Il cancro epatobiliare rappresenta un gruppo di gravi tumori maligni che colpiscono il fegato, i dotti biliari, la cistifellea e il pancreas—organi fondamentali per la digestione e l’eliminazione delle sostanze di scarto. Gli approcci terapeutici variano ampiamente in base al tipo di tumore, allo stadio e ai fattori individuali del paziente, combinando interventi medici consolidati con promettenti ricerche su nuove terapie.

Gli obiettivi del trattamento nel cancro epatobiliare

Quando una persona riceve una diagnosi di cancro epatobiliare, il percorso da seguire dipende da molti fattori individuali. L’obiettivo principale del trattamento è spesso quello di controllare la malattia, rallentarne la progressione e aiutare i pazienti a mantenere la migliore qualità di vita possibile. Poiché i tumori epatobiliari comprendono diversi tipi differenti—come il carcinoma epatocellulare (tumore che origina dalle cellule del fegato), il colangiocarcinoma (cancro dei dotti biliari), il cancro della cistifellea e il cancro del pancreas—il piano terapeutico di ciascuna persona deve essere attentamente personalizzato in base alla propria situazione specifica.^[1][2]

L’approccio terapeutico dipende in larga misura dal grado e dallo stadio del tumore, ovvero da quanto aggressivo appare il cancro al microscopio e quanto si è diffuso nell’organismo. Dipende anche dal buon funzionamento del fegato, poiché molti pazienti con tumori epatobiliari hanno già condizioni epatiche preesistenti come la cirrosi (cicatrizzazione del fegato) o un’infezione cronica da epatite B o C. Le preferenze del paziente e lo stato generale di salute svolgono un ruolo cruciale nel decidere quali trattamenti intraprendere.^[13]

Le società mediche e le organizzazioni oncologiche hanno sviluppato linee guida terapeutiche standard basate su anni di ricerca ed esperienza clinica. Allo stesso tempo, i ricercatori continuano a studiare nuove terapie attraverso studi clinici. Questi studi testano approcci innovativi che un giorno potrebbero diventare cure standard. Per chiunque riceva una diagnosi di cancro epatobiliare, partecipare a uno studio clinico è spesso considerata l’opzione preferibile quando disponibile, poiché fornisce accesso a trattamenti all’avanguardia contribuendo al contempo alle conoscenze mediche che potranno aiutare i pazienti futuri.^[2][10]

Approcci terapeutici standard

I trattamenti standard per i tumori epatobiliari sono stati perfezionati nel corso di decenni e rappresentano il fondamento della cura per la maggior parte dei pazienti. La specifica combinazione di trattamenti varia notevolmente a seconda che il tumore venga rilevato precocemente, che possa essere rimosso chirurgicamente e che si sia diffuso ad altre parti del corpo.

Chirurgia

La chirurgia rimane una delle opzioni terapeutiche più importanti quando il cancro epatobiliare viene scoperto precocemente e non si è diffuso oltre la sua localizzazione originaria. Per il cancro al fegato, i chirurghi possono eseguire un’epatectomia parziale, che significa rimuovere la parte del fegato contenente il tumore insieme ad alcuni tessuti sani circostanti. Il fegato ha una notevole capacità di rigenerarsi, quindi il tessuto sano rimanente può spesso assumere le funzioni epatiche e può persino ricrescere fino a dimensioni maggiori nel tempo.^[9]

In casi attentamente selezionati, può essere raccomandato un trapianto completo di fegato. Questo comporta la rimozione dell’intero fegato malato e la sua sostituzione con un fegato sano donato. Il trapianto di fegato viene generalmente preso in considerazione quando il tumore è confinato al fegato, non si è diffuso ai vasi sanguigni o ad altri organi e il paziente soddisfa criteri medici specifici. Poiché i fegati donati scarseggiano, i pazienti possono attendere mesi o anche più a lungo per un organo idoneo. Durante questo periodo di attesa, vengono spesso somministrati altri trattamenti per tenere il cancro sotto controllo.^[9][13]

Per i tumori dei dotti biliari e della cistifellea, la chirurgia può comportare la rimozione di porzioni del sistema dei dotti biliari, della cistifellea e talvolta di parti del fegato o del pancreas, a seconda di dove si trova il tumore e di quanto sia esteso. Questi interventi possono essere complessi e richiedono équipe chirurgiche esperte presso centri medici specializzati.^[15]

Terapia ablativa

La terapia ablativa utilizza varie forme di energia per distruggere le cellule tumorali senza rimuovere chirurgicamente il tessuto. Questo approccio è particolarmente utile per i pazienti che non possono sottoporsi a chirurgia a causa di una scarsa funzionalità epatica, della posizione del tumore o di altri problemi di salute. L’ablazione a radiofrequenza comporta l’inserimento di aghi speciali direttamente nel tumore, attraverso la pelle o durante una procedura chirurgica. Questi aghi rilasciano onde radio ad alta energia che riscaldano il tessuto tumorale, uccidendo le cellule cancerose.^[9]

L’ablazione a microonde funziona in modo simile ma utilizza energia a microonde per creare alte temperature che danneggiano e distruggono le cellule tumorali. Questa tecnica può talvolta trattare tumori più grandi o tumori in posizioni difficili. Un altro metodo ablativo, l’iniezione percutanea di etanolo, comporta l’iniezione di alcol puro direttamente nei piccoli tumori del fegato. L’alcol uccide le cellule tumorali disidratandole. Questo approccio viene generalmente utilizzato per tumori più piccoli e può richiedere diverse sedute di trattamento. Di solito è sufficiente l’anestesia locale, sebbene possa essere utilizzata l’anestesia generale se è necessario trattare tumori multipli.^[9][14]

La crioablazione, chiamata anche crioterapia o criochirurgia, adotta l’approccio opposto utilizzando il freddo estremo per congelare e distruggere le cellule tumorali. Una sonda speciale viene inserita nel tumore e il tessuto viene congelato a temperature che le cellule cancerose non possono sopportare. L’ecografia guida spesso il posizionamento di questi strumenti per garantire un targeting accurato.^[9]

Terapia di embolizzazione

La terapia di embolizzazione sfrutta il modo in cui i tumori epatici ricevono il loro apporto di sangue. Mentre il tessuto epatico sano riceve la maggior parte del sangue dalla vena porta, i tumori epatici ricevono principalmente il sangue dall’arteria epatica. Bloccando o riducendo il flusso sanguigno attraverso l’arteria epatica, i medici possono privare il tumore di ossigeno e nutrienti preservando il tessuto epatico sano.^[9]

L’embolizzazione transarteriosa (TAE) comporta l’inserimento di un tubo sottile e flessibile chiamato catetere attraverso un piccolo taglio nell’interno della coscia. Il catetere viene guidato attraverso i vasi sanguigni fino a raggiungere l’arteria epatica. Una volta in posizione, il medico inietta sostanze che bloccano l’arteria, interrompendo l’apporto di sangue al tumore. La chemioembolizzazione transarteriosa (TACE) combina questo approccio con la chemioterapia. I farmaci antitumorali possono essere attaccati a minuscole perle che vengono iniettate nell’arteria epatica, oppure i farmaci possono essere iniettati direttamente. Questo fornisce concentrazioni elevate di chemioterapia direttamente al tumore limitando l’esposizione al resto del corpo, il che può ridurre gli effetti collaterali.^[9][14]

Queste procedure vengono generalmente utilizzate per pazienti che non possono sottoporsi a chirurgia e il cui cancro non si è diffuso al di fuori del fegato. Possono aiutare a ridurre i tumori, controllare i sintomi e potenzialmente prolungare la sopravvivenza. Sono spesso necessarie multiple sedute di trattamento nel tempo.

Radioterapia

La radioterapia utilizza onde ad alta energia simili ai raggi X per uccidere le cellule tumorali. La radioterapia esterna tradizionale è stata storicamente impegnativa per il cancro al fegato perché il fegato può essere facilmente danneggiato dalle radiazioni e si muove con la respirazione. Tuttavia, tecniche più recenti hanno reso la radioterapia più sicura ed efficace.^[11][13]

Una forma specializzata chiamata radioterapia interna selettiva (SIRT) fornisce radiazioni dall’interno del corpo. Minuscole perle radioattive vengono iniettate nei vasi sanguigni che alimentano il tumore epatico. Queste perle si depositano nei piccoli vasi intorno al tumore e rilasciano radiazioni direttamente alle cellule cancerose risparmiando la maggior parte del tessuto epatico sano. Questo trattamento viene talvolta utilizzato per adulti il cui fegato non è stato troppo gravemente danneggiato e il cui cancro non può essere rimosso chirurgicamente.^[11]

Chemioterapia sistemica

La chemioterapia utilizza farmaci per uccidere le cellule tumorali che si dividono rapidamente in tutto il corpo. Per i tumori epatobiliari, la chemioterapia è spesso riservata a situazioni in cui il cancro si è diffuso oltre il fegato o non può essere trattato con chirurgia o terapie locali. Possono essere utilizzati diversi farmaci chemioterapici a seconda del tipo specifico di cancro epatobiliare.^[13]

La chemioterapia viene generalmente somministrata in cicli, con periodi di trattamento seguiti da periodi di riposo per consentire al corpo di recuperare. La durata del trattamento varia ma può continuare per diversi mesi o più, a seconda di quanto bene il cancro risponde e di quanto bene il paziente tollera gli effetti collaterali.

Terapia mirata

I farmaci antitumorali mirati sono progettati per interferire con molecole specifiche coinvolte nella crescita e nella sopravvivenza del tumore. A differenza della chemioterapia tradizionale, che colpisce tutte le cellule che si dividono rapidamente, le terapie mirate mirano ad attaccare le cellule tumorali in modo più preciso. Per il cancro al fegato, sono stati approvati diversi farmaci mirati che agiscono bloccando i segnali che promuovono la crescita del tumore o interferendo con lo sviluppo di nuovi vasi sanguigni di cui i tumori hanno bisogno per crescere. Questi farmaci vengono generalmente somministrati sotto forma di compresse assunte quotidianamente a casa.^[13][14]

Le terapie mirate sono spesso utilizzate per tumori epatobiliari avanzati che non possono essere rimossi chirurgicamente o che si sono diffusi ad altre parti del corpo. Possono essere somministrate da sole o in combinazione con altri trattamenti. Sebbene questi farmaci possano aiutare a rallentare la crescita del cancro e gestire i sintomi, non funzionano per tutti e possono causare vari effetti collaterali che necessitano di monitoraggio.

Effetti collaterali dei trattamenti standard

Tutti i trattamenti oncologici possono causare effetti collaterali, sebbene non tutti li sperimentino allo stesso modo o nella stessa misura. Le procedure chirurgiche comportano rischi come sanguinamento, infezione e complicazioni legate all’anestesia. Il recupero dalla chirurgia epatica può richiedere diverse settimane o mesi e i pazienti possono sperimentare dolore, affaticamento e cambiamenti temporanei nella funzionalità epatica.

Le terapie ablative possono causare disagio temporaneo nel sito di trattamento, febbre e talvolta complicazioni se il calore o il freddo colpiscono organi o vasi sanguigni vicini. Le procedure di embolizzazione possono causare dolore nella parte superiore destra dell’addome, febbre, nausea e disfunzione epatica temporanea—un insieme di sintomi talvolta chiamato “sindrome post-embolizzazione” che generalmente si risolve entro una o due settimane.

Gli effetti collaterali della chemioterapia variano a seconda dei farmaci utilizzati ma comunemente includono affaticamento, nausea, vomito, diarrea, ulcere della bocca, perdita di capelli e aumento del rischio di infezioni a causa di un basso numero di globuli bianchi. Le terapie mirate causano spesso eruzioni cutanee, diarrea, pressione alta, sindrome mano-piede (arrossamento, gonfiore e dolore sui palmi e sulle piante) e affaticamento.

Le équipe sanitarie lavorano a stretto contatto con i pazienti per gestire questi effetti collaterali attraverso farmaci di supporto, aggiustamenti dietetici e modifiche dello stile di vita. Molti effetti collaterali possono essere notevolmente ridotti con una gestione adeguata, consentendo ai pazienti di continuare i loro piani terapeutici.

Trattamento negli studi clinici

Gli studi clinici rappresentano la frontiera del trattamento oncologico, testando nuovi farmaci, nuove combinazioni di trattamenti esistenti e approcci innovativi che potrebbero diventare le cure standard di domani. Per i tumori epatobiliari, che rimangono difficili da trattare, gli studi clinici offrono speranza per risultati migliori e stanno attivamente indagando molteplici strategie promettenti.

Approcci immunoterapici

L’immunoterapia ha rivoluzionato il trattamento del cancro negli ultimi anni sfruttando il potere del sistema immunitario del paziente stesso per combattere il cancro. Il sistema immunitario normalmente identifica e distrugge le cellule anormali, ma le cellule tumorali spesso sviluppano modi per nascondersi o sopprimere le risposte immunitarie. I farmaci immunoterapici lavorano per superare queste strategie di evasione.

Diversi farmaci immunoterapici sono in fase di sperimentazione per i tumori epatobiliari negli studi clinici. Una classe importante chiamata inibitori dei checkpoint immunitari funziona bloccando le proteine che le cellule tumorali utilizzano per “spegnere” le risposte immunitarie. Quando queste proteine checkpoint vengono bloccate, le cellule immunitarie possono riconoscere e attaccare il cancro in modo più efficace. Alcuni di questi farmaci immunoterapici hanno già mostrato risultati promettenti e hanno ricevuto l’approvazione regolatoria per alcuni pazienti con cancro al fegato avanzato, in particolare quando combinati con altri trattamenti.^[14]

Gli studi clinici stanno esplorando varie combinazioni di immunoterapia, come l’abbinamento di inibitori dei checkpoint con farmaci mirati che bloccano la formazione di vasi sanguigni tumorali. I primi risultati di alcuni di questi studi di combinazione hanno mostrato una sopravvivenza migliorata e una riduzione del tumore rispetto ai trattamenti più vecchi. I ricercatori stanno anche studiando quali pazienti hanno maggiori probabilità di beneficiare dell’immunoterapia, poiché i tassi di risposta variano significativamente tra gli individui.

Nuove terapie mirate

I ricercatori continuano a identificare nuovi bersagli molecolari che guidano la crescita del cancro epatobiliare. Gli studi clinici stanno testando farmaci che interferiscono con mutazioni genetiche specifiche, proteine anormali o vie di segnalazione presenti in questi tumori. Alcuni studi si concentrano su alterazioni genetiche rare ma specifiche, come mutazioni nei geni chiamati FGFR2 o IDH1, che si verificano in sottogruppi di tumori dei dotti biliari. I farmaci progettati per bloccare queste proteine mutate hanno mostrato risultati incoraggianti negli studi di fase iniziale.

Altri farmaci mirati sperimentali mirano a superare la resistenza che spesso si sviluppa alle terapie esistenti. Le cellule tumorali sono straordinariamente adattabili e possono trovare percorsi di crescita alternativi quando una via viene bloccata. Comprendendo questi meccanismi di resistenza, gli scienziati sviluppano farmaci che possono bloccare percorsi multipli simultaneamente o che funzionano attraverso meccanismi completamente diversi.

Studi di Fase I, II e III

Gli studi clinici procedono attraverso fasi accuratamente progettate, ciascuna con obiettivi specifici. Gli studi di Fase I si concentrano principalmente sulla sicurezza. Determinano la dose migliore di un nuovo trattamento, identificano gli effetti collaterali e raccolgono informazioni preliminari su se il trattamento mostra attività antitumorale. Questi studi coinvolgono tipicamente un piccolo numero di pazienti, spesso quelli il cui cancro non ha risposto ai trattamenti standard.

Gli studi di Fase II arruolano più pazienti e si concentrano sulla determinazione se il trattamento è efficace contro tipi specifici di cancro. I ricercatori misurano quanti pazienti sperimentano una riduzione del tumore, per quanto tempo il trattamento controlla il cancro e continuano a monitorare la sicurezza. I risultati di Fase II aiutano a decidere se un trattamento è abbastanza promettente per passare a studi più ampi.

Gli studi di Fase III sono studi di grandi dimensioni che confrontano il nuovo trattamento direttamente con i trattamenti standard attuali. Questi studi forniscono le prove definitive necessarie per determinare se il nuovo approccio è migliore delle opzioni esistenti. I pazienti vengono assegnati casualmente a ricevere il nuovo trattamento o le cure standard, e risultati come sopravvivenza, qualità della vita ed effetti collaterali vengono attentamente monitorati nel tempo.

Sedi degli studi e criteri di eleggibilità

Gli studi clinici sui tumori epatobiliari vengono condotti presso i principali centri oncologici in tutto il mondo, comprese sedi negli Stati Uniti, in Europa e sempre più in altre regioni. I criteri di eleggibilità variano in base allo studio ma tipicamente considerano fattori come il tipo specifico e lo stadio del cancro, i trattamenti precedentemente ricevuti, i test di funzionalità epatica, lo stato di salute generale e talvolta la presenza o l’assenza di marcatori genetici specifici nel tumore.

I pazienti interessati agli studi clinici dovrebbero discutere le opzioni con il loro team sanitario. Molti centri oncologici hanno coordinatori di ricerca dedicati che possono aiutare a identificare studi appropriati e spiegare il processo di arruolamento. Alcuni studi coprono i costi del trattamento, mentre altri possono richiedere la copertura assicurativa delle componenti di cura standard.

Approcci combinati in fase di studio

Molti studi clinici attuali indagano combinazioni di diversi tipi di trattamento. Ad esempio, alcuni studi testano se l’aggiunta di immunoterapia o farmaci mirati a trattamenti locali come ablazione o embolizzazione può migliorare i risultati. La logica è che distruggere il tessuto tumorale attraverso la terapia locale potrebbe rilasciare proteine specifiche del tumore che aiutano il sistema immunitario a riconoscere e attaccare eventuali cellule cancerose rimanenti in tutto il corpo.

Altri studi esplorano la sequenza ottimale dei trattamenti—se è meglio somministrare l’immunoterapia prima della chirurgia (per ridurre i tumori), dopo la chirurgia (per eliminare le cellule tumorali rimanenti) o entrambi. Questi studi mirano a identificare strategie terapeutiche che forniscano la migliore possibilità di sopravvivenza a lungo termine mantenendo una qualità di vita accettabile.

Tecnologie e approcci emergenti

Oltre ai farmaci, i ricercatori stanno studiando altri approcci innovativi. Alcuni studi esplorano l’uso di tecniche di imaging sofisticate per identificare meglio quali tumori risponderanno a trattamenti specifici, consentendo potenzialmente una selezione terapeutica più personalizzata. Altri testano nuovi metodi di somministrazione delle radiazioni che possono colpire i tumori con maggiore precisione risparmiando il tessuto sano.

Gli investigatori stanno anche studiando se alcuni biomarcatori—indicatori misurabili trovati nel sangue, nel tessuto tumorale o in altri campioni—possono predire la risposta o la resistenza al trattamento. Se di successo, queste strategie basate sui biomarcatori potrebbero aiutare ad abbinare ciascun paziente con i trattamenti più probabili per aiutarlo, evitando terapie inefficaci e i loro effetti collaterali associati.

Metodi di trattamento più comuni

• Chirurgia
  • Epatectomia parziale per rimuovere la porzione di fegato contenente il cancro insieme al tessuto sano circostante
  • Trapianto completo di fegato, sostituendo l’intero fegato malato con un organo donatore sano in pazienti attentamente selezionati
  • Rimozione chirurgica dei dotti biliari, della cistifellea o di porzioni del pancreas a seconda della localizzazione del tumore
• Terapia ablativa
  • Ablazione a radiofrequenza utilizzando onde radio ad alta energia fornite attraverso aghi per riscaldare e distruggere i tumori
  • Ablazione a microonde che applica energia a microonde per creare temperature che distruggono i tumori
  • Iniezione percutanea di etanolo che fornisce alcol puro direttamente nei tumori per uccidere le cellule cancerose
  • Crioablazione che congela il tessuto tumorale con freddo estremo
• Terapia di embolizzazione
  • Embolizzazione transarteriosa (TAE) che blocca il flusso sanguigno ai tumori attraverso l’arteria epatica
  • Chemioembolizzazione transarteriosa (TACE) che combina il blocco arterioso con la somministrazione mirata di chemioterapia
• Radioterapia
  • Radioterapia esterna utilizzando tecniche avanzate per ridurre al minimo i danni al tessuto sano
  • Radioterapia interna selettiva (SIRT) che fornisce perle radioattive direttamente nei vasi sanguigni del tumore
• Chemioterapia
  • Farmaci chemioterapici sistemici somministrati per via endovenosa o orale per trattare il cancro in tutto il corpo
  • Chemioterapia regionale somministrata direttamente al fegato attraverso infusione arteriosa
• Terapia mirata
  • Farmaci che bloccano segnali molecolari specifici che promuovono la crescita del tumore
  • Farmaci che interferiscono con la formazione di nuovi vasi sanguigni di cui i tumori hanno bisogno per crescere
  • Agenti che prendono di mira mutazioni genetiche specifiche presenti in alcuni tumori epatobiliari
• Immunoterapia
  • Inibitori dei checkpoint immunitari che aiutano il sistema immunitario a riconoscere e attaccare le cellule tumorali
  • Approcci di immunoterapia combinata in fase di sperimentazione negli studi clinici

Sorveglianza e monitoraggio

Per lesioni epatiche molto piccole rilevate durante lo screening, i medici a volte raccomandano un approccio di sorveglianza piuttosto che un trattamento immediato. Questo comporta il monitoraggio ravvicinato della lesione con test di imaging regolari, tipicamente ogni tre mesi. Il trattamento inizia solo se i test mostrano che la lesione sta crescendo o cambiando in modi che suggeriscono che stia diventando più aggressiva. Questo approccio di attenta osservazione aiuta a evitare il trattamento di lesioni benigne o tumori a crescita molto lenta che potrebbero non causare mai problemi, consentendo comunque un trattamento tempestivo se necessario.^[9]

Cure di follow-up dopo il trattamento

Dopo aver completato il trattamento iniziale per il cancro epatobiliare, i pazienti richiedono cure di follow-up continue. Le visite regolari includono tipicamente esami fisici, esami del sangue per controllare la funzionalità epatica e i marcatori tumorali e scansioni di imaging per cercare eventuali segni di recidiva del cancro. La frequenza di queste visite di follow-up è generalmente più alta nel primo anno dopo il trattamento e può gradualmente diminuire nel tempo se non vengono rilevati problemi.

Le cure di follow-up servono molteplici scopi: rilevare precocemente la recidiva del cancro quando può ancora essere trattabile, gestire eventuali effetti collaterali a lungo termine del trattamento, monitorare e trattare la malattia epatica sottostante che potrebbe aver contribuito allo sviluppo del cancro e fornire supporto per le sfide fisiche ed emotive del vivere dopo il cancro.^[16]

Durante il follow-up, i team sanitari affrontano anche fattori legati allo stile di vita che possono influenzare la salute del fegato e il benessere generale. Questo potrebbe includere raccomandazioni sulla dieta, l’evitamento dell’alcol, il mantenimento di un peso sano, la gestione di condizioni correlate come l’epatite o il diabete e strategie per affrontare l’impatto psicologico della diagnosi e del trattamento del cancro.