Il cancro con alta instabilità dei microsatelliti (MSI-H) rappresenta un gruppo distinto di tumori caratterizzati da difetti nei sistemi di riparazione del DNA, che richiedono approcci terapeutici specializzati significativamente diversi rispetto ad altri tipi di cancro.

Comprendere le opzioni terapeutiche per il cancro con instabilità dei microsatelliti

Quando una persona riceve una diagnosi di cancro con alta instabilità dei microsatelliti, il percorso terapeutico inizia con la comprensione di ciò che rende questo tipo di cancro diverso. L’instabilità dei microsatelliti si verifica quando il normale sistema di riparazione del DNA del corpo, chiamato riparazione degli errori di appaiamento o MMR, smette di funzionare correttamente. Questo crea sfide uniche ma apre anche le porte a possibilità terapeutiche specifiche che non funzionerebbero altrettanto bene per altri tipi di cancro.^[3]

Gli obiettivi principali del trattamento dei tumori MSI-high si concentrano sul controllo dei sintomi, sul rallentamento della velocità di crescita del cancro e sul miglioramento della qualità di vita del paziente. Le decisioni terapeutiche dipendono fortemente da diversi fattori, tra cui lo stadio raggiunto dal cancro, la sua localizzazione nel corpo e le condizioni di salute generale del paziente. Alcuni pazienti possono avere un cancro che non si è diffuso oltre la sua sede originale, mentre altri affrontano una malattia che ha viaggiato verso organi distanti, e queste situazioni richiedono strategie terapeutiche molto diverse.^[9]

Le società mediche e le organizzazioni che si occupano di trattamento del cancro hanno sviluppato linee guida terapeutiche standard basate su anni di ricerca e risultati dei pazienti. Questi trattamenti approvati costituiscono la base della cura che la maggior parte dei pazienti riceve. Tuttavia, il campo della medicina oncologica continua ad evolversi rapidamente. I ricercatori lavorano costantemente per sviluppare nuove terapie attraverso studi clinici, testando approcci innovativi che potrebbero un giorno diventare i trattamenti standard di domani. Per i pazienti con cancro MSI-high, questa ricerca in corso ha portato sviluppi particolarmente entusiasmanti negli ultimi anni, specialmente nell’area dell’immunoterapia.^[7]

Comprendere che l’instabilità dei microsatelliti colpisce approssimativamente il 15-20 percento dei tumori colorettali aiuta a mettere questa condizione nella giusta prospettiva. L’instabilità appare anche in circa un terzo dei tumori endometriali e in percentuali minori di tumori gastrici, ovarici e di altri tipi. Questo rende il test per lo stato MSI un passo importante nella pianificazione del trattamento, poiché sapere se un tumore mostra alta instabilità può cambiare completamente quali farmaci i medici raccomandano.^[8]

Approcci terapeutici standard per il cancro MSI-High

Il trattamento tradizionale per i tumori con alta instabilità dei microsatelliti si è storicamente concentrato sulla chirurgia e sulla chemioterapia, sebbene l’efficacia di questi approcci vari significativamente rispetto ai tumori senza MSI. La chirurgia rimane un trattamento cardine, specialmente quando il cancro non si è diffuso oltre la sua localizzazione originale. Rimuovere chirurgicamente il tumore offre a molti pazienti la migliore possibilità di eliminare la malattia, in particolare nel cancro colorettale dove i tumori in stadio iniziale possono spesso essere completamente rimossi.^[3]

La chemioterapia presenta un quadro più complicato per i tumori MSI-high. La ricerca ha dimostrato che questi tumori rispondono in modo diverso ai farmaci chemioterapici standard rispetto ai tumori microsatellite stabili. Specificamente, il trattamento con 5-fluorouracile (5-FU), uno dei farmaci chemioterapici più comuni utilizzati per il cancro colorettale, non funziona altrettanto bene nei casi MSI-high. Questa scoperta è stata cruciale perché significava che i medici dovevano riconsiderare quali farmaci prescrivere in base allo stato MSI di un tumore.^[8]

Tuttavia, quando il 5-FU viene combinato con un altro farmaco chiamato oxaliplatino in regimi terapeutici noti come FOLFOX, la situazione migliora. Questa combinazione sembra superare parte della resistenza che i tumori MSI-high mostrano al 5-FU da solo. L’oxaliplatino funziona attraverso un meccanismo diverso, danneggiando il DNA delle cellule tumorali in un modo che anche le cellule con sistemi di riparazione degli errori difettosi non possono facilmente riparare. Molti pazienti ricevono questa terapia combinata prima dell’intervento chirurgico per ridurre i tumori o dopo l’intervento per eliminare eventuali cellule tumorali rimanenti.^[8]

La radioterapia può anche svolgere un ruolo nel trattamento, in particolare per i tumori rettali. I raggi ad alta energia colpiscono le cellule tumorali, danneggiando il loro DNA e impedendo loro di moltiplicarsi. I medici a volte usano la radioterapia prima della chirurgia per ridurre i tumori, rendendoli più facili da rimuovere completamente. La durata del trattamento radioterapico tipicamente si estende per diverse settimane, con i pazienti che ricevono il trattamento cinque giorni alla settimana. Gli effetti collaterali possono includere affaticamento, irritazione cutanea nell’area trattata e problemi digestivi se la radiazione colpisce l’intestino.

La durata del trattamento chemioterapico standard varia considerevolmente. I pazienti che ricevono chemioterapia dopo l’intervento chirurgico per prevenire la recidiva del cancro tipicamente continuano il trattamento per circa sei mesi. Coloro con cancro avanzato che si è diffuso ad altri organi possono ricevere chemioterapia per periodi più lunghi, a volte continuando fino a quando il trattamento smette di funzionare o gli effetti collaterali diventano troppo gravi. Gli effetti collaterali comuni della chemioterapia includono nausea, affaticamento, perdita di capelli, aumento del rischio di infezioni a causa della riduzione del numero di cellule del sangue e danno nervoso che causa formicolio o intorpidimento delle mani e dei piedi.

Immunoterapia: una svolta per il trattamento del cancro MSI-High

La scoperta che i tumori MSI-high rispondono notevolmente bene all’immunoterapia rappresenta uno dei progressi più significativi nel trattamento del cancro degli ultimi decenni. L’immunoterapia funziona aiutando il sistema immunitario del paziente stesso a riconoscere e attaccare le cellule tumorali. Questo approccio differisce fondamentalmente dalla chemioterapia, che avvelena direttamente le cellule tumorali, o dalla chirurgia, che le rimuove fisicamente.^[9]

Il motivo per cui l’immunoterapia funziona così bene per i tumori MSI-high si riferisce direttamente a ciò che rende questi tumori diversi a livello molecolare. Quando il sistema di riparazione degli errori fallisce, le cellule tumorali accumulano molte più mutazioni del DNA del normale. Queste mutazioni creano proteine anomale chiamate neoantigeni che appaiono sulla superficie delle cellule tumorali. Il sistema immunitario può riconoscere questi neoantigeni come estranei, similmente a come identifica batteri o virus. Tuttavia, le cellule tumorali spesso sviluppano modi per nascondersi dall’attacco immunitario utilizzando segnali molecolari di “freno” che spengono le risposte immunitarie.^[9]

I farmaci immunoterapici di maggior successo per il cancro MSI-high sono chiamati inibitori dei checkpoint. Questi farmaci funzionano rilasciando i freni che le cellule tumorali mettono sul sistema immunitario. I target principali sono proteine chiamate PD-1, PD-L1 e CTLA-4. Quando i farmaci inibitori dei checkpoint bloccano queste proteine, le cellule immunitarie chiamate linfociti T possono nuovamente riconoscere e distruggere le cellule tumorali.^[13]

Il pembrolizumab (nome commerciale Keytruda) è diventato il primo farmaco approvato specificamente per il trattamento dei tumori MSI-high indipendentemente da dove nel corpo il cancro ha avuto origine. Questa approvazione da parte della FDA ha rappresentato un momento storico perché è stata la prima volta che un farmaco antitumorale è stato approvato in base alle caratteristiche genetiche di un tumore piuttosto che a quale organo il cancro ha iniziato. Il pembrolizumab blocca la proteina PD-1 sulle cellule immunitarie, permettendo loro di attaccare il cancro. I pazienti tipicamente ricevono questo farmaco attraverso un’infusione endovenosa ogni tre-sei settimane, e il trattamento può continuare per un massimo di due anni o fino a quando il cancro progredisce.^[7]

Il nivolumab (nome commerciale Opdivo) è un altro inibitore di PD-1 approvato per il trattamento del cancro colorettale MSI-high che si è diffuso ad altre parti del corpo. Questo farmaco funziona attraverso lo stesso meccanismo del pembrolizumab, bloccando PD-1 per scatenare risposte immunitarie contro il cancro. Gli studi clinici hanno dimostrato che il nivolumab può ridurre i tumori in una percentuale significativa di pazienti con cancro colorettale MSI-high che avevano precedentemente provato la chemioterapia senza successo. Il trattamento viene somministrato attraverso infusione endovenosa, tipicamente ogni due settimane.^[9]

I ricercatori hanno anche esplorato la combinazione di diversi inibitori dei checkpoint per ottenere risultati ancora migliori. Una combinazione particolarmente promettente abbina il nivolumab con l’ipilimumab (nome commerciale Yervoy). L’ipilimumab colpisce una diversa proteina checkpoint chiamata CTLA-4. Bloccando sia PD-1 che CTLA-4 simultaneamente, questa combinazione attacca il cancro attraverso due vie diverse, potenzialmente superando i meccanismi di resistenza che potrebbero svilupparsi con la terapia con un singolo agente. Gli studi clinici hanno dimostrato che questa combinazione può produrre risposte in pazienti il cui cancro aveva smesso di rispondere ad altri trattamenti.^[9]

Gli effetti collaterali dell’immunoterapia differiscono da quelli della chemioterapia perché questi farmaci funzionano attivando piuttosto che sopprimendo il sistema immunitario. Gli effetti collaterali più comuni riguardano il sistema immunitario che diventa iperattivo e attacca i tessuti corporei normali. I pazienti possono sperimentare affaticamento, eruzioni cutanee, diarrea o infiammazione di organi come i polmoni, il fegato o la ghiandola tiroidea. Questi effetti collaterali, chiamati eventi avversi immuno-correlati, possono variare da lievi a gravi. La maggior parte dei pazienti tollerano meglio l’immunoterapia rispetto alla chemioterapia, ma si verificano effetti collaterali gravi che richiedono un attento monitoraggio. I medici spesso trattano effetti collaterali immuno-correlati significativi con corticosteroidi per calmare la risposta immunitaria iperattiva.

La durata del trattamento immunoterapico varia. Alcuni pazienti continuano il trattamento per un periodo fisso, come due anni, mentre altri possono continuare finché il trattamento continua a funzionare e gli effetti collaterali rimangono gestibili. Notevolmente, alcuni pazienti sperimentano un controllo continuato del cancro anche dopo aver interrotto l’immunoterapia, poiché il sistema immunitario sembra mantenere la sua capacità di combattere il cancro.

Terapie innovative in fase di sperimentazione negli studi clinici

Oltre ai farmaci immunoterapici già approvati, i ricercatori continuano a sviluppare e testare nuovi approcci terapeutici per i tumori MSI-high attraverso studi clinici condotti in tutto il mondo, inclusi Stati Uniti, Europa e altre regioni. Questi studi esplorano nuovi modi per aiutare il sistema immunitario a combattere il cancro più efficacemente o per colpire debolezze specifiche nelle cellule tumorali MSI-high.

Un’area di indagine attiva coinvolge il targeting di un enzima chiamato WRN. Gli scienziati hanno recentemente scoperto che le cellule tumorali con instabilità dei microsatelliti dipendono fortemente da questo enzima per sopravvivere, mentre le cellule normali e le cellule tumorali microsatellite stabili no. Quando i ricercatori hanno rimosso sperimentalmente WRN dalle cellule tumorali MSI-high in laboratorio, il DNA delle cellule letteralmente si è frantumato, uccidendole. Questo accade perché le cellule MSI-high contengono tratti insolitamente lunghi di sequenze di DNA ripetute che formano strutture insolite. WRN normalmente aiuta a districare queste strutture, ma senza di esso, le sequenze ripetute causano rotture catastrofiche del DNA. Diverse aziende farmaceutiche stanno ora correndo per sviluppare farmaci che inibiscono specificamente WRN, sperando di creare nuovi trattamenti che uccidano le cellule tumorali MSI-high risparmiando i tessuti normali.^[14]

Le fasi degli studi clinici aiutano a determinare se i nuovi trattamenti sono sicuri ed efficaci. Gli studi di Fase I si concentrano principalmente sulla sicurezza, testando nuovi farmaci in piccoli gruppi di pazienti per determinare la dose più alta che può essere somministrata senza causare effetti collaterali inaccettabili. Questi studi arruolano pazienti il cui cancro non ha risposto ai trattamenti standard. Gli studi di Fase I forniscono anche i primi indizi su se un nuovo farmaco potrebbe funzionare contro il cancro.^[7]

Gli studi di Fase II espandono i test a gruppi di pazienti più ampi per valutare quanto bene il trattamento funziona contro tipi specifici di cancro. Questi studi misurano attentamente quanti tumori dei pazienti si riducono, quanto durano le risposte e quale percentuale di pazienti sperimenta diversi effetti collaterali. Gli studi di Fase II spesso si concentrano su tipi specifici di cancro o gruppi di biomarcatori, come i tumori MSI-high. Se i risultati sembrano promettenti, il farmaco avanza ai test di Fase III.

Gli studi di Fase III rappresentano il passo finale prima della potenziale approvazione del farmaco. Questi ampi studi confrontano il nuovo trattamento con l’attuale terapia standard in centinaia o talvolta migliaia di pazienti. Solo se il nuovo trattamento si dimostra superiore—sia aiutando i pazienti a vivere più a lungo, migliorando la qualità della vita o causando meno effetti collaterali—le agenzie regolatorie come la FDA considereranno di approvarlo per uso generale.

Diverse nuove combinazioni immunoterapiche sono attualmente in fase di studio specificamente per i tumori MSI-high. I ricercatori stanno testando se l’aggiunta di altri tipi di farmaci immuno-stimolanti agli inibitori dei checkpoint può aiutare più pazienti a rispondere al trattamento. Alcuni studi esplorano la combinazione dell’immunoterapia con farmaci mirati che interferiscono con specifici segnali di crescita che le cellule tumorali usano per moltiplicarsi. L’obiettivo è attaccare il cancro attraverso meccanismi multipli simultaneamente, potenzialmente superando la resistenza.

Un altro approccio innovativo in fase di sperimentazione coinvolge i vaccini antitumorali. A differenza dei vaccini che prevengono le infezioni, i vaccini antitumorali mirano a insegnare al sistema immunitario a riconoscere e attaccare le cellule tumorali. Per i tumori MSI-high, che producono molte proteine anomale a causa del loro alto tasso di mutazione, i ricercatori stanno sviluppando vaccini personalizzati adattati alle mutazioni specifiche del tumore di ciascun paziente. Questi vaccini addestrerebbero il sistema immunitario del paziente a riconoscere i neoantigeni unici presenti nel loro cancro, potenzialmente creando una risposta immunitaria più potente e mirata rispetto a quella che gli inibitori dei checkpoint da soli possono ottenere.

L’idoneità per gli studi clinici tipicamente richiede che i pazienti soddisfino criteri specifici. I medici valutano fattori tra cui il tipo e lo stadio del cancro, i trattamenti precedenti ricevuti, lo stato di salute generale e se il tumore mostra certi biomarcatori come lo stato MSI-high. I pazienti interessati agli studi clinici dovrebbero discutere le opzioni con il loro oncologo, che può aiutare a determinare se eventuali studi disponibili potrebbero essere appropriati. Le banche dati degli studi clinici mantenute da organizzazioni come il National Cancer Institute forniscono elenchi ricercabili di studi in corso, incluse informazioni su sedi, requisiti di idoneità e come iscriversi.

Rilevare l’instabilità dei microsatelliti: metodi di test

Determinare se un cancro presenta alta instabilità dei microsatelliti richiede test di laboratorio specializzati eseguiti su tessuto tumorale. I medici tipicamente ottengono questo tessuto attraverso una biopsia, dove un piccolo campione del tumore viene rimosso per l’analisi. Il test può essere effettuato su tessuto dal tumore primario o dal cancro che si è diffuso ad altre sedi.^[7]

Esistono due approcci principali per rilevare MSI. Il primo metodo, chiamato immunoistochimica (IHC), esamina se le proteine di riparazione degli errori sono presenti nelle cellule tumorali. Le quattro proteine principali valutate sono MLH1, MSH2, MSH6 e PMS2. Nelle cellule normali e nella maggior parte dei tumori, tutte e quattro le proteine sono presenti. Quando una o più di queste proteine è assente, il tumore è classificato come carente nella riparazione degli errori (dMMR), che essenzialmente significa la stessa cosa di MSI-high. Il test immunoistochimico è relativamente veloce e ampiamente disponibile nei laboratori di patologia.^[8]

Il secondo approccio utilizza tecniche di test molecolari per esaminare direttamente specifiche sequenze di DNA chiamate microsatelliti. I laboratori confrontano la lunghezza di queste sequenze di DNA ripetute nel tessuto tumorale rispetto al tessuto normale dello stesso paziente. Se molti microsatelliti mostrano differenze di lunghezza, il tumore è classificato come MSI-high. Se pochi o nessun microsatellite mostra cambiamenti, il tumore è microsatellite stabile (MSS) o MSI-low. Tecniche avanzate come il sequenziamento di nuova generazione possono rilevare l’instabilità dei microsatelliti analizzando simultaneamente centinaia di altri geni per le mutazioni, fornendo informazioni genetiche complete sul tumore.^[7]

Le linee guida mediche ora raccomandano che tutti i pazienti con cancro colorettale e cancro endometriale vengano sottoposti a test per l’instabilità dei microsatelliti o la carenza di riparazione degli errori. Questa raccomandazione esiste non solo per guidare le decisioni terapeutiche ma anche per identificare i pazienti che potrebbero avere la sindrome di Lynch, una condizione ereditaria che aumenta il rischio di cancro. Circa il 5 percento dei tumori colorettali MSI-high si verifica in persone con sindrome di Lynch, che hanno ereditato una copia mutata di un gene di riparazione degli errori da un genitore. Identificare la sindrome di Lynch ha importanti implicazioni per i familiari del paziente, che potrebbero anche portare la mutazione e beneficiare di uno screening oncologico aumentato.^[3]

Metodi di trattamento più comuni

• Immunoterapia con inibitori dei checkpoint
  • Pembrolizumab (Keytruda), un farmaco bloccante PD-1 approvato per i tumori MSI-high indipendentemente dalla localizzazione del tumore
  • Nivolumab (Opdivo), un altro inibitore di PD-1 utilizzato per il cancro colorettale MSI-high
  • Combinazione di nivolumab più ipilimumab (Yervoy), che colpisce sia le vie PD-1 che CTLA-4
  • Trattamento somministrato attraverso infusione endovenosa ogni due-sei settimane
  • Può continuare per un massimo di due anni o fino alla progressione della malattia
• Chirurgia
  • Rimozione completa del tumore quando il cancro è localizzato
  • Opzione di trattamento primario per la malattia in stadio iniziale
  • Può essere preceduta da chemioterapia o radioterapia per ridurre i tumori
• Chemioterapia
  • Regime FOLFOX che combina 5-fluorouracile e oxaliplatino per una migliore efficacia nei tumori MSI-high
  • Tipicamente somministrato per sei mesi dopo l’intervento chirurgico per prevenire la recidiva
  • Può continuare più a lungo per la malattia avanzata o metastatica
  • Meno efficace come singoli agenti rispetto ai tumori microsatellite stabili
• Radioterapia
  • Utilizzata principalmente per il cancro rettale prima dell’intervento chirurgico
  • Il trattamento tipicamente si estende per diverse settimane con sedute giornaliere
  • Aiuta a ridurre i tumori per rendere la rimozione chirurgica più completa
• Terapie sperimentali negli studi clinici
  • Inibitori dell’enzima WRN in fase di sviluppo per colpire la vulnerabilità specifica delle cellule MSI-high
  • Vaccini antitumorali personalizzati progettati per addestrare il sistema immunitario contro mutazioni specifiche del tumore
  • Nuove combinazioni immunoterapiche che testano nuovi modi per migliorare la risposta immunitaria
  • Disponibili nei principali centri oncologici negli Stati Uniti, in Europa e in altre regioni