Il cancro con instabilità dei microsatelliti rappresenta un gruppo unico di tumori caratterizzato da errori nel sistema di riparazione del DNA dell’organismo, che portano a modifiche insolite in brevi sezioni ripetute del codice genetico sparse nei nostri geni.

Comprendere l’instabilità dei microsatelliti

Per comprendere il cancro con instabilità dei microsatelliti, dobbiamo prima capire cosa sono i microsatelliti. I microsatelliti, chiamati anche ripetizioni tandem brevi, sono piccoli tratti di DNA costituiti da uno a sei elementi chiamati nucleotidi che si ripetono più e più volte. Queste sequenze ripetitive si trovano in tutto il genoma umano e costituiscono circa il tre per cento di tutto il nostro materiale genetico. Sono sparse in varie regioni, incluse le aree vicine ai geni che contengono le istruzioni per produrre proteine, così come in sezioni che non codificano affatto per proteine.^[1]

Queste regioni microsatelliti sono naturalmente soggette a errori quando le cellule si dividono e copiano il loro DNA. Durante questo processo di copia, i filamenti di DNA possono scivolare o disallinearsi, causando l’eliminazione o l’inserimento accidentale di una o più unità ripetitive. Pensatela come una dattilografa che salta o ripete accidentalmente una parola mentre copia un documento. Nelle cellule sane, un sofisticato sistema di correzione chiamato riparazione dei mismatch (MMR) individua e corregge questi errori. Questo sistema di riparazione scansiona costantemente il DNA appena copiato, identifica dove le basi sono state abbinate in modo errato e corregge gli errori prima che diventino permanenti.^[1]

L’instabilità dei microsatelliti (MSI) si verifica quando questo sistema di riparazione dei mismatch non funziona correttamente. Quando i geni MMR sono difettosi o assenti nelle cellule tumorali, gli errori di copia del DNA non possono essere corretti. Ogni volta che la cellula si divide, questi errori si accumulano e le regioni microsatelliti cambiano in lunghezza. Questo crea instabilità nel codice genetico. Il risultato è una cellula cancerosa con numerose mutazioni sparse in tutto il suo DNA, in particolare in queste regioni microsatelliti ripetitive.^[1]

I medici classificano l’instabilità dei microsatelliti in diversi tipi in base alla frequenza con cui si verificano questi cambiamenti. L’instabilità dei microsatelliti alta (MSI-H) descrive i tumori in cui molti marcatori microsatelliti mostrano cambiamenti. L’instabilità dei microsatelliti bassa (MSI-L) significa che solo pochi marcatori sono alterati. I tumori stabili per i microsatelliti (MSS) non mostrano cambiamenti significativi in queste regioni. Per scopi pratici nelle decisioni terapeutiche, i medici spesso raggruppano i tumori MSI-L e MSS insieme, poiché si comportano in modo simile, mentre i tumori MSI-H rappresentano una categoria distinta con caratteristiche e risposte al trattamento diverse.^[1]

Epidemiologia

L’instabilità dei microsatelliti compare in vari tipi di cancro, sebbene la sua frequenza differisca considerevolmente a seconda del tipo di tumore. Nel cancro del colon-retto, circa il quindici-venti per cento dei casi mostra un’alta instabilità dei microsatelliti. Questo lo rende una delle alterazioni molecolari più comuni in questa malattia. La presenza di MSI-H si trova più spesso nel cancro del colon-retto, ma appare anche in altri tipi di tumori gastrointestinali e nel cancro dell’endometrio.^[1]

Guardando a numeri specifici, circa uno su tre tumori endometriali è MSI-H. Tra i tumori del colon-retto, dello stomaco e dell’ovaio, circa uno su sette casi mostra questa caratteristica. Oltre a queste sedi comuni, l’MSI può essere rilevata anche nei tumori della mammella, della prostata, della vescica, della tiroide e dell’intestino tenue, sebbene meno frequentemente.^[1]

Circa il quindici per cento dei carcinomi del colon-retto dimostra un’alta MSI. Questo dato ha implicazioni importanti perché influenza il comportamento della malattia e come dovrebbe essere trattata. L’alta MSI è particolarmente significativa nel cancro del colon-retto perché funge da caratteristica distintiva di una condizione ereditaria chiamata sindrome di Lynch, nota anche come cancro del colon-retto ereditario non poliposico. Un’alta proporzione di tumori del colon che si sviluppano in pazienti con sindrome di Lynch presenta alta MSI, sebbene una percentuale più piccola di tumori del colon non associati a questa sindrome ereditaria mostri anche caratteristiche MSI-H.^[1]

Cause

La causa fondamentale del cancro con instabilità dei microsatelliti risiede in problemi con il sistema di riparazione dei mismatch del DNA. Questo sistema di riparazione dipende da diversi geni che lavorano insieme correttamente. Quando uno o più di questi geni MMR smette di funzionare correttamente, la cellula perde la sua capacità di correggere gli errori di copia che si verificano naturalmente durante la replicazione del DNA. I marcatori più comuni associati alla riparazione dei mismatch sono MLH1, MSH2, MSH6 e PMS2. Questi geni codificano proteine che lavorano insieme per identificare e riparare gli errori nel codice genetico.^[1]

Ci sono due modi principali in cui il sistema di riparazione dei mismatch può fallire, portando a diversi tipi di cancro MSI. Nella maggior parte dei casi, il cambiamento avviene durante la vita di una persona all’interno delle stesse cellule tumorali, senza una chiara causa esterna nota. Questi sono chiamati casi sporadici. Nel cancro del colon-retto sporadico con MSI-H, il problema di solito deriva da un processo chiamato metilazione del promotore hMLH1. La metilazione è un cambiamento epigenetico, il che significa che influenza il modo in cui i geni vengono espressi senza effettivamente cambiare la sequenza del DNA stessa. Quando la regione promotore del gene hMLH1 diventa fortemente metilata, il gene viene silenziato e la cellula non può più produrre la proteina MLH1 necessaria per la riparazione del DNA.^[1]

Il secondo modo in cui la riparazione dei mismatch può fallire è attraverso mutazioni genetiche ereditarie. La sindrome di Lynch è una condizione ereditaria autosomica dominante causata da mutazioni nei geni MMR che vengono trasmesse da genitore a figlio. Le persone con sindrome di Lynch ereditano una copia difettosa di un gene MMR, il che aumenta significativamente il loro rischio di sviluppare il cancro. Quando la seconda copia sana del gene viene danneggiata o persa in una cellula, il sistema di riparazione dei mismatch fallisce completamente e quella cellula diventa soggetta ad accumulare mutazioni. La sindrome di Lynch non solo aumenta il rischio di cancro del colon-retto, ma può anche portare a tumori in altre parti del corpo, inclusi l’endometrio, le ovaie, lo stomaco, l’intestino tenue e altri organi.^[1]

Fattori di rischio

Il principale fattore di rischio per sviluppare un cancro con instabilità dei microsatelliti è avere la sindrome di Lynch. Questa condizione ereditaria mette gli individui a un rischio significativamente più alto per i tumori MSI-H. Le persone con sindrome di Lynch hanno una mutazione in uno dei geni di riparazione dei mismatch che hanno ereditato da un genitore. Questo fattore ereditario significa che il cancro può svilupparsi a età più giovani rispetto ai casi sporadici, e gli individui colpiti possono sviluppare più tumori primari durante la loro vita.^[1]

La storia familiare gioca un ruolo cruciale nell’identificare coloro che sono a rischio. Se diversi membri della famiglia attraverso più generazioni hanno avuto cancro del colon-retto, cancro dell’endometrio, cancro ovarico o alcuni altri tumori, in particolare se diagnosticati prima dei cinquant’anni, questo schema suggerisce una possibile sindrome di Lynch. Le persone con questa storia familiare dovrebbero discutere di consulenza genetica con il loro medico per valutare se sarebbe appropriato un test genetico.^[1]

Per i tumori MSI-H sporadici, che costituiscono la maggioranza dei casi MSI, i fattori di rischio sono meno chiaramente definiti. Questi tumori si sviluppano senza una chiara predisposizione genetica ereditaria, e la metilazione del gene MLH1 che li causa si verifica per ragioni che non sono ancora completamente comprese. I fattori di rischio generali per il cancro del colon-retto e altri tumori in cui può verificarsi l’MSI, come età, dieta, fattori di stile di vita ed esposizioni ambientali, possono giocare un ruolo, ma i fattori scatenanti specifici per sviluppare MSI-H rispetto ad altri tipi di cancro rimangono un’area di ricerca attiva.^[1]

Sintomi

L’instabilità dei microsatelliti in sé non causa sintomi specifici che la distinguerebbero da altri tipi di cancro. I sintomi che una persona sperimenta dipendono interamente dal tipo di cancro che ha e dove si trova nel corpo. Per esempio, qualcuno con cancro del colon-retto MSI-H sperimenterà sintomi correlati ai tumori del colon o del retto, non sintomi unici alla caratteristica MSI-H del loro tumore.^[1]

Nel cancro del colon-retto MSI-H, che è la forma più studiata, i sintomi possono includere cambiamenti nelle abitudini intestinali come diarrea, stitichezza o una sensazione persistente di dover evacuare anche dopo essere appena andati in bagno. Il sangue nelle feci è un altro segno comune, che può apparire come sangue rosso vivo dal retto o far sembrare le feci marrone scuro o nere. Possono verificarsi anche dolore addominale, crampi e gonfiore. Alcune persone potrebbero non notare sintomi evidenti ma possono sviluppare anemia da sanguinamento cronico e lento nel colon, portando a affaticamento e debolezza.^[1]

Per il cancro dell’endometrio MSI-H, i sintomi tipicamente includono sanguinamento vaginale anormale, in particolare sanguinamento dopo la menopausa o sanguinamento tra i periodi nelle donne che non hanno ancora raggiunto la menopausa. Possono verificarsi anche dolore o disagio pelvico. Nei tumori gastrici o dello stomaco con MSI-H, i sintomi potrebbero includere dolore addominale, perdita di peso involontaria, nausea, difficoltà a deglutire o sensazione di sazietà dopo aver mangiato solo piccole quantità di cibo.^[1]

È importante capire che molti di questi sintomi possono essere causati da condizioni diverse dal cancro. Tuttavia, i sintomi persistenti, specialmente il sanguinamento dal retto, il sangue nelle feci o il dolore addominale grave, dovrebbero richiedere un’attenzione medica immediata. Anche i cambiamenti nelle abitudini intestinali o il gonfiore persistente che durano più di due settimane meritano una discussione con un medico. La diagnosi precoce migliora significativamente i risultati, indipendentemente dalle caratteristiche molecolari del cancro.^[1]

Prevenzione

Per i tumori MSI-H sporadici, dove la causa non è chiaramente compresa, le strategie di prevenzione sono simili a quelle raccomandate per la prevenzione del cancro in generale. Queste includono il mantenimento di una dieta sana ricca di frutta, verdura e cereali integrali, limitando le carni lavorate e la carne rossa. L’attività fisica regolare, il mantenimento di un peso corporeo sano, evitare il tabacco e limitare il consumo di alcol contribuiscono tutti a ridurre il rischio complessivo di cancro.^[1]

Per gli individui con sindrome di Lynch o una forte storia familiare che suggerisce un possibile rischio di cancro ereditario, la prevenzione assume dimensioni aggiuntive. La consulenza genetica e i test possono identificare se qualcuno porta una mutazione in un gene MMR. Se la sindrome di Lynch è confermata, possono essere implementati programmi di screening più intensivi. Questo tipicamente include la colonscopia che inizia a un’età più giovane e viene eseguita più frequentemente rispetto alla popolazione generale. Per le donne con sindrome di Lynch, può essere raccomandato anche lo screening per il cancro dell’endometrio e dell’ovaio, e alcune donne scelgono di sottoporsi a un intervento chirurgico preventivo per rimuovere l’utero e le ovaie dopo aver completato le loro famiglie.^[1]

Lo screening regolare del cancro è cruciale per la diagnosi precoce. Per il cancro del colon-retto, le linee guida di screening raccomandano che la maggior parte delle persone inizi lo screening regolare a quarantacinque anni. Tuttavia, le persone con sindrome di Lynch o una storia familiare significativa dovrebbero iniziare lo screening prima e sottoporsi a test più frequenti. Sono disponibili vari metodi di screening, tra cui la colonscopia, che può sia rilevare che rimuovere i polipi precancerosi, potenzialmente prevenendo lo sviluppo del cancro. Altre opzioni di screening includono test basati sulle feci che possono rilevare sangue occulto o DNA anormale.^[1]

Fisiopatologia

La fisiopatologia del cancro con instabilità dei microsatelliti ruota attorno all’accumulo di mutazioni genetiche dovuto a un sistema di riparazione del DNA difettoso. Quando le cellule si dividono, devono copiare l’intero loro genoma, costituito da miliardi di coppie di basi di DNA. Durante questa massiccia operazione di copia, si verificano inevitabilmente errori. Il DNA è costituito da quattro basi: adenina, timina, citosina e guanina, abbreviate come A, T, C e G. Queste basi si accoppiano in modi specifici: A con T e C con G. Durante la replicazione del DNA, queste basi devono essere abbinate correttamente sul nuovo filamento che viene creato.^[1]

Nelle regioni microsatelliti, dove la stessa breve sequenza si ripete molte volte, i filamenti di DNA possono facilmente scivolare durante la copia. Per esempio, in una regione con molte A e T consecutive, il macchinario di copia potrebbe saltarne una o aggiungerne una in più. Il sistema di riparazione dei mismatch normalmente cattura questi errori scansionando il filamento di DNA appena sintetizzato. Quando trova un mismatch, come una A accoppiata con una C invece di una T, taglia la base errata e la sostituisce con quella corretta.^[1]

Nelle cellule tumorali MSI-H, questo sistema di riparazione è rotto. Senza proteine MMR funzionali, gli errori nelle regioni microsatelliti persistono e si accumulano ad ogni divisione cellulare. Nel tempo, queste sequenze microsatelliti diventano più lunghe o più corte di quanto dovrebbero essere, da qui il termine “instabilità”. Questa instabilità si estende oltre i microsatelliti stessi. Il fallimento generale del sistema di riparazione dei mismatch significa che le mutazioni si accumulano in tutto il genoma, non solo nelle regioni microsatelliti.^[1]

Ricerche recenti hanno rivelato maggiori dettagli sul perché le cellule tumorali MSI-H sono così vulnerabili a certi trattamenti. Gli scienziati hanno scoperto che nelle cellule tumorali MSI-H, lunghi tratti di basi T e A ripetute formano strutture di DNA insolite. Un enzima chiamato WRN normalmente svolge queste strutture insolite. Ma quando WRN viene rimosso dalle cellule tumorali MSI-H, queste strutture di DNA insolite alla fine causano la frantumazione del DNA, uccidendo le cellule. È importante notare che le cellule normali e le cellule tumorali non-MSI non dipendono da WRN nello stesso modo, motivo per cui mirare a WRN potrebbe potenzialmente essere un trattamento selettivo per i tumori MSI-H.^[1]

L’alto numero di mutazioni nei tumori MSI-H ha una conseguenza importante per il modo in cui il sistema immunitario vede queste cellule tumorali. Molte delle mutazioni creano proteine anormali che non sono mai esistite nel corpo prima, chiamate neoantigeni. Questi neoantigeni sono riconosciuti dal sistema immunitario come estranei, in modo simile a come il sistema immunitario riconosce virus o batteri. Questo riconoscimento significa che i tumori MSI-H sono spesso fortemente infiltrati da cellule immunitarie che cercano di attaccare il cancro. Tuttavia, molti tumori MSI-H hanno imparato a eludere questo attacco immunitario esprimendo proteine che frenano le risposte immunitarie, come PD-L1. Questo è il motivo per cui i trattamenti che rilasciano questi freni, chiamati inibitori dei checkpoint, possono essere particolarmente efficaci nei tumori MSI-H.^[1]