Il cancro della mammella con recettori ormonali positivi e HER2 negativo rappresenta il tipo più comune di tumore al seno, costituendo circa il 70% di tutte le diagnosi. Questa forma di cancro cresce in risposta agli ormoni come l’estrogeno e il progesterone, ma non presenta quantità eccessive della proteina HER2 che alimenta la crescita in altri tipi di tumore mammario.

Epidemiologia

Il cancro della mammella continua a essere una delle principali preoccupazioni sanitarie per le donne in tutto il mondo, con oltre 1,3 milioni di nuovi casi e 450.000 decessi registrati ogni anno a livello globale. Solo negli Stati Uniti sono stati previsti circa 279.100 nuovi casi di tumore al seno e approssimativamente 42.690 decessi nel 2020. La maggior parte di queste diagnosi avviene in fase precoce, il che offre maggiori possibilità di successo del trattamento e risultati migliori.^[3]

Tra tutti i tipi di cancro della mammella, i tumori con recettori ormonali positivi costituiscono il gruppo più numeroso. Tra il 70% e l’80% di tutti i tumori al seno esprime il recettore degli estrogeni (ER), che è una proteina che risponde all’ormone estrogeno, oppure il recettore del progesterone (PR), che risponde al progesterone, o entrambi. La stragrande maggioranza di questi tumori con recettori ormonali positivi è anche HER2-negativa, il che significa che non presenta livelli elevati della proteina del fattore di crescita epidermico umano 2. Questa combinazione rende il cancro della mammella con recettori ormonali positivi e HER2 negativo il singolo sottotipo più comune, rappresentando una sfida significativa per la sanità pubblica.^[3][4]

Quando si considera il cancro della mammella metastatico o avanzato, cioè il cancro che si è diffuso oltre il seno e i linfonodi vicini ad altre parti del corpo, circa il 70% delle pazienti presenta una malattia con recettori ormonali positivi e HER2 negativo. Nonostante i progressi nel trattamento degli ultimi anni, quasi 30.000 pazienti muoiono ancora ogni anno a causa di questa malattia solo negli Stati Uniti.^[6]

Secondo i dati provenienti da grandi database oncologici relativi a donne con diagnosi di cancro della mammella HER2-negativo negli Stati Uniti tra il 2010 e il 2015, la stragrande maggioranza dei casi rientra nella categoria con recettori ormonali positivi. Tra oltre 106.000 donne studiate, quelle con tumori positivi sia per il recettore degli estrogeni che per il recettore del progesterone rappresentavano il gruppo più numeroso. Questo schema demografico evidenzia quanto sia diffusa questa particolare forma di cancro al seno, colpendo migliaia di donne e le loro famiglie ogni anno.^[5]

Cause

Il cancro della mammella con recettori ormonali positivi e HER2 negativo si sviluppa quando il DNA all’interno delle cellule del seno subisce cambiamenti, noti come mutazioni, che trasformano cellule normali in cellule tumorali. Una volta che si verificano queste mutazioni, le cellule colpite iniziano a dividersi e moltiplicarsi senza i normali controlli che mantengono in equilibrio le cellule sane. Nel tempo, questa crescita incontrollata porta alla formazione di tumori nel tessuto mammario.^[1]

Gli scienziati e i medici non comprendono ancora completamente cosa scateni queste specifiche mutazioni del DNA che portano al cancro della mammella con recettori ormonali positivi e HER2 negativo. A differenza di alcuni tumori in cui è possibile identificare una singola causa chiara, il cancro al seno tipicamente risulta da una combinazione complessa di fattori genetici, ormonali e ambientali che agiscono insieme nel tempo. La ricerca continua a esplorare questi meccanismi, ma l’esatta sequenza di eventi che trasforma una cellula mammaria normale in una cellula cancerosa rimane ancora non completamente compresa.^[1]

Ciò che rende distinto questo particolare tipo di cancro della mammella è che le cellule tumorali sviluppano recettori, che sono piccole proteine sulla loro superficie, che rispondono agli ormoni estrogeno e progesterone. Quando questi ormoni si attaccano ai recettori sulle cellule tumorali, inviano segnali che causano la divisione e la crescita delle cellule. Questa crescita guidata dagli ormoni è ciò che definisce il cancro della mammella con recettori ormonali positivi e lo distingue da altri tipi che crescono attraverso meccanismi diversi.^[4]

Fattori di rischio

Sebbene la causa esatta del cancro della mammella con recettori ormonali positivi e HER2 negativo rimanga poco chiara, i ricercatori medici hanno identificato diversi fattori che possono aumentare il rischio di sviluppare questa malattia. Comprendere questi fattori di rischio aiuta sia le pazienti che gli operatori sanitari a riconoscere chi potrebbe beneficiare di un monitoraggio più attento o di misure preventive.

Un fattore di rischio significativo riguarda i cambiamenti genetici ereditari. Le donne che ereditano mutazioni nei geni chiamati BRCA1 o BRCA2 affrontano un rischio sostanzialmente più elevato di sviluppare il cancro al seno durante la loro vita. Sebbene queste specifiche mutazioni genetiche non causino esclusivamente tumori con recettori ormonali positivi, aumentano significativamente il rischio complessivo di cancro della mammella. Questi geni normalmente aiutano a riparare il DNA danneggiato e prevengono la crescita cellulare anomala, ma quando contengono mutazioni, le cellule possono accumulare danni al DNA aggiuntivi che potrebbero eventualmente portare al cancro.^[1]

La storia medica personale e familiare gioca anche un ruolo importante nel determinare il rischio di cancro al seno. Le donne che sono state precedentemente diagnosticate con cancro della mammella affrontano un rischio elevato di sviluppare un nuovo tumore, sia nello stesso seno che in quello opposto. Allo stesso modo, avere parenti biologici stretti come un genitore, un fratello o un figlio che hanno avuto il cancro al seno aumenta il rischio, in particolare se quei parenti sono stati diagnosticati in giovane età o se più membri della famiglia sono stati colpiti.^[1]

L’esposizione nel corso della vita agli ormoni estrogeno e progesterone influenza significativamente il rischio di sviluppare cancro della mammella con recettori ormonali positivi. Le donne che hanno iniziato le mestruazioni in giovane età, prima dei 12 anni, o che sono entrate in menopausa, che è la fine permanente dei cicli mestruali, in età più avanzata sperimentano un’esposizione più lunga a questi ormoni durante la loro vita. Questa esposizione prolungata offre più opportunità agli ormoni di stimolare la crescita delle cellule del seno, inclusa la crescita di cellule con cambiamenti precoci che causano il cancro. Inoltre, alcune forme di terapia ormonale sostitutiva, trattamenti talvolta usati per alleviare i sintomi della menopausa, possono aumentare ulteriormente l’esposizione a questi ormoni e quindi aumentare il rischio di cancro al seno.^[1]

Sintomi

I sintomi del cancro della mammella con recettori ormonali positivi e HER2 negativo sono gli stessi di quelli riscontrati in altri tipi di cancro al seno. Molte persone con cancro della mammella notano cambiamenti fisici nei loro seni o nelle aree circostanti, anche se è importante ricordare che il cancro al seno non sempre produce sintomi visibili o evidenti, specialmente nelle sue fasi più precoci. Questo è uno dei motivi per cui lo screening regolare rimane così cruciale per la diagnosi precoce.^[1]

Uno dei segni più comuni che spinge le persone a cercare assistenza medica è la scoperta di un nuovo nodulo o area indurita nel seno o vicino ad esso o nell’ascella. Questo nodulo tipicamente si sente diverso dal tessuto mammario circostante e, a differenza dei normali cambiamenti del seno che possono fluttuare con il ciclo mestruale, non cambia in risposta alle mestruazioni. Sebbene trovare un nodulo possa essere allarmante, vale la pena notare che molti noduli al seno si rivelano benigni, il che significa che non sono cancerosi. Tuttavia, qualsiasi nuovo nodulo dovrebbe essere valutato da un operatore sanitario per determinarne la natura.^[1]

Anche i cambiamenti nelle dimensioni o nella forma del seno possono segnalare un problema. Questi cambiamenti potrebbero essere sottili all’inizio ma diventare più evidenti nel tempo. Il seno colpito può apparire più grande, più piccolo o di forma diversa rispetto a prima, o diverso dall’altro seno. Tali cambiamenti meritano una valutazione medica, anche se non si può sentire alcun nodulo.^[1]

I cambiamenti della pelle che interessano il seno o l’area del capezzolo rappresentano un’altra categoria di sintomi importanti. La pelle potrebbe diventare fossetta o increspata, assumendo un aspetto a volte descritto come simile a una buccia d’arancia. Può diventare squamosa, pruriginosa o cambiare colore, apparendo rossastra, violacea o insolitamente scura rispetto alla pelle circostante. Questi cambiamenti si verificano perché il cancro può influenzare direttamente la pelle o causare accumulo di liquidi che modificano l’aspetto e la sensazione della pelle.^[1]

I cambiamenti del capezzolo meritano particolare attenzione. Il capezzolo potrebbe iniziare a ritirarsi verso l’interno, una condizione chiamata retrazione del capezzolo, quando in precedenza puntava verso l’esterno. Anche la secrezione dal capezzolo, specialmente se è sanguinolenta o trasparente piuttosto che lattea, può indicare un problema. Questa secrezione potrebbe verificarsi spontaneamente, senza spremere o toccare il capezzolo, il che la rende più preoccupante.^[1]

È essenziale comprendere che molti di questi cambiamenti possono derivare da condizioni benigne che non hanno nulla a che fare con il cancro. Il tessuto mammario cambia naturalmente nel corso della vita di una donna a causa di fluttuazioni ormonali, invecchiamento e altri fattori. Tuttavia, poiché il cancro al seno può talvolta causare questi stessi sintomi, qualsiasi cambiamento persistente o insolito dovrebbe essere valutato da un operatore sanitario. Gli screening regolari per il cancro della mammella, come le mammografie, possono spesso rilevare il cancro prima che compaiano sintomi, motivo per cui lo screening rimane uno degli strumenti più efficaci per individuare il cancro al seno in fase precoce.^[1]

Prevenzione

Sebbene non esista un modo garantito per prevenire il cancro della mammella con recettori ormonali positivi e HER2 negativo, alcune misure possono aiutare a ridurre il rischio o rilevare il cancro nelle sue fasi più precoci e più curabili. Comprendere queste strategie preventive consente alle persone di prendere misure attive per proteggere la propria salute.

Lo screening regolare per il cancro della mammella si presenta come una delle misure preventive più importanti disponibili. La mammografia, che è un esame radiografico specializzato del seno, può rilevare tumori quando sono ancora molto piccoli e prima che causino sintomi. Trovare il cancro in fase precoce, quando è limitato a una piccola area e non si è diffuso, migliora significativamente il successo del trattamento e i tassi di sopravvivenza. Gli operatori sanitari raccomandano che le donne discutano con i loro medici quando iniziare le mammografie regolari, poiché le raccomandazioni possono variare in base ai fattori di rischio individuali, alla storia familiare e alle preferenze personali.^[1]

Le donne a rischio più elevato a causa della storia familiare o di fattori genetici possono beneficiare di misure di screening aggiuntive oltre alla mammografia standard. Queste potrebbero includere screening più frequenti, iniziare lo screening in giovane età o utilizzare tecnologie di imaging aggiuntive come la risonanza magnetica (MRI) del seno. Alcune donne che portano mutazioni dei geni BRCA1 o BRCA2 e affrontano un rischio molto elevato nel corso della vita potrebbero considerare misure preventive come farmaci che riducono il rischio o, in alcuni casi, chirurgia preventiva per rimuovere il tessuto mammario prima che si sviluppi il cancro. Queste decisioni sono profondamente personali e dovrebbero essere prese in stretta consultazione con gli operatori sanitari che possono spiegare i benefici e gli svantaggi di ciascuna opzione.^[1]

Anche i fattori legati allo stile di vita giocano un ruolo nella prevenzione del cancro della mammella, sebbene il loro effetto possa essere più modesto rispetto allo screening e alla diagnosi precoce. Mantenere un peso corporeo sano, impegnarsi in attività fisica regolare e limitare il consumo di alcol sono tutti stati associati a un rischio inferiore di cancro al seno. Sebbene queste misure non possano eliminare completamente il rischio, contribuiscono alla salute generale e possono aiutare a ridurre la probabilità di sviluppare il cancro.^[1]

Fisiopatologia

La fisiopatologia del cancro della mammella con recettori ormonali positivi e HER2 negativo descrive come la malattia altera le normali funzioni corporee a livello cellulare e molecolare. Comprendere questi meccanismi aiuta a spiegare perché determinati trattamenti funzionano e come il cancro cresce e si diffonde.

Nel cancro della mammella con recettori ormonali positivi, le cellule tumorali hanno recettori per l’estrogeno, il progesterone o entrambi gli ormoni sulla loro superficie. Questi recettori sono proteine che agiscono come serrature, aspettando la chiave giusta per attivarli. Quando le molecole di estrogeno o progesterone circolano attraverso il flusso sanguigno e raggiungono il tessuto mammario, possono legarsi a questi recettori, inserendosi in essi come una chiave in una serratura. Questo legame attiva il recettore, che poi invia segnali nel nucleo della cellula, dove è conservato il DNA.^[4]

Una volta attivati, questi recettori ormonali innescano cambiamenti nell’espressione genica, il che significa che causano l’aumento o la diminuzione dell’attività di alcuni geni. Nel caso delle cellule tumorali, questa attivazione promuove geni che guidano la divisione e la crescita cellulare. Le cellule tumorali rispondono dividendosi più frequentemente e sopravvivendo più a lungo di quanto dovrebbero. Questa crescita guidata dagli ormoni è ciò che rende i tumori con recettori ormonali positivi particolarmente sensibili ai trattamenti che bloccano questi segnali ormonali.^[4]

Un dettaglio importante su come funzionano gli ormoni riguarda un percorso specifico correlato ai recettori del progesterone. La ricerca ha dimostrato che i recettori degli estrogeni possono stimolare la crescita delle cellule del cancro al seno attivando una molecola a valle chiamata componente 1 della membrana del recettore del progesterone (PGRMC1). Questa molecola, a sua volta, attiva altre vie di crescita all’interno della cellula, inclusa la via EGFR/AKT/mTOR. Queste vie sono come reti di comunicazione interne che dicono alle cellule di crescere, dividersi e resistere ai segnali normali che causerebbero la morte delle cellule danneggiate. PGRMC1 svolge un ruolo particolarmente importante nell’aiutare le cellule tumorali a sopravvivere e resistere ai trattamenti, il che aiuta a spiegare perché alcuni tumori diventano più difficili da trattare nel tempo.^[5]

La classificazione delle cellule del cancro della mammella come recettori ormonali positivi dipende dai test di laboratorio. I medici analizzano campioni di tessuto prelevati durante la biopsia o la chirurgia utilizzando una tecnica chiamata immunoistochimica (IHC), che rileva la presenza di recettori degli estrogeni e del progesterone nelle cellule tumorali. I tumori al seno sono considerati positivi per i recettori degli estrogeni se almeno l’1% delle cellule mostra colorazione per i recettori degli estrogeni. La stessa soglia si applica per i recettori del progesterone. I risultati sono riportati come percentuale e percentuali più elevate indicano generalmente tumori che sono più sensibili agli ormoni e, quindi, più probabili di rispondere ai trattamenti che bloccano gli ormoni.^[3][4]

È interessante notare che i tumori con livelli molto bassi di espressione del recettore degli estrogeni, tra l’1% e il 10%, sono stati definiti come una categoria distinta chiamata tumori ER a bassa positività. Questi tumori tendono a comportarsi più come tumori con recettori ormonali negativi piuttosto che come quelli con livelli di recettori più elevati. Questa osservazione ha importanti implicazioni per il trattamento, poiché questi tumori a bassa positività potrebbero non rispondere altrettanto bene alle terapie ormonali quanto i tumori con espressione di recettori più elevata.^[3]

Ciò che distingue il cancro della mammella con recettori ormonali positivi e HER2 negativo da altri tipi è l’assenza di proteina HER2 in eccesso. HER2 è un altro recettore del fattore di crescita che, quando presente in grandi quantità, guida una crescita tumorale aggressiva. Nei tumori HER2 negativi, questa proteina non è sovraespressa, quindi il cancro non risponde ai trattamenti che prendono di mira HER2. Ciò significa che il trattamento deve concentrarsi invece sul bloccare le vie di crescita guidate dagli ormoni.^[1]

Alcuni tumori con recettori ormonali positivi mostrano un’espressione recettoriale sbilanciata, il che significa che sono positivi per un recettore ormonale ma non per l’altro. La ricerca ha dimostrato che questi schemi sbilanciati possono influenzare la prognosi e la risposta al trattamento. Ad esempio, i tumori che sono positivi per i recettori degli estrogeni ma negativi per i recettori del progesterone possono comportarsi in modo diverso rispetto a quelli positivi per entrambi i recettori. Comprendere questi schemi aiuta i medici a personalizzare gli approcci terapeutici alle caratteristiche specifiche del cancro di ogni singolo paziente.^[5]