Il cancro a cellule transizionali della pelvi renale e dell’uretere è un tipo raro di tumore che colpisce le vie urinarie superiori, dove le cellule che rivestono l’area centrale del rene e i tubi che lo collegano alla vescica iniziano a crescere in modo incontrollato. Anche se poco comune, questo cancro è altamente trattabile quando viene diagnosticato precocemente, e la medicina moderna offre una gamma crescente di opzioni terapeutiche, dalla chirurgia tradizionale alle terapie emergenti testate negli studi clinici.

Obiettivi e strategie nel trattamento del cancro delle vie urinarie superiori

Quando una persona riceve una diagnosi di cancro a cellule transizionali della pelvi renale o dell’uretere, la pianificazione del trattamento inizia immediatamente. Gli obiettivi principali della terapia sono rimuovere o distruggere le cellule tumorali, prevenire la diffusione della malattia e aiutare i pazienti a mantenere la migliore qualità di vita possibile. L’approccio scelto dipende in larga misura dalla profondità con cui il tumore è cresciuto nelle pareti delle vie urinarie e se si è diffuso ai tessuti vicini o agli organi distanti.^[1]

Lo stadio e il grado del cancro guidano i medici nella selezione dei trattamenti. I tumori superficiali che rimangono sul rivestimento interno della pelvi renale o dell’uretere rispondono in modo molto diverso rispetto ai tumori profondamente invasivi che hanno penetrato attraverso molteplici strati di tessuto. Questi tumori più profondi richiedono strategie terapeutiche più aggressive.^[2]

Il trattamento dipende anche dalle caratteristiche individuali del paziente. La salute generale di una persona, la funzione renale, l’età e le preferenze personali giocano tutti ruoli importanti. Per esempio, qualcuno con un solo rene funzionante potrebbe aver bisogno di un approccio diverso rispetto a chi ha due reni sani. I team medici considerano anche se il cancro è apparso su entrambi i lati delle vie urinarie o se c’è una storia di cancro alla vescica, che è comune in questi pazienti.^[1]

Le società mediche e i panel di esperti hanno stabilito raccomandazioni terapeutiche standard basate su decenni di ricerca e risultati dei pazienti. Allo stesso tempo, i ricercatori continuano a esplorare nuove terapie attraverso studi clinici, offrendo la speranza che i trattamenti futuri possano essere ancora più efficaci con meno effetti collaterali.^[1]

Approcci terapeutici standard

La chirurgia come trattamento principale

La chirurgia rimane la pietra angolare del trattamento per il cancro a cellule transizionali della pelvi renale e dell’uretere. L’approccio chirurgico gold standard è chiamato nefroureterectomia radicale, che comporta la rimozione dell’intero rene, dell’uretere completo e di una piccola sezione della vescica dove l’uretere si collega. Questa rimozione estesa è necessaria perché le cellule tumorali possono diffondersi lungo la lunghezza dell’uretere, e lasciare qualsiasi porzione dietro comporta un alto rischio che il cancro ritorni in quel tessuto rimanente.^[2]

La ragione di una rimozione così completa diventa chiara quando guardiamo i numeri. Gli studi hanno dimostrato che se il moncone ureterale viene lasciato indietro, il cancro si ripresenta in quell’area nel 30% al 75% dei casi. Questo rende la rimozione completa essenziale per dare ai pazienti la migliore possibilità di guarigione.^[13]

I chirurghi possono eseguire la nefroureterectomia attraverso due tecniche principali. La chirurgia aperta comporta praticare una grande incisione lungo il fianco e l’addome per rimuovere gli organi e il tessuto circostante. La chirurgia laparoscopica utilizza diverse piccole incisioni attraverso cui vengono inseriti una telecamera e strumenti specializzati per completare la stessa rimozione. Gli approcci laparoscopici generalmente portano a degenze ospedaliere più brevi e tempi di recupero più rapidi, anche se entrambi i metodi sono efficaci.^[12]

Quando il cancro viene rilevato precocemente e rimane superficiale—il che significa che non è cresciuto in profondità nelle pareti dei tessuti—più del 90% dei pazienti può essere guarito. Tuttavia, se il tumore ha invaso profondamente la parete della pelvi renale o dell’uretere ma non si è diffuso oltre, il tasso di guarigione scende al 10% o 15%. Questa differenza drammatica sottolinea quanto sia importante la diagnosi precoce.^[2]

Chirurgia conservativa del rene

Non tutti hanno bisogno di perdere un intero rene. In pazienti accuratamente selezionati con tumori piccoli e di basso grado, i medici possono raccomandare procedure conservative del rene. Un’opzione è la resezione segmentale dell’uretere, dove i chirurghi rimuovono solo la porzione interessata dell’uretere insieme a un margine di tessuto sano sopra il tumore, quindi ricollegano l’uretere alla vescica. Questo approccio funziona meglio per tumori piccoli nella parte inferiore dell’uretere più vicina alla vescica.^[12]

La chirurgia conservativa del rene è particolarmente importante per le persone che hanno un solo rene, quelle il cui altro rene non funziona bene, o pazienti con cancro che colpisce entrambi i lati delle vie urinarie. Preservare la funzione renale aiuta a evitare la necessità di dialisi e mantiene una migliore salute generale.^[14]

Studi recenti hanno dimostrato che nei pazienti con tumori a basso rischio—quelli che sono piccoli, singoli, di basso grado e senza segni di invasione—la gestione conservativa del rene può preservare la funzione renale in circa l’81% dei casi mantenendo eccellenti tassi di sopravvivenza specifica per il cancro del 94,7%. Questi risultati hanno portato gli esperti a raccomandare sempre più questo approccio conservativo per i pazienti appropriati.^[14]

Trattamento endoscopico

La chirurgia endoscopica rappresenta l’opzione meno invasiva disponibile. Durante questa procedura, i chirurghi fanno passare un tubo sottile con una telecamera attraverso l’uretra e la vescica (ureteroscopia) o attraverso una piccola incisione nel fianco direttamente nel rene (endoscopia percutanea). Strumenti di taglio specializzati o laser passati attraverso l’endoscopio permettono al chirurgo di rimuovere o distruggere il tumore.^[12]

Questo approccio funziona meglio per tumori piccoli e di basso grado che non hanno invaso profondamente. Le linee guida mediche europee raccomandano specificamente il trattamento endoscopico come opzione primaria quando il tumore è singolo, misura meno di 2 centimetri, appare di basso grado alla biopsia e agli esami delle urine, e non mostra segni di invasione profonda alle scansioni di imaging.^[14]

Il principale vantaggio del trattamento endoscopico è che preserva completamente il rene. Tuttavia, richiede un follow-up rigoroso perché i tumori possono ripresentarsi. I pazienti in genere si sottopongono a un secondo esame endoscopico entro otto settimane per assicurarsi che tutto il cancro sia stato rimosso. Nonostante questa necessità di monitoraggio attento, la gestione endoscopica offre risultati eccellenti per i pazienti adeguatamente selezionati.^[14]

Chemioterapia

La chemioterapia utilizza farmaci potenti che viaggiano attraverso il flusso sanguigno per uccidere le cellule tumorali in tutto il corpo. Per il cancro a cellule transizionali della pelvi renale e dell’uretere, la chemioterapia viene spesso somministrata dopo la chirurgia come terapia adiuvante. Questo significa che viene utilizzata per eliminare qualsiasi cellula tumorale che potrebbe essersi diffusa oltre l’area chirurgica ma che è troppo piccola per essere rilevata alle scansioni.^[12]

La chemioterapia è particolarmente raccomandata per i pazienti il cui cancro si era diffuso ai linfonodi vicini o era cresciuto profondamente attraverso la parete delle vie urinarie al momento della chirurgia. Viene anche utilizzata quando il cancro si è già diffuso ad organi distanti. Poiché questi tumori delle vie superiori provengono dallo stesso tipo di cellule del cancro alla vescica, i medici utilizzano farmaci chemioterapici simili.^[1]

Il momento della chemioterapia è importante. Alcuni medici preferiscono somministrare la chemioterapia prima della chirurgia, chiamata chemioterapia neoadiuvante. Il vantaggio di questo approccio è che i pazienti hanno ancora entrambi i reni funzionanti, il che significa che possono tollerare dosi complete dei regimi chemioterapici a base di cisplatino. Questi farmaci possono essere duri sui reni, e avere un solo rene dopo la chirurgia può limitare le opzioni terapeutiche.^[14]

Gli effetti collaterali comuni della chemioterapia includono nausea, affaticamento, aumento del rischio di infezione dovuto a bassi conteggi delle cellule del sangue, perdita di capelli e cambiamenti nell’appetito. Gli effetti collaterali specifici dipendono da quali farmaci vengono utilizzati. I team medici monitorano attentamente i pazienti che ricevono chemioterapia e forniscono farmaci di supporto per gestire gli effetti collaterali.^[12]

Radioterapia

La radioterapia utilizza fasci di energia ad alta potenza per distruggere le cellule tumorali. Il suo ruolo nel trattamento del cancro a cellule transizionali della pelvi renale e dell’uretere è meno ben definito rispetto ad alcuni altri tumori. Alcuni studi suggeriscono che la radioterapia somministrata dopo la chirurgia (radioterapia adiuvante) può aiutare a migliorare il controllo locale della malattia di alto grado, il che significa che riduce la possibilità che il cancro ritorni nell’area dove è stato rimosso.^[14]

La radioterapia è talvolta raccomandata quando la chirurgia non è possibile a causa delle condizioni di salute generale del paziente, o quando il cancro non può essere completamente rimosso chirurgicamente. Può anche essere utilizzata per alleviare sintomi come dolore o sanguinamento in pazienti con malattia avanzata.^[12]

Immunoterapia topica

L’immunoterapia topica comporta l’inserimento di farmaci direttamente nella pelvi renale o nell’uretere per stimolare il sistema immunitario ad attaccare le cellule tumorali. Questo approccio è simile ai trattamenti utilizzati per il cancro alla vescica. Il farmaco viene somministrato attraverso un catetere e lasciato rimanere a contatto con il rivestimento delle vie urinarie per un periodo di tempo prima di essere drenato.^[14]

Questa opzione di trattamento è tipicamente considerata per pazienti con carcinoma in situ (uno stadio molto precoce in cui le cellule tumorali sono presenti solo sulla superficie) o dopo la rimozione endoscopica di piccoli tumori per ridurre il rischio di recidiva. Sebbene la terapia topica possa essere efficace, ha generalmente tassi di recidiva più alti rispetto alla rimozione chirurgica dell’intero rene e uretere.^[13]

Terapie innovative negli studi clinici

Gli studi clinici sono ricerche che testano nuovi modi per prevenire, rilevare o trattare le malattie. Per il cancro a cellule transizionali della pelvi renale e dell’uretere, diverse terapie promettenti sono attualmente in fase di studio che potrebbero cambiare il modo in cui questo cancro viene trattato in futuro.

Comprendere le fasi degli studi clinici

Gli studi clinici progrediscono attraverso tre fasi principali. Gli studi di Fase I si concentrano principalmente sulla sicurezza, determinando quali dosi di un nuovo trattamento possono essere somministrate in modo sicuro e identificando gli effetti collaterali. Gli studi di Fase II testano se il trattamento funziona contro il cancro specifico e continuano a monitorare la sicurezza. Gli studi di Fase III confrontano il nuovo trattamento direttamente con i trattamenti standard attuali per vedere se funziona meglio, ha meno effetti collaterali o offre altri vantaggi.^[1]

Inibitori dei checkpoint immunitari

Uno degli sviluppi più entusiasmanti nel trattamento del cancro riguarda gli inibitori dei checkpoint immunitari, farmaci che aiutano il sistema immunitario del corpo a riconoscere e attaccare le cellule tumorali. Questi farmaci funzionano bloccando proteine che impediscono alle cellule immunitarie di attaccare il cancro. Sono chiamati inibitori dei checkpoint perché rilasciano i “freni” sul sistema immunitario.^[1]

Diversi inibitori dei checkpoint immunitari sono in fase di test negli studi clinici per i tumori delle vie urinarie superiori. Questi includono farmaci conosciuti come inibitori PD-1/PD-L1, che colpiscono proteine specifiche sulle cellule tumorali o sulle cellule immunitarie. Poiché questi tumori sono strettamente correlati al cancro alla vescica, i ricercatori stanno adattando le immunoterapie di successo per il cancro alla vescica alla malattia delle vie superiori.^[14]

Questi farmaci vengono somministrati attraverso infusione endovenosa, tipicamente ogni poche settimane. A differenza della chemioterapia tradizionale, non uccidono direttamente le cellule tumorali. Invece, potenziano il sistema immunitario del paziente per fare il lavoro. Gli effetti collaterali differiscono dalla chemioterapia e possono includere affaticamento, eruzioni cutanee, infiammazione di vari organi e reazioni autoimmuni in cui il sistema immunitario attacca i tessuti normali.^[1]

Terapie mirate

La terapia mirata si riferisce a farmaci progettati per attaccare anomalie molecolari specifiche nelle cellule tumorali. Gli scienziati hanno scoperto che alcuni tumori a cellule transizionali hanno mutazioni o cambiamenti in geni o proteine specifici che guidano la crescita del cancro. I farmaci che colpiscono questi cambiamenti specifici possono potenzialmente fermare la crescita del cancro causando meno danni alle cellule normali rispetto alla chemioterapia tradizionale.^[1]

Gli inibitori FGFR sono un tipo di terapia mirata in fase di studio. FGFR sta per recettore del fattore di crescita dei fibroblasti, una proteina che aiuta le cellule a crescere e dividersi. Alcuni tumori a cellule transizionali hanno mutazioni nei geni FGFR, e i farmaci che bloccano queste proteine hanno mostrato promesse negli studi iniziali. Questi farmaci vengono assunti come pillole e funzionano specificamente contro le cellule tumorali con mutazioni FGFR.^[14]

Un altro approccio mirato coinvolge gli anticorpi monoclonali anti-Nectina-4. La Nectina-4 è una proteina che si trova sulla superficie di molte cellule del cancro uroteliale. Questi anticorpi si attaccano alla Nectina-4 e forniscono chemioterapia direttamente alle cellule tumorali, una strategia chiamata coniugato anticorpo-farmaco. Questo sistema di somministrazione mirata mira a massimizzare l’effetto di uccisione del cancro minimizzando i danni ai tessuti sani.^[14]

Approcci combinati

I ricercatori stanno testando sempre più combinazioni di diverse terapie. Per esempio, combinare inibitori dei checkpoint immunitari con la chemioterapia può funzionare meglio di uno dei due trattamenti da solo. La chemioterapia può rendere le cellule tumorali più visibili al sistema immunitario, mentre l’immunoterapia aiuta il sistema immunitario ad attaccare più efficacemente. Altri studi stanno esaminando combinazioni di diversi farmaci immunoterapici o immunoterapia con terapie mirate.^[1]

Chi può partecipare agli studi clinici

Gli studi clinici hanno criteri di eleggibilità specifici che determinano chi può partecipare. Questi criteri includono tipicamente lo stadio e il grado del cancro, i trattamenti precedenti ricevuti, lo stato di salute generale e la funzione renale. Alcuni studi cercano pazienti che non hanno ancora ricevuto trattamento, mentre altri si concentrano su persone il cui cancro è tornato o si è diffuso nonostante i trattamenti standard.^[1]

Gli studi sono condotti presso i principali centri oncologici in molte località, inclusi Stati Uniti, Europa e altre regioni. Partecipare a uno studio clinico offre ai pazienti accesso a nuovi trattamenti potenzialmente efficaci prima che diventino ampiamente disponibili, insieme a un monitoraggio attento da parte di team medici esperti.

Metodi di trattamento più comuni

• Chirurgia
  • La nefroureterectomia radicale comporta la rimozione dell’intero rene, dell’uretere completo e di una sezione della vescica per prevenire la recidiva del cancro nel tessuto rimanente
  • La resezione segmentale dell’uretere rimuove solo la porzione interessata per tumori piccoli nell’uretere inferiore, preservando la funzione renale
  • La chirurgia endoscopica utilizza un tubo sottile con telecamera e strumenti per rimuovere o distruggere tumori piccoli e di basso grado attraverso approcci minimamente invasivi
  • Le tecniche laparoscopiche permettono la rimozione completa degli organi attraverso piccole incisioni con recupero più rapido rispetto alla chirurgia aperta tradizionale
• Chemioterapia
  • La chemioterapia sistemica utilizza farmaci che viaggiano attraverso il flusso sanguigno per uccidere le cellule tumorali, spesso somministrata dopo la chirurgia per eliminare la malattia microscopica
  • La chemioterapia neoadiuvante somministrata prima della chirurgia sfrutta la piena funzione renale per fornire dosi ottimali di farmaco
  • I regimi a base di cisplatino sono comunemente utilizzati, simili ai protocolli per il cancro alla vescica
  • La chemioterapia adiuvante è raccomandata quando il cancro si è diffuso ai linfonodi o è cresciuto profondamente attraverso le pareti dei tessuti
• Immunoterapia
  • L’immunoterapia topica fornisce farmaci direttamente nella pelvi renale o nell’uretere per stimolare la risposta immunitaria locale contro le cellule tumorali
  • Gli inibitori dei checkpoint PD-1/PD-L1 rilasciano i freni del sistema immunitario, aiutando il corpo a riconoscere e attaccare le cellule tumorali
  • L’immunoterapia sistemica è in fase di test negli studi clinici per malattia avanzata o ricorrente
• Radioterapia
  • La radioterapia a fasci esterni utilizza fasci di energia ad alta potenza per distruggere le cellule tumorali in aree specifiche
  • La radioterapia adiuvante dopo la chirurgia può migliorare il controllo locale per tumori di alto grado
  • La radioterapia palliativa può alleviare sintomi come dolore o sanguinamento nella malattia avanzata
• Terapia mirata
  • Gli inibitori FGFR bloccano proteine specifiche nelle cellule tumorali con mutazioni del gene FGFR
  • I coniugati anticorpo-farmaco anti-Nectina-4 forniscono chemioterapia direttamente alle cellule tumorali che esprimono la proteina Nectina-4
  • Questi trattamenti sono attualmente in fase di studio negli studi clinici per malattia metastatica o ricorrente