Il cancro del polmone non a piccole cellule stadio IIIB rappresenta una fase impegnativa in cui la malattia si è diffusa oltre il polmone alle strutture vicine e ai linfonodi, ma non ha ancora raggiunto organi distanti. Le decisioni terapeutiche dipendono da molteplici fattori tra cui le dimensioni del tumore, la sua localizzazione e la salute generale del paziente, con approcci che vanno dalla combinazione di chemioterapia e radioterapia alle terapie emergenti testate negli studi clinici.

Come si affronta il trattamento nel cancro del polmone avanzato

Quando viene posta una diagnosi di cancro del polmone non a piccole cellule stadio IIIB, l’attenzione si sposta sulla gestione di una malattia che è cresciuta considerevolmente ma rimane confinata nell’area del torace. Questo stadio significa che il cancro si è esteso ai linfonodi sul lato opposto del torace rispetto a dove è iniziato, oppure ai linfonodi nel collo o sopra la clavicola, oppure è cresciuto abbastanza da coinvolgere strutture critiche vicino ai polmoni. Gli obiettivi primari del trattamento in questa fase includono il controllo della crescita del cancro, l’alleviamento dei sintomi come tosse persistente, dolore toracico o difficoltà respiratorie, e il prolungamento della sopravvivenza mantenendo la qualità di vita.^[1][2]

Gli approcci terapeutici sono personalizzati sulla situazione unica di ogni paziente. I medici valutano se il tumore può essere rimosso chirurgicamente—una determinazione che dipende da quanto estesamente il cancro ha invaso i tessuti circostanti e se il paziente è abbastanza in salute da tollerare un intervento chirurgico importante. Nello stadio IIIB, la maggior parte dei tumori è classificata come non resecabile, il che significa che non possono essere rimossi in sicurezza attraverso la chirurgia a causa delle loro dimensioni o posizione. Questa classificazione è critica perché guida il team medico verso strategie alternative che combinano diversi metodi di trattamento per ottenere il miglior risultato possibile.^[3][4]

La gestione della malattia allo stadio IIIB richiede il contributo di molteplici specialisti tra cui oncologi medici, oncologi radioterapisti e chirurghi toracici. Questo approccio multidisciplinare garantisce che ogni aspetto del cancro venga valutato e che le raccomandazioni terapeutiche riflettano le evidenze più attuali e le linee guida cliniche. Poiché questo stadio rappresenta una transizione tra la malattia localizzata e quella diffusa, la filosofia terapeutica spesso prevede una terapia multimodale aggressiva—usando più di un tipo di trattamento insieme o in sequenza—per massimizzare le possibilità di controllare il cancro.^[5][6]

Approcci terapeutici standard

La pietra angolare del trattamento standard per il cancro del polmone non a piccole cellule stadio IIIB è la chemioradioterapia concomitante, una strategia che combina la chemioterapia e la radioterapia somministrate contemporaneamente. Questo approccio è raccomandato per i pazienti che non sono candidati alla chirurgia e che hanno un buono stato di salute generale. Il razionale alla base della combinazione di queste due modalità è che i farmaci chemioterapici possono rendere le cellule tumorali più sensibili alle radiazioni, mentre la radioterapia colpisce il tumore nel torace. Insieme, lavorano sinergicamente per ridurre i tumori e uccidere le cellule cancerose in modo più efficace rispetto a ciascun trattamento da solo.^[7][8]

La porzione chemioterapica prevede tipicamente combinazioni a base di platino, che sono farmaci contenenti composti di platino che interferiscono con il DNA delle cellule tumorali e impediscono la divisione cellulare. I regimi più comunemente utilizzati includono il cisplatino combinato con l’etoposide, o il carboplatino abbinato a paclitaxel, gemcitabina o pemetrexed. Il cisplatino e il carboplatino sono gli agenti a base di platino, mentre il secondo farmaco in ciascuna coppia agisce attraverso meccanismi diversi per attaccare le cellule tumorali. Ad esempio, l’etoposide impedisce alle cellule tumorali di riparare il loro DNA, mentre il paclitaxel interferisce con le strutture che permettono alle cellule di dividersi. Alcune combinazioni, come il carboplatino con il pemetrexed, sono specificamente evitate nei pazienti con carcinoma squamocellulare—un sottotipo di cancro del polmone non a piccole cellule—perché sono meno efficaci in questo gruppo.^[9][10]

La radioterapia per la malattia allo stadio IIIB è attentamente pianificata per somministrare dosi elevate di energia al tumore riducendo al minimo l’esposizione al tessuto polmonare sano e agli organi vicini come il cuore e l’esofago. Il trattamento è tipicamente somministrato cinque giorni alla settimana per diverse settimane, con la durata totale che dipende dalla dose prescritta. Le moderne tecniche di radioterapia consentono ai medici di modellare i fasci di radiazioni precisamente sui contorni del tumore, riducendo gli effetti collaterali. Durante le settimane di chemioradioterapia, i pazienti vengono monitorati attentamente per la risposta al trattamento e la gestione degli effetti collaterali.

Gli effetti collaterali della chemioradioterapia concomitante possono essere significativi perché entrambi i trattamenti influenzano le cellule in rapida divisione in tutto il corpo. Gli effetti collaterali comuni includono la stanchezza, che può essere profonda e persistere per settimane o mesi dopo la fine del trattamento; l’esofagite, ovvero l’infiammazione dell’esofago che causa deglutizione dolorosa; nausea e vomito dalla chemioterapia; e la polmonite, infiammazione del tessuto polmonare che può causare tosse e mancanza di respiro. I conteggi delle cellule del sangue spesso diminuiscono durante la chemioterapia, aumentando il rischio di infezioni, anemia e sanguinamento. La pelle nell’area irradiata può diventare rossa e irritata, simile a una scottatura solare. La gestione di questi effetti collaterali è una parte essenziale del trattamento, coinvolgendo farmaci per controllare la nausea, antibiotici se si sviluppano infezioni, supporto nutrizionale e talvolta aggiustamenti al programma di trattamento se gli effetti collaterali diventano gravi.^[11][12]

Per i pazienti che non sono abbastanza in salute da tollerare la chemioradioterapia concomitante—forse a causa di una scarsa funzionalità polmonare, malattie cardiache o altre condizioni mediche—gli approcci alternativi possono includere la sola chemioterapia o la sola radioterapia. Il trattamento sequenziale, dove la chemioterapia viene somministrata prima seguita dalla radioterapia, è un’altra opzione, sebbene generalmente considerata meno efficace rispetto alla somministrazione di entrambi i trattamenti insieme. La scelta dipende dal bilanciamento dei potenziali benefici di un trattamento più intensivo rispetto ai rischi in ogni singolo paziente.

La durata del trattamento standard si estende tipicamente per due o tre mesi per la fase attiva di chemioradioterapia. La chemioterapia viene solitamente somministrata per quattro-sei cicli, con ogni ciclo che dura tre-quattro settimane. La radioterapia viene eseguita contemporaneamente per circa sei-sette settimane. Dopo aver completato il trattamento iniziale, i pazienti si sottopongono a imaging di follow-up per valutare quanto bene il cancro ha risposto. Il monitoraggio regolare continua indefinitamente, con scansioni eseguite ogni pochi mesi inizialmente e poi meno frequentemente nel tempo per controllare eventuali segni di recidiva o progressione del cancro.^[13]

Terapie emergenti negli studi clinici

Gli ultimi anni hanno portato notevoli progressi nel trattamento del cancro del polmone attraverso lo sviluppo di inibitori del checkpoint immunitario e terapie mirate. Questi approcci più recenti stanno cambiando il panorama terapeutico per il cancro del polmone non a piccole cellule stadio III, offrendo speranza per risultati migliorati. Molti di questi trattamenti sono stati inizialmente sviluppati e approvati per la malattia metastatica avanzata, e i ricercatori stanno ora studiando se possono beneficiare anche i pazienti con cancro allo stadio IIIB.

Gli inibitori del checkpoint immunitario rappresentano una svolta importante nel trattamento del cancro. Questi farmaci agiscono rilasciando i freni sul sistema immunitario, permettendo alle cellule immunitarie del paziente stesso di riconoscere e attaccare le cellule tumorali più efficacemente. Il sistema immunitario normalmente ha dei checkpoint—molecole che gli impediscono di attaccare i tessuti del corpo. Le cellule tumorali sfruttano questi checkpoint per nascondersi dalla sorveglianza immunitaria. I farmaci che bloccano i checkpoint come PD-1 (morte programmata-1), PD-L1 (ligando della morte programmata-1), o CTLA-4 rimuovono questa protezione, consentendo alle cellule immunitarie di montare un attacco contro il tumore.^[14][15]

Uno degli sviluppi più significativi è l’uso dell’inibitore del checkpoint immunitario durvalumab (commercializzato come Imfinzi) dopo la chemioradioterapia concomitante. Gli studi clinici hanno dimostrato che i pazienti con cancro del polmone non a piccole cellule stadio III non resecabile che ricevono durvalumab dopo la chemioradioterapia standard hanno una sopravvivenza migliorata rispetto a coloro che non ricevono ulteriore trattamento. Il durvalumab viene somministrato come infusione endovenosa ogni due-quattro settimane per un massimo di un anno dopo aver completato la chemioradioterapia. Questo approccio, talvolta chiamato immunoterapia di consolidamento, è diventato un nuovo standard di cura per i pazienti idonei con malattia stadio III il cui cancro non è progredito durante o immediatamente dopo la chemioradioterapia.^[16][17]

Il meccanismo con cui il durvalumab funziona prevede il blocco dell’interazione tra PD-L1 sulle cellule tumorali e PD-1 sulle cellule T immunitarie. Impedendo questa interazione, il durvalumab permette alle cellule T di rimanere attive e continuare ad attaccare le cellule tumorali. Gli studi clinici che hanno testato il durvalumab nel cancro del polmone stadio III hanno arruolato pazienti in più paesi tra cui Stati Uniti, Europa e altre regioni. Gli studi hanno dimostrato che i pazienti che ricevevano durvalumab avevano periodi significativamente più lunghi senza peggioramento del loro cancro, e molti hanno sperimentato una riduzione del tumore. Il profilo di sicurezza del durvalumab differisce da quello della chemioterapia tradizionale; gli effetti collaterali più comuni riguardano l’attivazione del sistema immunitario e includono affaticamento, tosse, polmonite, e meno comunemente, infiammazione di organi come la tiroide, il fegato o l’intestino.^[18]

Oltre al durvalumab, altri inibitori del checkpoint immunitario vengono studiati negli studi clinici per il cancro del polmone stadio III. Nivolumab e pembrolizumab, entrambi inibitori di PD-1, vengono testati in combinazione con la chemioterapia prima e dopo l’intervento chirurgico nei pazienti i cui tumori stadio III potrebbero essere resecabili. I risultati preliminari di alcuni studi suggeriscono che l’aggiunta dell’immunoterapia al trattamento standard può migliorare le possibilità di rimuovere con successo il tumore con la chirurgia e ridurre il rischio di ritorno del cancro. Questi studi stanno valutando diverse sequenze di trattamento—ad esempio, somministrare l’immunoterapia combinata con la chemioterapia prima dell’intervento chirurgico (terapia neoadiuvante) per ridurre i tumori, o dopo l’intervento chirurgico (terapia adiuvante) per eliminare eventuali cellule tumorali residue.^[19][20]

Gli studi sono generalmente condotti in fasi per valutare sistematicamente i nuovi trattamenti. Gli studi di fase I si concentrano principalmente sulla sicurezza, determinando la dose appropriata di un nuovo farmaco e identificando quali effetti collaterali si verificano. Gli studi di fase II testano se il farmaco mostra evidenza di efficacia contro il cancro in un gruppo più ampio di pazienti, continuando a monitorare la sicurezza. Gli studi di fase III confrontano il nuovo trattamento direttamente con l’attuale trattamento standard in un gran numero di pazienti per determinare se il nuovo approccio è superiore. Molti studi sull’immunoterapia per il cancro del polmone stadio III sono attualmente in fase II o fase III, il che significa che i ricercatori stanno raccogliendo evidenze sulla loro efficacia rispetto ai trattamenti esistenti.

Un’altra area di ricerca attiva riguarda le terapie mirate per i pazienti i cui tumori hanno mutazioni genetiche specifiche. Approssimativamente il 10-15% dei tumori del polmone non a piccole cellule presenta mutazioni nel gene EGFR (recettore del fattore di crescita epidermico), che guida la crescita delle cellule tumorali. I farmaci chiamati inibitori della tirosin-chinasi di EGFR, tra cui osimertinib, erlotinib e gefitinib, bloccano specificamente la proteina anomala prodotta dai geni EGFR mutati. Questi farmaci si sono dimostrati altamente efficaci nei pazienti con cancro del polmone metastatico e mutazioni EGFR, e gli studi stanno ora esplorando se possono aiutare i pazienti con malattia in stadio precedente, inclusi alcuni con cancro stadio III. Allo stesso modo, i pazienti i cui tumori presentano riarrangiamenti in geni come ALK (chinasi del linfoma anaplastico), ROS1, o BRAF possono beneficiare di farmaci mirati che bloccano le proteine specifiche prodotte da questi geni alterati.^[21][22]

Gli studi clinici che testano queste terapie mirate nel cancro del polmone stadio III stanno investigando se la somministrazione di questi farmaci prima o dopo il trattamento standard può migliorare i risultati. Ad esempio, gli studi stanno esaminando se i pazienti con tumori mutati EGFR beneficiano della ricezione di un inibitore EGFR insieme o al posto della chemioterapia tradizionale. I risultati preliminari di alcuni studi suggeriscono che la terapia mirata può essere particolarmente efficace nei pazienti i cui tumori hanno le anomalie genetiche specifiche che questi farmaci sono progettati per attaccare. Poiché queste terapie sono adattate alle caratteristiche molecolari del tumore, rappresentano una forma di medicina di precisione—trattamento selezionato in base alla biologia individuale del cancro di ogni paziente.

I ricercatori stanno anche esplorando se la combinazione di diversi tipi di trattamento può produrre risultati migliori rispetto a qualsiasi singolo approccio. Ad esempio, alcuni studi stanno testando se l’aggiunta di terapia mirata o immunoterapia alla chemioradioterapia concomitante migliora i risultati oltre a quanto raggiunto con la sola chemioradioterapia. Altri studi esaminano il timing e la sequenza ottimale di questi vari trattamenti. L’obiettivo è trovare combinazioni che massimizzino il controllo del cancro mantenendo gli effetti collaterali gestibili. Queste questioni sono particolarmente importanti nella malattia stadio IIIB, dove i pazienti hanno ancora il potenziale per una sopravvivenza a lungo termine con un trattamento efficace.

Le sedi degli studi si estendono in più paesi, con i principali centri di ricerca sul cancro negli Stati Uniti, in Europa, in Asia e in altre regioni che arruolano pazienti. Alcuni studi reclutano specificamente pazienti da determinate aree geografiche, mentre altri sono studi internazionali. L’idoneità del paziente richiede tipicamente la conferma del cancro del polmone non a piccole cellule stadio IIIB attraverso imaging e biopsia, un’adeguata funzionalità degli organi e spesso caratteristiche specifiche del tumore come la presenza o l’assenza di determinate mutazioni. I pazienti interessati agli studi clinici dovrebbero chiedere ai loro oncologi se ci sono studi appropriati disponibili presso il loro centro di trattamento o presso istituzioni vicine.^[23]

Metodi di trattamento più comuni

• Chemioradioterapia concomitante
  • Combinazione di chemioterapia e radioterapia somministrate simultaneamente per la malattia stadio IIIB non resecabile
  • Regimi chemioterapici a base di platino inclusi cisplatino con etoposide o carboplatino con paclitaxel
  • Radioterapia somministrata cinque giorni alla settimana per circa sei-sette settimane
  • Considerato l’approccio standard per i pazienti con buono stato di performance che non possono sottoporsi a chirurgia
• Immunoterapia
  • Durvalumab (Imfinzi) somministrato dopo il completamento della chemioradioterapia concomitante come terapia di consolidamento
  • Somministrato per via endovenosa ogni due-quattro settimane per un massimo di un anno
  • Funziona bloccando PD-L1 per migliorare il riconoscimento delle cellule tumorali da parte del sistema immunitario
  • Altri inibitori del checkpoint immunitario inclusi nivolumab e pembrolizumab vengono studiati negli studi clinici
• Terapia mirata
  • Inibitori della tirosin-chinasi di EGFR per tumori con mutazioni EGFR, inclusi osimertinib, erlotinib e gefitinib
  • Inibitori di ALK come alectinib e crizotinib per tumori con riarrangiamenti del gene ALK
  • Selezione del trattamento basata sul test molecolare del tessuto tumorale per identificare alterazioni genetiche specifiche
  • In fase di studio negli studi clinici per la malattia stadio III, particolarmente in contesti neoadiuvanti o adiuvanti
• Chemioterapia
  • Combinazioni a base di platino come base del trattamento, tipicamente cisplatino o carboplatino
  • Farmaci partner inclusi etoposide, paclitaxel, gemcitabina, docetaxel o pemetrexed a seconda dell’istologia del tumore
  • Solitamente somministrata in quattro-sei cicli, ciascuno della durata di tre-quattro settimane
  • Può essere somministrata da sola per i pazienti che non possono tollerare la chemioradioterapia concomitante
• Radioterapia
  • Radioterapia a fasci esterni precisamente mirata al tumore e ai linfonodi coinvolti
  • Tecniche moderne inclusa la radioterapia a intensità modulata per minimizzare il danno ai tessuti sani
  • Può essere somministrata da sola per i pazienti che non possono tollerare la chemioterapia
  • Il ciclo tipico prevede trattamenti giornalieri per diverse settimane