Il cancro del polmone non a piccole cellule con HER2 mutato rappresenta un sottogruppo distinto di tumore polmonare in cui specifiche alterazioni genetiche della proteina HER2 guidano la crescita tumorale. Sebbene raro, colpendo solo dal 2 al 4% di tutti i pazienti con cancro del polmone, questa mutazione ha aperto le porte a promettenti approcci terapeutici mirati che mirano a controllare la malattia e migliorare la qualità della vita.

Combattere il cancro alla fonte: obiettivi terapeutici moderni per il cancro del polmone con HER2 mutato

Quando una persona riceve una diagnosi di cancro del polmone non a piccole cellule con HER2 mutato, l’obiettivo principale del trattamento si sposta verso il rallentamento della progressione della malattia e la gestione dei sintomi per mantenere la migliore qualità di vita possibile. A differenza degli approcci tradizionali che trattavano tutti i tumori polmonari in modo simile, la medicina moderna riconosce ora che specifiche mutazioni genetiche richiedono trattamenti specifici, personalizzati in base alle alterazioni biologiche che alimentano il cancro.

Il percorso terapeutico per il cancro del polmone con HER2 mutato dipende fortemente da diversi fattori. Lo stadio della malattia è molto importante: se il cancro rimane confinato ai polmoni o si è diffuso ad altre parti del corpo cambia l’approccio terapeutico. Anche le caratteristiche del paziente giocano un ruolo importante, inclusa la salute generale, l’età e la presenza di altre condizioni mediche. Questi fattori individuali aiutano i medici a creare un piano di trattamento personalizzato che bilancia efficacia e tollerabilità.

Le società mediche hanno stabilito trattamenti standard basati su anni di ricerca ed esperienza clinica. Queste terapie approvate costituiscono il fondamento delle cure per la maggior parte dei pazienti. Tuttavia, il panorama si sta evolvendo rapidamente. I ricercatori stanno attivamente indagando nuove terapie attraverso studi clinici—studi accuratamente progettati che testano trattamenti sperimentali per determinare se funzionano meglio delle opzioni esistenti. Per i pazienti con cancro del polmone con HER2 mutato, questi studi offrono accesso a farmaci all’avanguardia che potrebbero non essere ancora ampiamente disponibili ma mostrano grandi promesse nei test iniziali.

Comprendere che HER2 è una proteina presente naturalmente sulle superfici cellulari aiuta a spiegare perché questi approcci mirati funzionano. Nelle cellule sane, HER2 aiuta a controllare la normale crescita e divisione cellulare. Tuttavia, le mutazioni che si verificano più comunemente alla base della proteina HER2 all’interno della cellula possono causarne l’attivazione costante, inviando segnali di crescita continui che promuovono lo sviluppo del cancro. Circa dal 2 al 4% delle persone con cancro del polmone non a piccole cellule portano queste mutazioni HER2, rendendo questo un sottogruppo relativamente raro ma clinicamente importante.^[3]

Il profilo dei pazienti con cancro del polmone con HER2 mutato differisce in qualche modo dagli altri tipi di cancro del polmone. La ricerca mostra che gli individui con questa mutazione tendono ad essere più giovani, più spesso donne e hanno maggiori probabilità di non aver mai fumato o di avere solo una leggera storia di fumo. Queste caratteristiche aiutano i medici a identificare quali pazienti potrebbero beneficiare del test genetico specifico per HER2, anche se ora si raccomanda un test completo per tutti i pazienti con cancro del polmone avanzato indipendentemente dai fattori demografici.^[2]

Trattamenti consolidati: il fondamento delle cure

Prima dello sviluppo di terapie mirate specifiche per HER2, i pazienti con questa mutazione ricevevano trattamenti chemioterapici standard simili a quelli utilizzati per altri tipi di cancro del polmone non a piccole cellule. La chemioterapia funziona attaccando le cellule che si dividono rapidamente in tutto il corpo, il che include le cellule cancerose ma colpisce anche alcune cellule sane, portando a effetti collaterali comuni. Per molti anni, questo approccio ha rappresentato l’unica opzione disponibile e rimane una parte importante del trattamento per alcuni pazienti ancora oggi.

La chemioterapia standard per il cancro del polmone con HER2 mutato avanzato comporta tipicamente un approccio combinato chiamato chemioterapia a doppietto di platino. Questo significa che i medici combinano un farmaco a base di platino come cisplatino o carboplatino con un altro agente chemioterapico. Gli studi che hanno esaminato i pazienti che hanno ricevuto questo tipo di trattamento hanno mostrato che i tumori si sono ridotti in circa il 61,5% dei casi, con il trattamento che ha mantenuto il cancro sotto controllo per una durata mediana di circa 6,7 mesi prima che la malattia iniziasse nuovamente a progredire.^[11]

La durata del trattamento chemioterapico varia in base a quanto bene il cancro risponde e a come il paziente tollera i farmaci. I medici somministrano tipicamente la chemioterapia in cicli, il che significa che i pazienti ricevono il trattamento per un periodo seguito da un periodo di riposo per consentire al corpo di recuperare. Questo schema continua per diversi mesi, con scansioni regolari per monitorare se il trattamento sta funzionando. Se il cancro smette di rispondere o se gli effetti collaterali diventano troppo gravi, i medici possono modificare il piano di trattamento.

Gli effetti collaterali della chemioterapia possono essere significativi e influenzare la vita quotidiana. I problemi comuni includono stanchezza che rende difficile svolgere le attività regolari, nausea e vomito che possono richiedere farmaci aggiuntivi per il controllo, perdita di capelli, aumento del rischio di infezioni a causa della riduzione dei globuli bianchi e cambiamenti nell’appetito o nel gusto. Molti pazienti sperimentano anche intorpidimento o formicolio alle mani e ai piedi, una condizione chiamata neuropatia periferica. Sebbene questi effetti collaterali possano essere impegnativi, i team medici ora hanno migliori opzioni di cure di supporto per aiutare a gestire i sintomi e mantenere la qualità della vita durante il trattamento.

Per i pazienti il cui cancro viene rilevato in uno stadio più precoce e può essere rimosso chirurgicamente, l’approccio terapeutico è diverso. La chirurgia per rimuovere il tumore, a volte seguita da chemioterapia per eliminare eventuali cellule cancerose rimanenti, offre la migliore possibilità di sopravvivenza a lungo termine. In effetti, la ricerca mostra che tutti i pazienti con cancro del polmone con HER2 mutato in stadio da I a III che sono stati sottoposti a trattamento appropriato sono rimasti in vita al traguardo dei due anni, evidenziando l’importanza della diagnosi precoce.^[14]

Svolta nella terapia mirata: coniugati anticorpo-farmaco

Il panorama del trattamento del cancro del polmone con HER2 mutato è cambiato drasticamente nell’agosto 2022 quando la Food and Drug Administration degli Stati Uniti ha concesso l’approvazione accelerata a trastuzumab deruxtecan, commercializzato come Enhertu, specificamente per questa malattia. Questo ha segnato la prima terapia mirata approvata per i pazienti con cancro del polmone non a piccole cellule con HER2 mutato, affrontando un bisogno clinico critico non soddisfatto nel trattamento di questa condizione.^[7]

Trastuzumab deruxtecan rappresenta una sofisticata classe di farmaci chiamati coniugati anticorpo-farmaco, spesso abbreviati come ADC. Pensate a questi farmaci come missili a guida di precisione contro le cellule tumorali. La porzione anticorpale agisce come un dispositivo di puntamento che riconosce specificamente e si attacca alle proteine HER2 sulle superfici delle cellule tumorali. Una volta attaccato, l’anticorpo rilascia un potente farmaco chemioterapico direttamente nella cellula cancerosa. Questo sistema di rilascio mirato significa che la chemioterapia si concentra dove è più necessaria—all’interno delle cellule tumorali—minimizzando l’esposizione ai tessuti sani in tutto il corpo.

L’approvazione di trastuzumab deruxtecan si è basata principalmente sui risultati di uno studio clinico chiamato DESTINY-Lung02, che ha arruolato 102 pazienti con cancro del polmone con HER2 mutato la cui malattia era peggiorata nonostante i trattamenti precedenti. In questo studio, i partecipanti hanno ricevuto infusioni del farmaco ogni tre settimane. Tra i 52 pazienti che hanno ricevuto la dose che è diventata il trattamento approvato, i tumori si sono ridotti in 30 persone—rappresentando il 58% di questo gruppo. Ancora più impressionante, i tumori di una persona sono scomparsi completamente. Per coloro che hanno risposto al trattamento, il farmaco ha mantenuto il loro cancro sotto controllo per una durata mediana di 9 mesi.^[7]

Il farmaco viene tipicamente somministrato a una dose di 5,4 milligrammi per chilogrammo di peso corporeo, somministrato come infusione endovenosa ogni tre settimane. Questo schema posologico è stato scelto perché sembrava fornire il miglior equilibrio tra efficacia e tollerabilità. I medici e i pazienti continuano il trattamento finché il cancro rimane controllato e gli effetti collaterali rimangono gestibili. Le scansioni regolari aiutano a monitorare quanto bene sta funzionando il trattamento.

Sebbene trastuzumab deruxtecan rappresenti un importante progresso, comporta potenziali effetti collaterali che richiedono un attento monitoraggio. La preoccupazione più seria è la malattia polmonare interstiziale, una condizione in cui l’infiammazione e la cicatrizzazione possono influenzare la capacità dei polmoni di funzionare correttamente. Questo effetto collaterale può essere grave o addirittura pericoloso per la vita in alcuni casi, motivo per cui i pazienti che ricevono questo trattamento necessitano di un monitoraggio regolare e dovrebbero segnalare immediatamente al loro team sanitario qualsiasi problema respiratorio nuovo o peggiorato, tosse o febbre.^[3]

Altri effetti collaterali comuni includono stanchezza che può interferire con le attività quotidiane, nausea che a volte richiede farmaci anti-nausea e bassa conta dei globuli bianchi che aumenta il rischio di infezione. I pazienti possono anche sperimentare perdita di capelli, diminuzione dell’appetito, diarrea o stitichezza e debolezza generale. Alcune persone sviluppano problemi cardiaci, quindi i medici controllano la funzione cardiaca prima di iniziare il trattamento e periodicamente durante la terapia. Questi effetti collaterali, sebbene impegnativi, sono spesso gestibili con cure di supporto e aggiustamenti della dose quando necessario.

Una considerazione importante per molti pazienti è se trastuzumab deruxtecan possa trattare efficacemente il cancro che si è diffuso al cervello. Le metastasi cerebrali sono relativamente comuni nel cancro del polmone con HER2 mutato, verificandosi più frequentemente che in altri tipi di cancro del polmone. Le prime evidenze suggeriscono che questo farmaco possa avere attività contro le metastasi cerebrali, il che è particolarmente importante perché molti farmaci antitumorali non penetrano bene nel cervello. Alcuni medici considerano persino l’uso di trastuzumab deruxtecan come trattamento di prima linea specificamente per i pazienti che si presentano con metastasi cerebrali non trattate, anche se questa rimane un’area di indagine in corso.

Approcci innovativi negli studi clinici

I laboratori di ricerca e i centri di studi clinici in tutto il mondo stanno attivamente indagando molteplici nuovi approcci terapeutici per il cancro del polmone con HER2 mutato. Questi studi coprono diverse fasi di test, ciascuna progettata per rispondere a domande specifiche su sicurezza ed efficacia. Comprendere queste fasi aiuta i pazienti e le famiglie a prendere decisioni informate sulla partecipazione agli studi clinici.

Gli studi di Fase I rappresentano il primo test di un nuovo farmaco negli esseri umani. Questi studi si concentrano principalmente sulla sicurezza—determinando la dose appropriata, identificando gli effetti collaterali e comprendendo come il corpo elabora il farmaco. Gli studi di Fase I coinvolgono tipicamente piccoli numeri di pazienti e utilizzano un’escalation attenta della dose per trovare la dose massima che può essere somministrata in sicurezza.

Gli studi di Fase II si basano sulle informazioni di sicurezza della Fase I esaminando se il trattamento funziona effettivamente contro il cancro. Questi studi arruolano gruppi più ampi di pazienti e misurano risultati specifici come la riduzione del tumore, quanto a lungo i pazienti vivono senza che la loro malattia peggiori e la percentuale di pazienti che beneficiano del trattamento. Molti dei farmaci promettenti per il cancro del polmone con HER2 mutato sono attualmente in test di Fase II.

Gli studi di Fase III confrontano i nuovi trattamenti con le terapie standard per determinare se il nuovo approccio funziona meglio. Questi grandi studi spesso coinvolgono centinaia o addirittura migliaia di pazienti assegnati casualmente a ricevere il nuovo trattamento o lo standard di cura attuale. Gli studi di Fase III forniscono l’evidenza definitiva necessaria per l’approvazione regolatoria e i cambiamenti nella pratica standard.

Diversi nuovi inibitori della tirosin chinasi, o TKI, stanno mostrando risultati promettenti negli studi clinici. Queste sono piccole molecole che i pazienti possono assumere come pillole, offrendo un’alternativa più conveniente alle infusioni endovenose. I TKI funzionano bloccando l’attività della proteina HER2 all’interno delle cellule tumorali, impedendole di inviare segnali di crescita. A differenza della chemioterapia tradizionale che colpisce tutte le cellule che si dividono rapidamente, questi farmaci mirati interferiscono specificamente con la segnalazione HER2 anomala che guida la crescita del cancro.

Un TKI particolarmente promettente in fase di sviluppo è zongertinib, che ha dimostrato un’incoraggiante attività clinica nei pazienti con cancro del polmone con HER2 mutato. Negli studi presentati alle conferenze scientifiche, zongertinib ha mostrato la capacità di ridurre i tumori causando meno effetti collaterali gastrointestinali e cutanei rispetto ad alcuni altri TKI. Questo profilo favorevole di effetti collaterali è molto importante per i pazienti, poiché potrebbe consentire loro di rimanere in trattamento più a lungo senza riduzioni della dose o interruzioni.^[6]

Un altro TKI sperimentale chiamato sevabertinib è anch’esso in fase di valutazione. I ricercatori sono particolarmente interessati a capire se questi farmaci orali possano raggiungere efficacemente il cancro che si è diffuso al cervello, poiché la penetrazione nel sistema nervoso centrale è stata una sfida per molti farmaci antitumorali. I dati preliminari suggeriscono che alcuni di questi nuovi TKI potrebbero avere una migliore penetrazione cerebrale, il che potrebbe renderli particolarmente preziosi per i pazienti con metastasi cerebrali.

Il meccanismo d’azione per questi TKI comporta il targeting specifico del dominio tirosin chinasico della proteina HER2—la parte della proteina che diventa anormalmente attivata a causa delle mutazioni. Bloccando questa attività, i farmaci prevengono la cascata di segnali cellulari che dicono alle cellule tumorali di crescere e dividersi. Alcuni di questi nuovi TKI sono progettati per essere altamente selettivi per HER2, il che significa che non influenzano significativamente altre proteine simili nel corpo, potenzialmente risultando in meno effetti collaterali.

Altri TKI che hanno mostrato attività nel cancro del polmone con HER2 mutato includono poziotinib, mobocertinib e pyrotinib. Ciascuno di questi farmaci è in diverse fasi di sviluppo clinico e test. Poziotinib e pyrotinib mirano specificamente alle mutazioni dell’esone 20 nel gene HER2, che rappresentano un sottoinsieme particolarmente difficile da trattare. I risultati precoci degli studi con questi agenti hanno mostrato una significativa riduzione del tumore in alcuni pazienti, anche se gli effetti collaterali come diarrea ed eruzioni cutanee sono state sfide notevoli.^[2]

Oltre ai TKI e ai coniugati anticorpo-farmaco, i ricercatori stanno anche indagando gli anticorpi monoclonali tradizionali che mirano a HER2. Questi sono farmaci a base proteica somministrati tramite infusione che funzionano attaccandosi a HER2 sulla superficie delle cellule tumorali. A differenza dei coniugati anticorpo-farmaco che rilasciano chemioterapia, gli anticorpi monoclonali standard funzionano attraverso meccanismi diversi—possono marcare le cellule tumorali per la distruzione da parte del sistema immunitario, bloccare i segnali di crescita o interferire con la formazione di vasi sanguigni di cui i tumori hanno bisogno per crescere. Mentre gli anticorpi monoclonali hanno avuto grande successo nel trattamento del cancro al seno HER2-positivo, il loro ruolo nel cancro del polmone con HER2 mutato rimane in fase di indagine, con risultati contrastanti negli studi iniziali.

Gli studi clinici per il cancro del polmone con HER2 mutato sono condotti presso i principali centri oncologici in più paesi, inclusi gli Stati Uniti, varie nazioni europee e paesi asiatici. L’idoneità del paziente per questi studi richiede tipicamente la conferma della mutazione HER2 attraverso test genetici. Molti studi si concentrano su pazienti il cui cancro è progredito dopo i trattamenti standard, anche se alcuni stanno iniziando a esplorare questi agenti innovativi come terapie di prima linea. Altri requisiti comuni di idoneità includono un’adeguata funzione degli organi, uno stato di salute generale ragionevole e, in alcuni casi, caratteristiche specifiche della mutazione HER2 come la posizione esatta del cambiamento genetico.

Una considerazione importante nello sviluppo di queste terapie è la comprensione di quali alterazioni HER2 beneficeranno di quali trattamenti. La letteratura scientifica descrive tre tipi principali di cambiamenti HER2 che possono verificarsi nel cancro del polmone: mutazioni geniche (cambiamenti nella sequenza del DNA), amplificazione genica (troppe copie del gene HER2) e sovraespressione proteica (quantità eccessive di proteina HER2 sulle superfici cellulari). La maggior parte delle terapie mirate di successo si è concentrata sulle mutazioni HER2, in particolare quelle che colpiscono l’esone 20 del gene. Il ruolo del trattamento per l’amplificazione e la sovraespressione di HER2 rimane meno chiaro e gli studi futuri dovranno definire meglio quali pazienti con queste alterazioni possono beneficiare della terapia mirata a HER2.^[2]

La sequenza in cui dovrebbero essere utilizzate le diverse terapie mirate a HER2 rimane una questione aperta. I medici dovrebbero iniziare con un coniugato anticorpo-farmaco come trastuzumab deruxtecan, o potrebbe essere preferibile un TKI in determinate situazioni? Cosa succede quando il cancro sviluppa resistenza a un tipo di trattamento—il passaggio a una classe diversa di farmaco mirato a HER2 funzionerà ancora? Queste domande sono attivamente studiate e le risposte probabilmente dipenderanno da fattori come se il cancro si è diffuso al cervello, la gravità degli effetti collaterali del primo trattamento e i meccanismi di resistenza specifici che si sviluppano.

Metodi di trattamento più comuni

• Chemioterapia a base di platino
  • Trattamento standard di prima linea che utilizza combinazioni di farmaci come cisplatino o carboplatino con altri agenti chemioterapici
  • Somministrato in cicli con periodi di riposo tra i trattamenti
  • Mostra risposta tumorale in circa il 61,5% dei pazienti
  • Mantiene il cancro controllato per una durata mediana di 6,7 mesi
  • Gli effetti collaterali comuni includono stanchezza, nausea, perdita di capelli, bassa conta ematica e aumento del rischio di infezione
• Coniugati anticorpo-farmaco
  • Trastuzumab deruxtecan (Enhertu) è la prima terapia mirata approvata dalla FDA per il cancro del polmone con HER2 mutato
  • Combina un anticorpo che mira a HER2 con un farmaco chemioterapico per un rilascio preciso alle cellule tumorali
  • Somministrato come infusione endovenosa ogni 3 settimane a una dose di 5,4 mg/kg
  • Ha ottenuto una riduzione del tumore nel 58% dei pazienti negli studi clinici
  • Ha mantenuto il cancro sotto controllo per una durata mediana di 9 mesi nei responder
  • Può avere attività contro le metastasi cerebrali
  • Richiede monitoraggio per problemi polmonari, bassa conta ematica e cambiamenti della funzione cardiaca
• Inibitori della tirosin chinasi (TKI)
  • Farmaci orali che bloccano l’attività della proteina HER2 all’interno delle cellule tumorali
  • Zongertinib mostra promesse con un profilo favorevole di effetti collaterali, in particolare meno tossicità gastrointestinali e cutanee
  • Sevabertinib in fase di indagine con potenziale penetrazione cerebrale
  • Poziotinib, mobocertinib e pyrotinib mirano specificamente alle mutazioni dell’esone 20
  • Attualmente disponibili principalmente attraverso studi clinici in varie fasi di test
  • In fase di studio per l’attività contro le metastasi del sistema nervoso centrale
• Anticorpi monoclonali
  • Farmaci a base proteica somministrati tramite infusione che si attaccano a HER2 sulle superfici delle cellule tumorali
  • Funzionano marcando le cellule tumorali per la distruzione immunitaria o bloccando i segnali di crescita
  • In fase di indagine con risultati contrastanti nel cancro del polmone con HER2 mutato