Il carcinoma a cellule squamose dell’esofago è una forma complessa di cancro che colpisce il tubo muscolare che collega la gola allo stomaco, richiedendo un approccio altamente personalizzato che combina chirurgia, radioterapia, chemioterapia e, sempre più spesso, trattamenti innovativi di immunoterapia per controllare i sintomi, rallentare la progressione della malattia e migliorare la qualità di vita.

Gestire un tumore complesso: obiettivi e approcci terapeutici

Quando a qualcuno viene diagnosticato un carcinoma a cellule squamose dell’esofago, il percorso terapeutico inizia con la consapevolezza che ogni situazione è unica. Gli obiettivi principali del trattamento si concentrano su diverse aree fondamentali: controllare i sintomi come la difficoltà a deglutire, rallentare la diffusione della malattia e mantenere la migliore qualità di vita possibile il più a lungo possibile. In alcuni casi, quando il tumore viene rilevato precocemente, i medici mirano a eliminare completamente il tumore attraverso la chirurgia e altre terapie.^[1]

Le decisioni terapeutiche dipendono fortemente dalla posizione del tumore all’interno dell’esofago—la sezione superiore, media o inferiore—e da quanto si è diffuso. Lo stadio della malattia, che descrive se le cellule tumorali si sono spostate oltre l’esofago nei tessuti vicini o nei linfonodi, gioca un ruolo cruciale nella pianificazione del trattamento. Anche il grado del tumore, che indica ai medici quanto le cellule appaiano anomale al microscopio, influenza l’approccio. Inoltre, la salute generale del paziente, il suo livello di forma fisica e le sue preferenze personali hanno un peso significativo quando il team medico raccomanda un piano terapeutico.^[4]

I trattamenti standard per il carcinoma a cellule squamose dell’esofago sono stati perfezionati nel corso di decenni e includono chirurgia, radioterapia e chemioterapia. Questi vengono spesso combinati in diverse sequenze per massimizzare l’efficacia. Tuttavia, il panorama terapeutico sta evolvendo rapidamente. Ricercatori medici in tutto il mondo stanno testando nuovi farmaci e terapie innovative in studi clinici, offrendo speranza per risultati migliori. L’immunoterapia, che aiuta il sistema immunitario dell’organismo a combattere il cancro, è emersa negli ultimi anni come un’aggiunta particolarmente promettente all’arsenale terapeutico.^[7]

L’approccio terapeutico deve sempre essere personalizzato. Questo significa che le decisioni vengono prese da un comitato oncologico interdisciplinare—un team di specialisti che include chirurghi, oncologi medici specializzati in farmaci o radiazioni, infermieri, dietisti e altri professionisti—tutti che lavorano insieme per creare il miglior piano per ogni paziente. Questi team considerano non solo il tumore stesso, ma anche i desideri del paziente, i suoi valori e ciò che conta di più per lui nella vita quotidiana.^[13]

Approcci terapeutici standard

Chirurgia: rimozione del tumore

La chirurgia rimane uno dei trattamenti più comuni per il carcinoma a cellule squamose dell’esofago, in particolare quando il tumore non si è diffuso a parti distanti del corpo. Il tipo di intervento chirurgico dipende dalle dimensioni e dalla posizione del tumore. Per tumori in fase molto precoce confinati al rivestimento interno dell’esofago, i medici possono eseguire una resezione endoscopica. Si tratta di una procedura minimamente invasiva in cui un tubo flessibile con una telecamera e strumenti di taglio viene fatto passare attraverso la gola, consentendo al chirurgo di rimuovere il tessuto canceroso senza fare incisioni esterne.^[11]

Vengono utilizzati due tipi principali di procedure endoscopiche: la resezione mucosa endoscopica e la dissezione sottomucosa endoscopica. Queste tecniche sono adatte per piccoli tumori che non sono cresciuti in profondità nella parete esofagea. Dopo la rimozione del tessuto canceroso, i pazienti potrebbero aver bisogno di ulteriore terapia di ablazione, che utilizza calore o altra energia per distruggere eventuali cellule anormali rimanenti. Tuttavia, le procedure endoscopiche possono portare a complicazioni, in particolare quando vengono trattate aree più estese. Sanguinamento, perforazione della parete esofagea e restringimento dell’esofago dovuto alla formazione di tessuto cicatriziale sono possibili effetti collaterali. Quando si sviluppano stenosi, queste appaiono tipicamente da due a quattro settimane dopo la procedura e possono causare difficoltà progressiva nella deglutizione, portando potenzialmente a malnutrizione.^[11]

Per tumori più avanzati ma ancora localizzati, può essere necessario un intervento chirurgico importante chiamato esofagectomia. Questa operazione comporta la rimozione di tutto o parte dell’esofago, e talvolta anche della porzione superiore dello stomaco. Esistono diversi approcci chirurgici: transtoracico (attraverso il torace), transiatale (attraverso l’addome e una piccola incisione al collo), o sempre più spesso, tecniche minimamente invasive che utilizzano piccole incisioni e strumenti specializzati. Dopo aver rimosso la porzione malata, i chirurghi ricostruiscono il tratto digestivo, tipicamente utilizzando lo stomaco per creare una struttura tubolare chiamata condotto gastrico che collega l’esofago rimanente allo stomaco o all’intestino.^[5]

La decisione di procedere con la chirurgia dipende non solo dalle caratteristiche del tumore, ma anche dalla forma fisica complessiva del paziente e dalla sua capacità di tollerare un intervento importante. Il recupero dopo l’esofagectomia è significativo e richiede un attento supporto nutrizionale, spesso includendo un sondino di alimentazione posizionato direttamente nell’intestino per garantire un’alimentazione adeguata durante la guarigione.^[11]

Chemioterapia: colpire il cancro in tutto il corpo

La chemioterapia utilizza farmaci potenti per distruggere le cellule tumorali in tutto il corpo. Questi farmaci citotossici circolano nel flusso sanguigno e possono raggiungere le cellule tumorali che potrebbero essersi diffuse oltre l’esofago. Per il carcinoma a cellule squamose dell’esofago, la chemioterapia viene raramente utilizzata da sola; viene invece tipicamente combinata con altri trattamenti per massimizzare l’efficacia.^[12]

La combinazione chemioterapica più comune per questo tipo di tumore abbina un farmaco a base di platino—come il cisplatino o il carboplatino—con una fluoropirimidina (come il 5-fluorouracile o la capecitabina) o il paclitaxel, un farmaco che interferisce con la divisione cellulare. Questa combinazione viene spesso somministrata prima della chirurgia per ridurre il tumore, rendendolo più facile da rimuovere. Questo approccio è chiamato chemioterapia neoadiuvante. Ridurre il tumore prima della chirurgia può anche ridurre la possibilità che cellule tumorali microscopiche rimangano dopo l’operazione.^[4]

La chemioterapia può anche essere somministrata dopo la chirurgia, chiamata chemioterapia adiuvante, per eliminare eventuali cellule tumorali rimanenti. Nei casi in cui la chirurgia non è possibile o il tumore si è diffuso ad altri organi, la chemioterapia serve come trattamento principale per controllare la malattia, alleviare i sintomi e migliorare la qualità di vita. Quando viene utilizzata per la malattia avanzata o metastatica, la chemioterapia può aiutare a prolungare la sopravvivenza, anche se non cura il cancro.^[12]

La durata del trattamento chemioterapico varia. I regimi neoadiuvanti durano tipicamente da diverse settimane a pochi mesi prima della chirurgia. Per la malattia avanzata, il trattamento può continuare per molti mesi, con pause regolari per consentire al corpo di recuperare. Il programma specifico dipende da quanto bene il tumore risponde e da come il paziente tollera i farmaci.^[7]

Gli effetti collaterali della chemioterapia sono comuni e possono influenzare significativamente la vita quotidiana. Questi farmaci colpiscono le cellule che si dividono rapidamente in tutto il corpo, non solo le cellule tumorali. Gli effetti collaterali comuni includono nausea e vomito, affaticamento, perdita di capelli, aumento del rischio di infezioni dovuto a un minor numero di globuli bianchi e ulcere alla bocca. I farmaci a base di platino possono causare danni ai nervi portando a intorpidimento o formicolio alle mani e ai piedi, mentre le fluoropirimidine possono causare diarrea e sindrome mano-piede, dove i palmi e le piante diventano rossi, gonfi e doloranti. La maggior parte degli effetti collaterali è temporanea e si risolve dopo la fine del trattamento, anche se alcuni, come il danno nervoso, possono essere di lunga durata.^[1]

Radioterapia: colpire il tumore con precisione

La radioterapia utilizza raggi ad alta energia per distruggere le cellule tumorali. Per il carcinoma a cellule squamose dell’esofago, la radioterapia viene quasi sempre combinata con la chemioterapia in un approccio chiamato chemioradioterapia o chemioradiazione. I farmaci chemioterapici rendono le cellule tumorali più sensibili alle radiazioni, aumentando l’efficacia del trattamento.^[8]

La chemioradioterapia può essere utilizzata in diversi modi. Può essere somministrata prima della chirurgia per ridurre il tumore, aumentando la probabilità di una rimozione riuscita e riducendo la possibilità che il tumore si ripresenti dopo l’operazione. Per i pazienti con tumori nell’esofago superiore o medio, o per coloro che non possono sottoporsi a chirurgia a causa di altre condizioni di salute, la chemioradioterapia può essere il trattamento primario con l’obiettivo di eliminare il cancro senza chirurgia. Questo approccio è chiamato chemioradioterapia definitiva.^[13]

Le tecniche moderne di radioterapia sono diventate sempre più sofisticate. La Radioterapia a Intensità Modulata (IMRT) è un approccio particolarmente avanzato che modella i fasci di radiazioni per corrispondere precisamente ai contorni del tumore. Questa precisione è cruciale per il cancro esofageo perché l’esofago si trova molto vicino a organi vitali come il cuore e i polmoni. Concentrando le radiazioni sul tumore minimizzando l’esposizione al tessuto sano circostante, l’IMRT riduce il rischio di danni a questi organi.^[15]

Un tipico ciclo di trattamento radiante per il cancro esofageo prevede sessioni quotidiane, dal lunedì al venerdì, per cinque o sei settimane. Ogni sessione dura solo pochi minuti, anche se l’intero appuntamento può richiedere più tempo a causa del posizionamento e della preparazione. Prima dell’inizio del trattamento, i pazienti si sottopongono a una sessione di simulazione in cui scansioni TC dettagliate mappano l’esatta posizione del tumore. Il team di radioterapia utilizza queste immagini per pianificare il trattamento con precisione millimetrica, assicurando che ogni dose giornaliera sia erogata esattamente nella posizione corretta.^[15]

Gli effetti collaterali della radioterapia all’esofago possono essere significativi. L’esofagite, o infiammazione dell’esofago, è comune e causa dolore durante la deglutizione. Questo può rendere difficile mangiare e portare a perdita di peso. L’affaticamento è quasi universale durante il trattamento radiante e può persistere per settimane dopo la fine del trattamento. La nausea può verificarsi, in particolare quando le radiazioni colpiscono l’esofago inferiore vicino allo stomaco. Gli effetti collaterali a lungo termine possono includere cicatrici che restringono l’esofago, richiedendo procedure per allargarlo, e potenziali danni al cuore o ai polmoni se questi organi hanno ricevuto esposizione alle radiazioni, anche se le tecniche moderne hanno notevolmente ridotto questo rischio.^[15]

Strategie di trattamento combinate

Per il carcinoma a cellule squamose dell’esofago localmente avanzato—il che significa che il tumore è grande o si è diffuso ai linfonodi vicini ma non ha raggiunto organi distanti—l’approccio standard combina più trattamenti. La strategia più comune è la chemioradioterapia seguita da chirurgia. Questa sequenza, a volte chiamata terapia trimodale, offre la migliore possibilità di controllo della malattia a lungo termine nei pazienti appropriati.^[4]

Dopo aver completato la chemioradioterapia e sottoponendosi a chirurgia, i medici esaminano il tessuto rimosso per determinare se rimangono cellule tumorali. Se la chirurgia ha ottenuto una resezione R0, che significa che non è visibile cancro ai bordi del tessuto rimosso, e se c’è ancora evidenza di cancro (non una risposta patologica completa), le linee guida più recenti raccomandano un trattamento aggiuntivo con immunoterapia per un anno. Questo approccio adiuvante ha dimostrato di migliorare la sopravvivenza libera da malattia.^[7]

Per i pazienti con tumori nell’esofago cervicale (superiore), l’approccio terapeutico differisce leggermente. La chirurgia in questa posizione è particolarmente impegnativa e comporta rischi più elevati, quindi la chemioradioterapia definitiva senza chirurgia è spesso l’approccio preferito.^[11]

Trattamenti innovativi negli studi clinici

Immunoterapia: sfruttare le difese del corpo

Il progresso più significativo recente nel trattamento del carcinoma a cellule squamose dell’esofago è stata l’introduzione dell’immunoterapia. Questi farmaci non attaccano direttamente le cellule tumorali. Invece, funzionano rimuovendo i freni dal sistema immunitario del corpo, consentendogli di riconoscere e distruggere le cellule tumorali in modo più efficace.^[7]

Le cellule tumorali spesso sfuggono al sistema immunitario sfruttando proteine checkpoint, che normalmente impediscono al sistema immunitario di attaccare le cellule del corpo stesso. Due checkpoint importanti sono la morte programmata-1 (PD-1) e il ligando della morte programmata 1 (PD-L1). Quando le cellule tumorali mostrano PD-L1 sulla loro superficie, possono legarsi a PD-1 sulle cellule immunitarie, essenzialmente dicendo al sistema immunitario di lasciarle in pace. Gli inibitori dei checkpoint sono farmaci che bloccano queste interazioni, liberando il sistema immunitario per attaccare il cancro.^[7]

Diversi inibitori dei checkpoint sono stati testati negli studi clinici per il carcinoma a cellule squamose dell’esofago, e alcuni hanno ottenuto l’approvazione regolatoria. Per i pazienti con malattia avanzata o metastatica, la combinazione di immunoterapia con chemioterapia standard è diventata un nuovo standard di cura in molte regioni. In Europa, questo approccio combinato è approvato per i pazienti i cui tumori mostrano positività al PD-L1. Negli Stati Uniti, gli inibitori dei checkpoint combinati con la chemioterapia sono approvati per tutti i pazienti con carcinoma a cellule squamose dell’esofago avanzato, indipendentemente dallo stato del PD-L1.^[7]

Il modo in cui i livelli di PD-L1 vengono misurati e riportati varia. Vengono comunemente utilizzati due sistemi di punteggio: il Tumor Proportion Score (TPS), che misura la percentuale di cellule tumorali che esprimono PD-L1, e il Combined Positive Score (CPS), che tiene conto dell’espressione di PD-L1 sulle cellule tumorali, cellule immunitarie e altre cellule nell’ambiente tumorale. Le linee guida europee utilizzano tipicamente soglie di TPS ≥1% o CPS ≥10 per determinare l’idoneità all’immunoterapia.^[7]

L’immunoterapia è stata anche approvata per l’uso dopo chemioradioterapia e chirurgia. Per i pazienti che non hanno ottenuto una risposta patologica completa ma hanno avuto una resezione R0 di successo, un anno di immunoterapia adiuvante ha dimostrato di migliorare la sopravvivenza libera da malattia, il che significa che i pazienti vivono più a lungo senza che il cancro ritorni.^[13]

Per i pazienti il cui tumore progredisce dopo il trattamento iniziale, l’immunoterapia può essere utilizzata come trattamento di seconda linea. Tuttavia, rimane sotto indagine una questione importante: se un paziente ha ricevuto immunoterapia come parte del suo trattamento di prima linea e il tumore è progredito, dovrebbe ricevere nuovamente immunoterapia come trattamento di seconda linea, o dovrebbe passare alla chemioterapia standard con farmaci come taxani o irinotecan? La pratica attuale generalmente favorisce il passaggio alla chemioterapia dopo la progressione con l’immunoterapia, poiché il beneficio della reintroduzione degli inibitori dei checkpoint immunitari non è ancora stabilito.^[7]

Gli effetti collaterali dell’immunoterapia differiscono notevolmente da quelli della chemioterapia. Poiché questi farmaci attivano il sistema immunitario, possono talvolta causare al sistema immunitario di attaccare i tessuti normali, portando a eventi avversi correlati al sistema immunitario. Questi possono colpire quasi qualsiasi sistema di organi. Gli effetti collaterali comuni includono eruzioni cutanee, diarrea e infiammazione dell’intestino, infiammazione del fegato o della ghiandola tiroidea e, meno comunemente, infiammazione dei polmoni, reni o altri organi. La maggior parte degli effetti collaterali correlati al sistema immunitario è gestibile con farmaci che sopprimono la risposta immunitaria, come i corticosteroidi, ma richiedono un attento monitoraggio. Alcuni pazienti sperimentano affaticamento, che può essere persistente. A differenza degli effetti collaterali della chemioterapia che tipicamente migliorano poco dopo l’interruzione del trattamento, alcuni eventi avversi correlati al sistema immunitario possono persistere per mesi o addirittura diventare permanenti.^[1]

Comprendere le fasi degli studi clinici

Quando vengono sviluppati nuovi farmaci e trattamenti, progrediscono attraverso una serie strutturata di studi clinici prima di diventare ampiamente disponibili. Comprendere queste fasi aiuta i pazienti ad apprezzare dove si trova una particolare terapia nel processo di sviluppo.^[1]

Gli studi di Fase I sono la prima volta che un nuovo trattamento viene testato negli esseri umani. Questi studi si concentrano principalmente sulla sicurezza: determinare la dose appropriata, identificare gli effetti collaterali e comprendere come si comporta il farmaco nel corpo. Gli studi di Fase I coinvolgono tipicamente un piccolo numero di pazienti, a volte meno di 30. Mentre l’obiettivo primario non è misurare l’efficacia, i ricercatori osservano attentamente se il trattamento mostra segni di funzionare contro il cancro.

Gli studi di Fase II espandono i test a un gruppo più ampio di pazienti, tipicamente da 50 a 200, con l’obiettivo primario di determinare se il trattamento è efficace contro il tipo specifico di cancro. I ricercatori misurano i tassi di risposta, esaminando quanti tumori dei pazienti si riducono o smettono di crescere. Continuano anche a raccogliere informazioni sulla sicurezza. Un farmaco deve mostrare risultati promettenti negli studi di Fase II per giustificare la spesa e lo sforzo di studi di Fase III più grandi.

Gli studi di Fase III sono grandi studi, che spesso coinvolgono centinaia o migliaia di pazienti, che confrontano il nuovo trattamento direttamente con il trattamento standard attuale. Questi studi forniscono la prova più forte sul fatto che il nuovo trattamento sia migliore delle opzioni esistenti. I pazienti vengono assegnati casualmente a ricevere il nuovo trattamento o il trattamento standard, e né i pazienti né i loro medici scelgono in quale gruppo si trovano. Gli studi di Fase III misurano risultati importanti come la sopravvivenza, la sopravvivenza libera da malattia e la qualità della vita. Risultati positivi dagli studi di Fase III sono tipicamente richiesti per l’approvazione regolatoria da agenzie come la FDA negli Stati Uniti o l’Agenzia Europea per i Medicinali in Europa.

Terapie mirate e approcci emergenti

Oltre agli inibitori dei checkpoint, i ricercatori stanno studiando altri approcci innovativi per trattare il carcinoma a cellule squamose dell’esofago. Le terapie mirate sono farmaci progettati per interferire con molecole specifiche coinvolte nella crescita e sopravvivenza del cancro. A differenza della chemioterapia, che colpisce tutte le cellule che si dividono rapidamente, le terapie mirate mirano a sfruttare caratteristiche uniche delle cellule tumorali, potenzialmente causando meno effetti collaterali.^[12]

Per alcuni tumori, inclusi alcuni tumori esofagei, i ricercatori cercano cambiamenti genetici specifici o espressioni proteiche che possono essere presi di mira. Per esempio, alcuni tumori hanno alti livelli di una proteina chiamata HER2 sulla loro superficie. Sono stati sviluppati e testati farmaci che prendono di mira specificamente HER2. Mentre il targeting di HER2 è più comunemente utilizzato nell’adenocarcinoma esofageo, la ricerca continua per identificare cambiamenti mirabili anche nel carcinoma a cellule squamose.^[4]

Un’altra area di indagine coinvolge farmaci che prendono di mira la formazione dei vasi sanguigni. I tumori hanno bisogno di vasi sanguigni per fornire loro nutrienti e ossigeno. I farmaci anti-angiogenici funzionano impedendo la formazione di nuovi vasi sanguigni, potenzialmente affamando il tumore. Diversi di questi farmaci vengono testati in combinazione con chemioterapia e immunoterapia per i tumori esofagei.

Gli studi clinici per il carcinoma a cellule squamose dell’esofago vengono condotti nei principali centri oncologici in tutto il mondo, inclusi siti negli Stati Uniti, in Europa e in Asia. L’idoneità del paziente agli studi clinici dipende da molti fattori, incluso lo stadio del tumore, i trattamenti precedentemente ricevuti, lo stato di salute generale e caratteristiche specifiche del tumore. Non tutti i pazienti sono idonei per ogni studio, ma gli studi clinici offrono accesso a nuovi trattamenti promettenti prima che diventino ampiamente disponibili.^[1]

Metodi di trattamento più comuni

• Trattamenti endoscopici
  • La resezione mucosa endoscopica rimuove tumori in stadio precoce confinati al rivestimento interno dell’esofago utilizzando strumenti passati attraverso un tubo flessibile inserito attraverso la gola.^[11]
  • La dissezione sottomucosa endoscopica consente la rimozione di tumori precoci leggermente più grandi tagliando più in profondità negli strati della parete esofagea.^[11]
  • La terapia di ablazione utilizza calore o altra energia per distruggere cellule anormali rimanenti dopo la rimozione del tumore o per trattare cambiamenti precancerosi.^[11]
• Approcci chirurgici
  • L’esofagectomia rimuove tutto o parte dell’esofago attraverso approcci transtoracici, transiatali o minimamente invasivi, con ricostruzione utilizzando lo stomaco o l’intestino.^[5]
  • La ricostruzione con condotto gastrico crea una struttura tubolare dallo stomaco per sostituire l’esofago rimosso e ripristinare la continuità digestiva.^[11]
• Regimi di chemioterapia
  • Le combinazioni platino-fluoropirimidina abbinano cisplatino o carboplatino con 5-fluorouracile o capecitabina per attaccare le cellule tumorali in tutto il corpo.^[4]
  • I regimi platino-taxano combinano cisplatino o carboplatino con paclitaxel, offrendo una base chemioterapica alternativa.^[4]
  • La chemioterapia di seconda linea con taxani o irinotecan fornisce opzioni quando il trattamento iniziale smette di funzionare.^[7]
• Radioterapia
  • La Radioterapia a Intensità Modulata modella con precisione i fasci di radiazioni per colpire il tumore minimizzando l’esposizione al cuore e ai polmoni.^[15]
  • La chemioradioterapia combina radiazioni con farmaci chemioterapici per potenziare la distruzione delle cellule tumorali, utilizzata prima della chirurgia o come trattamento definitivo.^[8]
• Immunoterapia
  • Gli inibitori dei checkpoint che prendono di mira le proteine PD-1 o PD-L1 rimuovono i freni del sistema immunitario, consentendo al corpo di riconoscere e attaccare le cellule tumorali.^[7]
  • Le combinazioni di immunoterapia di prima linea abbinano inibitori dei checkpoint con chemioterapia platino-fluoropirimidina per la malattia avanzata.^[7]
  • L’immunoterapia adiuvante per un anno dopo chirurgia e chemioradioterapia migliora la sopravvivenza libera da malattia nei pazienti senza risposta patologica completa.^[13]
• Trattamenti palliativi
  • Il posizionamento di stent esofagei apre sezioni ristrette dell’esofago per alleviare le difficoltà di deglutizione nel cancro avanzato.^[22]
  • La radioterapia palliativa allevia il dolore e il sanguinamento e migliora la deglutizione nei pazienti con malattia avanzata.^[22]
  • Il supporto nutrizionale attraverso sondini di alimentazione garantisce un’alimentazione adeguata quando la deglutizione diventa impossibile o non sicura.^[11]