumore visibile può essere rimosso. In alcuni casi, i chirurghi eseguono un intervento di citoriduzione, che significa rimuovere quanto più tumore possibile anche se la rimozione completa non è fattibile. Questo può aiutare a ridurre i sintomi causati dalla sovrapproduzione ormonale e alleviare la pressione sugli organi vicini.^[1][16]

Mitotano: Il Farmaco Fondamentale

Il mitotano è l’unico farmaco specificamente approvato per il trattamento del carcinoma corticosurrenale, ed è utilizzato dal 1960. Questo farmaco funziona in modo unico—distrugge effettivamente le cellule della corteccia surrenale e riduce la produzione di ormoni come il cortisolo. I medici prescrivono il mitotano in due situazioni principali: come trattamento adiuvante dopo la chirurgia (cioè viene somministrato ai pazienti i cui tumori sono stati rimossi, per ridurre il rischio che il tumore ritorni), e per i pazienti il cui tumore si è diffuso ad altre parti del corpo e non può essere completamente rimosso chirurgicamente.^[12][15]

Il mitotano viene assunto come pillola, e il trattamento spesso continua per molti mesi o persino anni. Il farmaco richiede un attento monitoraggio perché la dose efficace varia da persona a persona, e vengono regolarmente eseguiti esami del sangue per misurare i livelli di mitotano e assicurarsi che siano nell’intervallo corretto. Il mitotano può causare effetti collaterali significativi, motivo per cui i pazienti necessitano di una stretta supervisione medica. Gli effetti collaterali comuni includono problemi digestivi come nausea, vomito, diarrea e perdita di appetito. Molti pazienti sperimentano affaticamento e debolezza generale. Poiché il mitotano sopprime la capacità delle ghiandole surrenali di produrre ormoni, i pazienti hanno tipicamente bisogno di assumere ormoni sostitutivi (come il cortisolo e talvolta altri steroidi) durante questo trattamento. Alcune persone sviluppano sintomi neurologici come confusione, vertigini o difficoltà di coordinazione. Sono possibili anche eruzioni cutanee e alterazioni dei test di funzionalità epatica.^[13][15]

Combinazioni Chemioterapiche

Quando il carcinoma corticosurrenale si è diffuso ad organi distanti (chiamata malattia metastatica) o non può essere completamente rimosso chirurgicamente, la chemioterapia diventa una parte importante del trattamento. L’attuale regime chemioterapico standard combina tre farmaci: etoposide, doxorubicina e cisplatino, spesso abbreviato come EDP. Questi farmaci funzionano danneggiando la capacità delle cellule tumorali di crescere e dividersi. Questa combinazione viene tipicamente somministrata insieme al mitotano, e questo approccio è diventato lo standard di cura dopo che un ampio studio internazionale chiamato studio FIRM-ACT ha dimostrato che era più efficace di altre combinazioni chemioterapiche.^[12][13]

Lo studio FIRM-ACT ha scoperto che circa il 23% dei pazienti che hanno ricevuto la combinazione EDP più mitotano ha avuto una significativa riduzione dei loro tumori. Sebbene questo possa sembrare un tasso di risposta modesto, rappresenta un importante miglioramento per questo tumore difficile da trattare. La chemioterapia viene somministrata in cicli, solitamente come infusione endovenosa a intervalli regolari, permettendo al corpo il tempo di recuperare tra i trattamenti. La durata della chemioterapia dipende da quanto bene il tumore risponde e da quanto bene il paziente tollera il trattamento.^[12]

La chemioterapia per il carcinoma corticosurrenale causa effetti collaterali simili a quelli osservati con la chemioterapia per altri tumori. Questi possono includere affaticamento significativo, aumento del rischio di infezioni perché il sistema immunitario diventa indebolito, nausea e vomito, perdita di capelli, ulcere della bocca e neuropatia (danno nervoso che causa formicolio, intorpidimento o dolore nelle mani e nei piedi). La doxorubicina può influenzare la funzione cardiaca, quindi i medici monitorano la salute cardiaca durante il trattamento. Il cisplatino può danneggiare i reni e l’udito, richiedendo un attento monitoraggio della funzione renale e talvolta test dell’udito. Poiché sia la chemioterapia che il mitotano causano effetti collaterali impegnativi, il team medico lavora a stretto contatto con i pazienti per gestire questi problemi e mantenere la qualità della vita durante il trattamento.^[12]

Radioterapia

La radioterapia utilizza fasci ad alta energia per distruggere le cellule tumorali o impedire loro di crescere. Per il carcinoma corticosurrenale, la radioterapia è più comunemente utilizzata come trattamento adiuvante dopo la chirurgia in pazienti che hanno un alto rischio che il tumore ritorni. Questo rischio è maggiore quando i margini chirurgici (i bordi del tessuto rimosso) contenevano cellule tumorali, il che significa che il chirurgo non è riuscito a rimuovere tutto il tumore visibile, o quando il tumore era cresciuto nei tessuti vicini. La radioterapia sul letto tumorale—l’area dove era localizzato il tumore—può aiutare ad eliminare eventuali cellule tumorali microscopiche che potrebbero essere state lasciate indietro.^[4]

La radioterapia può anche essere utilizzata per trattare aree dove il tumore si è diffuso, in particolare alle ossa o al cervello, aiutando ad alleviare il dolore e altri sintomi. In alcune situazioni, tecniche radioterapiche specializzate come la radioterapia stereotassica corporea (SBRT) possono essere utilizzate per somministrare dosi molto concentrate e ad alta energia di radiazioni a siti tumorali specifici risparmiando il tessuto sano circostante. Gli effetti collaterali della radioterapia dipendono da quale parte del corpo viene trattata. Gli effetti comuni includono irritazione cutanea nell’area di trattamento, affaticamento e infiammazione temporanea degli organi vicini. Per la radioterapia addominale, possono verificarsi nausea, diarrea e diminuzione dell’appetito.^[11]

Farmaci di Supporto per il Controllo Ormonale

Poiché molti tumori corticosurrenali producono quantità eccessive di ormoni, gestire questi squilibri ormonali è una parte cruciale del trattamento. I sintomi causati da troppo cortisolo, aldosterone o ormoni sessuali possono influenzare gravemente la qualità della vita ed essere persino pericolosi. Diversi farmaci aiutano a controllare questi sintomi correlati agli ormoni. Oltre al mitotano, i medici possono prescrivere il ketoconazolo, che riduce la produzione di cortisolo e può aiutare a gestire i sintomi della sindrome di Cushing. Lo spironolattone blocca gli effetti dell’aldosterone, aiutando a controllare la pressione alta e i bassi livelli di potassio. Altri farmaci possono essere utilizzati per bloccare gli effetti degli ormoni sessuali in eccesso.^[15]

Dopo l’intervento chirurgico per rimuovere la ghiandola surrenale, o quando i farmaci sopprimono la funzione surrenalica, i pazienti hanno bisogno di terapia ormonale sostitutiva. Questo include tipicamente l’assunzione quotidiana di cortisolo (idrocortisone o prednisone), e talvolta altri ormoni. Le dosi devono essere attentamente regolate, e i pazienti devono aumentare le loro dosi durante periodi di stress fisico come malattia o intervento chirurgico, perché il corpo produce naturalmente più cortisolo durante lo stress. Senza un’adeguata sostituzione, i pazienti possono sviluppare insufficienza surrenalica pericolosa per la vita.^[15]

Trattamenti Innovativi in Fase di Sperimentazione negli Studi Clinici

Nonostante i trattamenti standard disponibili, i risultati per molti pazienti con carcinoma corticosurrenale rimangono scarsi, in particolare quando la malattia si è diffusa. Questo ha spinto i ricercatori di tutto il mondo a investigare nuovi approcci terapeutici attraverso studi clinici. Gli studi clinici sono studi di ricerca attentamente progettati che testano se i nuovi trattamenti sono sicuri ed efficaci. Seguono fasi rigorose: gli studi di Fase I si concentrano principalmente sulla sicurezza e sulla determinazione della dose corretta; gli studi di Fase II testano se il trattamento mostra segni di funzionare contro il tumore; e gli studi di Fase III confrontano nuovi trattamenti con i trattamenti standard attuali per vedere se sono migliori.^[12]

Terapie Mirate

Un’area promettente di ricerca riguarda le terapie mirate—farmaci progettati per attaccare specifiche anomalie molecolari presenti nelle cellule tumorali. Gli scienziati hanno scoperto che molti carcinomi corticosurrenali presentano cambiamenti in geni o proteine specifici che aiutano il tumore a crescere. Un focus è stato il sistema del fattore di crescita insulino-simile (IGF). La ricerca ha dimostrato che molti tumori ACC producono alti livelli di IGF-II, una proteina che promuove la crescita cellulare. Diversi studi clinici hanno testato farmaci chiamati inibitori del recettore IGF-1, che bloccano i segnali da questo sistema di crescita. Sfortunatamente, sebbene questi farmaci apparissero promettenti negli studi di laboratorio, hanno mostrato benefici limitati negli studi clinici. Gli studi che hanno testato farmaci come il linsitinib e altri inibitori del recettore IGF-1 hanno scoperto che la riduzione del tumore era rara e i farmaci non hanno prolungato significativamente la sopravvivenza dei pazienti rispetto alla chemioterapia standard.^[13]

Altri approcci mirati hanno esaminato diverse vie molecolari. Alcuni studi hanno investigato farmaci che prendono di mira proteine coinvolte nella crescita e divisione cellulare, come farmaci che influenzano la via mTOR o altri sistemi di segnalazione cellulare. Sebbene alcuni pazienti abbiano mostrato una stabilizzazione temporanea della malattia—il che significa che il loro tumore ha smesso di crescere per un periodo—i tassi di risposta complessivi sono rimasti deludenti. Questi risultati evidenziano quanto sia difficile trattare il carcinoma corticosurrenale e sottolineano la necessità di una migliore comprensione di ciò che guida questo tumore.^[13]

Approcci Immunoterapici

L’immunoterapia rappresenta uno dei progressi più entusiasmanti nel trattamento del cancro nell’ultimo decennio. Questi farmaci funzionano aiutando il sistema immunitario del paziente stesso a riconoscere e attaccare le cellule tumorali. Il tipo più studiato è chiamato inibitori dei checkpoint immunitari, che bloccano proteine che impediscono al sistema immunitario di uccidere le cellule tumorali. Diversi studi clinici hanno investigato se l’immunoterapia potesse aiutare i pazienti con carcinoma corticosurrenale avanzato.^[5]

Gli studi hanno testato vari inibitori dei checkpoint, inclusi farmaci che prendono di mira proteine chiamate PD-1, PD-L1 e CTLA-4. Alcuni studi hanno utilizzato singoli agenti immunoterapici, mentre altri hanno combinato due diversi farmaci immunoterapici insieme. Sfortunatamente, i risultati sono stati generalmente deludenti. La maggior parte degli studi ha scoperto che solo una piccola percentuale di pazienti—tipicamente meno del 10-15%—ha sperimentato una riduzione del tumore con l’immunoterapia. Il tempo medio prima che il tumore ricominciasse a crescere (sopravvivenza libera da progressione) era relativamente breve, spesso solo pochi mesi. I tassi di risposta complessivi e i benefici di sopravvivenza erano generalmente scarsi rispetto a quanto osservato con l’immunoterapia in altri tipi di cancro come il melanoma o il cancro ai polmoni.^[5][13]

I ricercatori stanno cercando di capire perché l’immunoterapia non ha funzionato altrettanto bene per l’ACC. Alcuni studi stanno ora testando combinazioni di immunoterapia con chemioterapia o con mitotano, sperando che approcci multipli insieme possano essere più efficaci. Gli scienziati stanno anche cercando biomarcatori—segni biologici che potrebbero predire quali pazienti hanno maggiori probabilità di beneficiare dell’immunoterapia. Ad esempio, i tumori con certe caratteristiche genetiche o livelli più elevati di infiltrazione di cellule immunitarie potrebbero rispondere meglio. Queste indagini continuano negli studi clinici in corso.^[13]

Nuove Combinazioni di Farmaci e Approcci

I ricercatori continuano ad esplorare altre strategie terapeutiche innovative. Alcuni studi clinici stanno testando nuove combinazioni di farmaci esistenti per vedere se funzionano meglio insieme. Altri stanno investigando tipi completamente nuovi di farmaci sviluppati sulla base di recenti scoperte su come l’ACC si sviluppa e cresce. Gli studi molecolari hanno identificato numerosi cambiamenti genetici comuni nel carcinoma corticosurrenale, incluse alterazioni in geni come TP53, CTNNB1 e altri che controllano la crescita cellulare. Comprendere questi cambiamenti genetici può portare allo sviluppo di nuovi farmaci che prendono di mira specificamente queste anomalie.^[9][13]

Alcuni studi stanno investigando se analizzare il profilo genetico specifico del tumore di ogni paziente (chiamato profilazione molecolare o test genomico) può aiutare a identificare particolari trattamenti che potrebbero funzionare per quell’individuo. Questo approccio, talvolta chiamato medicina di precisione o medicina personalizzata, mira ad abbinare i pazienti con terapie che hanno maggiori probabilità di aiutarli in base alle caratteristiche uniche del loro tumore. Studi clinici che testano questi approcci sono disponibili presso i principali centri oncologici negli Stati Uniti, in Europa e in altre regioni.^[13]

Accesso agli Studi Clinici

Poiché il carcinoma corticosurrenale è così raro e i trattamenti attuali hanno limitazioni, partecipare a uno studio clinico è spesso un’eccellente opzione per i pazienti in qualsiasi stadio di trattamento. Gli studi clinici danno ai pazienti accesso ai trattamenti più recenti prima che diventino ampiamente disponibili. Contribuiscono anche alla conoscenza medica che aiuta i futuri pazienti. I pazienti interessati agli studi clinici possono discutere le opzioni con il loro team oncologico. I principali centri oncologici spesso hanno studi clinici disponibili, e esistono registri dove pazienti e medici possono cercare studi aperti. Non ogni paziente sarà idoneo per ogni studio—ogni studio ha requisiti specifici riguardanti lo stadio della malattia, i trattamenti precedenti e lo stato di salute generale. Tuttavia, per molti pazienti, uno studio clinico offre speranza per risultati migliori.^[7]

Metodi di Trattamento Più Comuni

• Chirurgia
  • Surrenectomia per rimuovere l’intera ghiandola surrenale colpita per il tumore localizzato
  • Resezione en bloc che rimuove il tumore con i tessuti circostanti colpiti come un unico pezzo
  • Chirurgia di citoriduzione per rimuovere quanto più tumore possibile quando la rimozione completa non è fattibile
  • Rimozione chirurgica delle metastasi in organi specifici quando tecnicamente possibile
• Terapia farmacologica con mitotano
  • Mitotano adiuvante dopo la chirurgia per ridurre il rischio di recidiva
  • Mitotano per la malattia metastatica per sopprimere la produzione di ormoni surrenalici
  • Farmaco orale a lungo termine che richiede monitoraggio dei livelli nel sangue
  • Gestione degli effetti collaterali inclusi sintomi digestivi e necessità di sostituzione ormonale
• Chemioterapia
  • Schema EDP (etoposide, doxorubicina, cisplatino) combinato con mitotano come trattamento standard di prima linea per la malattia avanzata
  • Somministrazione endovenosa in cicli che permettono periodi di recupero tra i trattamenti
  • Tasso di risposta di circa il 23% nella malattia metastatica
  • Gestione degli effetti collaterali della chemioterapia inclusi affaticamento, rischio di infezione, nausea e tossicità d’organo
• Radioterapia
  • Radioterapia adiuvante sul letto tumorale dopo la chirurgia per pazienti ad alto rischio
  • Radioterapia palliativa su siti di malattia metastatica, specialmente ossa e cervello
  • Radioterapia stereotassica corporea per trattamento mirato di siti tumorali specifici
• Farmaci per il controllo ormonale
  • Ketoconazolo per ridurre la produzione di cortisolo e gestire i sintomi della sindrome di Cushing
  • Spironolattone per bloccare gli effetti dell’aldosterone e controllare la pressione sanguigna
  • Terapia ormonale sostitutiva con cortisolo e altri ormoni dopo la rimozione della ghiandola surrenale
  • Farmaci per bloccare gli effetti degli ormoni sessuali in eccesso
• Terapia mirata (studi clinici)
  • Inibitori del recettore IGF-1 che prendono di mira la via del fattore di crescita insulino-simile
  • Farmaci che influenzano la via mTOR e altri sistemi di segnalazione cellulare
  • Agenti che prendono di mira mutazioni genetiche specifiche trovate nei singoli tumori
• Immunoterapia (studi clinici)
  • Inibitori dei checkpoint immunitari che bloccano le proteine PD-1, PD-L1 o CTLA-4
  • Approcci di immunoterapia combinata utilizzando agenti multipli
  • Immunoterapia combinata con chemioterapia o mitotano