L’atrofia ottica ereditaria è un gruppo di disturbi oculari ereditari che danneggiano il nervo ottico, il cavo vitale che collega gli occhi al cervello. Queste condizioni portano a una perdita progressiva della vista che colpisce entrambi gli occhi e può iniziare nell’infanzia o nella giovane età adulta, a seconda del tipo specifico della malattia.

Cos’è l’Atrofia Ottica Ereditaria?

L’atrofia ottica ereditaria si riferisce a una famiglia di condizioni genetiche che causano il deterioramento graduale del nervo ottico. Il nervo ottico è come un’autostrada dell’informazione, che trasporta oltre un milione di fibre nervose che trasmettono i segnali visivi dalle cellule sensibili alla luce nella retina alla parte del cervello che interpreta ciò che vediamo. Quando questo nervo viene danneggiato e si deteriora, si sviluppano problemi alla vista che non possono essere invertiti.^[1]

Il termine atrofia significa semplicemente deteriorarsi o consumarsi. Nell’atrofia ottica ereditaria, questo deterioramento avviene a causa di difetti genetici trasmessi attraverso le famiglie. Il danno si verifica gradualmente, causando la morte delle fibre nervose una dopo l’altra. Quando un medico esamina il fondo dell’occhio con attrezzature specializzate, può vedere che la testa del nervo ottico, normalmente rosa o arancione, appare insolitamente pallida, un segno rivelatore di atrofia.^[2]

Esistono due tipi principali di neuropatia ottica ereditaria che i medici incontrano nella pratica clinica. Il primo è l’atrofia ottica dominante, nota anche come atrofia ottica autosomica dominante, che tipicamente causa una perdita della vista lenta e graduale nel corso di molti anni. Il secondo è la neuropatia ottica ereditaria di Leber, che causa una perdita della vista più rapida, solitamente sviluppandosi nell’arco di settimane o mesi. Nonostante le loro diverse origini genetiche, entrambe le condizioni condividono una caratteristica sorprendente: colpiscono e distruggono selettivamente le cellule ganglionari retiniche, cellule nervose specializzate nell’occhio che sono estremamente sensibili ai problemi di produzione di energia cellulare.^[1]

Quanto è Comune l’Atrofia Ottica Ereditaria?

Le neuropatie ottiche ereditarie sono condizioni relativamente rare, ma rappresentano una causa importante di perdita della vista, in particolare tra bambini e giovani adulti. Nel complesso, il numero minimo di persone colpite da disturbi ereditari del nervo ottico è stimato a circa 1 su 10.000 individui nella popolazione generale.^[1]

L’atrofia ottica dominante è considerata la più comune delle neuropatie ottiche ereditarie. Gli studi suggeriscono che colpisca tra 1 su 10.000 e 1 su 50.000 persone, anche se il numero reale potrebbe essere più alto perché i casi lievi possono non essere diagnosticati. La condizione è più comune in alcune aree geografiche, in particolare in Danimarca, dove colpisce circa 1 su 10.000 persone. Nel Regno Unito, le stime suggeriscono che circa 1 su 25.000 individui sia colpito.^[1][5]

La neuropatia ottica ereditaria di Leber è meno comune, con stime che suggeriscono che si verifichi in circa 1 su 25.000 o 1 su 50.000 persone. Una caratteristica sorprendente di questa condizione è che colpisce prevalentemente i maschi, con circa l’80%-90% delle persone con neuropatia ottica ereditaria di Leber che sono di sesso maschile. Questa differenza di genere è correlata a come la mutazione genetica interagisce con altri fattori biologici, anche se i ricercatori non comprendono pienamente perché gli uomini siano così tanto più suscettibili.^[1][7]

Quali Sono le Cause dell’Atrofia Ottica Ereditaria?

L’atrofia ottica ereditaria è causata da mutazioni genetiche che interferiscono con il normale funzionamento dei mitocondri, le minuscole strutture produttrici di energia all’interno delle cellule. I mitocondri sono spesso chiamati le centrali elettriche della cellula perché generano l’energia di cui le cellule hanno bisogno per svolgere le loro funzioni. Quando le mutazioni genetiche interrompono la funzione mitocondriale, le cellule che hanno richieste di energia particolarmente elevate diventano vulnerabili a danni e morte.^[1]

Nell’atrofia ottica dominante, la condizione è più comunemente causata da mutazioni in un gene chiamato OPA1. Questo gene fornisce istruzioni per produrre una proteina che svolge diversi ruoli critici nella salute mitocondriale. La proteina OPA1 aiuta a mantenere la corretta forma e struttura dei mitocondri, controlla un processo di morte cellulare programmata, assiste con la produzione di energia attraverso la fosforilazione ossidativa (il processo attraverso cui le cellule creano energia), e aiuta a mantenere il materiale genetico all’interno dei mitocondri. Quando si verificano mutazioni OPA1, i mitocondri diventano deformati e disorganizzati, e la loro capacità di produrre energia diventa compromessa. Circa il 75% delle persone con atrofia ottica dominante ha mutazioni nel gene OPA1, anche se possono essere responsabili anche altri geni.^[5]

La neuropatia ottica ereditaria di Leber ha una causa genetica diversa. È il risultato di mutazioni nel DNA mitocondriale, il materiale genetico trovato all’interno dei mitocondri stessi. Circa il 90% dei casi di neuropatia ottica ereditaria di Leber è causato da una delle tre mutazioni puntiformi specifiche nel DNA mitocondriale. Queste mutazioni influenzano i geni che codificano per componenti critici del complesso I, parte del macchinario cellulare responsabile della produzione di energia. Le tre mutazioni comuni sono designate come m.3460G>A, m.11778G>A e m.14484T>C, con la mutazione m.11778G>A che è la più frequente, rappresentando circa il 70% dei casi.^[1][11]

Come Viene Ereditata l’Atrofia Ottica Ereditaria?

Il modello di ereditarietà dell’atrofia ottica ereditaria dipende dal tipo con cui si ha a che fare. L’atrofia ottica dominante segue un modello di ereditarietà autosomica dominante. Questo significa che è necessaria solo una copia del gene mutato per far sviluppare la condizione. Se uno dei genitori ha la malattia, ogni figlio ha una probabilità del 50% di ereditare la mutazione e potenzialmente sviluppare la condizione. Sia le madri che i padri possono trasmettere la mutazione ai loro figli, e può colpire sia maschi che femmine in modo uguale.^[5][6]

Tuttavia, avere la mutazione genetica non garantisce che qualcuno svilupperà sintomi. Alcune persone che ereditano una mutazione OPA1 non sperimentano mai perdita della vista, un fenomeno noto come penetranza ridotta. Inoltre, anche all’interno della stessa famiglia, la gravità della perdita della vista può variare drasticamente, con alcuni individui colpiti che hanno una vista quasi normale mentre altri sperimentano un grave deterioramento.^[5]

La neuropatia ottica ereditaria di Leber segue un modello di ereditarietà completamente diverso perché è causata da mutazioni nel DNA mitocondriale piuttosto che nel DNA nel nucleo della cellula. I mitocondri sono ereditati esclusivamente dalla madre, perché la cellula uovo contribuisce con tutti i mitocondri all’embrione in sviluppo, mentre lo sperma ne contribuisce quasi nessuno. Questo significa che la neuropatia ottica ereditaria di Leber viene trasmessa attraverso l’ereditarietà materna. Tutti i figli di una donna con la mutazione erediteranno il DNA mitocondriale anomalo, ma gli uomini colpiti non possono trasmettere la condizione ai loro figli. Nonostante questa ereditarietà materna, la maggior parte delle persone che sviluppano sintomi sono maschi, per ragioni che i ricercatori stanno ancora lavorando per comprendere appieno.^[1][6]

Fattori di Rischio per l’Atrofia Ottica Ereditaria

Il principale fattore di rischio per sviluppare l’atrofia ottica ereditaria è avere una storia familiare della condizione. Chiunque abbia un genitore con atrofia ottica dominante ha una probabilità del 50% di ereditare la mutazione genetica. Per la neuropatia ottica ereditaria di Leber, avere una madre con la mutazione del DNA mitocondriale significa che tutti i suoi figli erediteranno la mutazione, anche se non tutti coloro che la ereditano svilupperanno perdita della vista.^[1]

Per le persone che portano le mutazioni genetiche per la neuropatia ottica ereditaria di Leber, diversi fattori ambientali possono aumentare il rischio che la perdita della vista si verifichi effettivamente. Questi fattori scatenanti includono il fumo di tabacco, il consumo eccessivo di alcol e l’esposizione a certe tossine o farmaci. Il meccanismo esatto attraverso cui questi fattori scatenano la perdita della vista non è completamente compreso, ma potrebbero mettere ulteriore stress su mitocondri già vulnerabili. Anche traumi cranici o stress grave sono stati suggeriti come potenziali fattori scatenanti, anche se le prove sono meno chiare.^[6][12]

Essere maschi è un fattore di rischio significativo specificamente per la neuropatia ottica ereditaria di Leber. Anche se la mutazione è ereditata dalla madre e trasmessa a tutti i figli indipendentemente dal sesso, i maschi sviluppano sintomi a tassi molto più alti rispetto alle femmine. Tra l’80% e il 90% delle persone che sperimentano perdita della vista dalla neuropatia ottica ereditaria di Leber sono maschi. Gli scienziati credono che questa differenza di genere possa essere correlata a fattori protettivi nelle femmine, possibilmente coinvolgendo ormoni o la presenza di due cromosomi X, ma le ragioni esatte rimangono oggetto di indagine.^[7]

Quali Sono i Sintomi dell’Atrofia Ottica Ereditaria?

Il sintomo distintivo dell’atrofia ottica ereditaria è la perdita progressiva della vista in entrambi gli occhi. Tuttavia, la velocità e il modello di perdita della vista differiscono significativamente tra i due tipi principali della condizione. I problemi alla vista sono indolori, il che a volte può ritardare la ricerca di assistenza medica fino a quando non si è già verificato un danno significativo.^[1]

Nell’atrofia ottica dominante, la perdita della vista tipicamente inizia nell’infanzia, spesso nel primo decennio di vita, anche se a volte può iniziare più tardi. La perdita della vista è molto graduale, progredendo lentamente nel corso di anni o decenni. Le persone di solito notano per la prima volta che la loro vista sembra leggermente sfocata o che la lettura diventa più difficile. I colori possono apparire meno vividi, e le persone spesso sviluppano problemi nel distinguere tra tonalità di blu e giallo. Man mano che la condizione progredisce, può svilupparsi un punto cieco al centro del campo visivo, anche se la visione periferica tipicamente rimane relativamente preservata. Il grado di perdita della vista varia enormemente tra gli individui, anche all’interno della stessa famiglia. Alcune persone mantengono una vista relativamente buona per tutta la vita, mentre altre possono alla fine essere classificate come legalmente cieche.^[1][6]

La neuropatia ottica ereditaria di Leber causa una perdita della vista molto più rapida. La condizione tipicamente inizia tra i 15 e i 35 anni, anche se può verificarsi ovunque dall’età di 1 a 80 anni. La perdita della vista di solito inizia in un occhio, con un offuscamento indolore della visione centrale che peggiora nell’arco di diverse settimane. Il secondo occhio tipicamente viene colpito settimane o mesi dopo, anche se occasionalmente entrambi gli occhi sono colpiti simultaneamente. La maggior parte delle persone progredisce a una vista peggiore di 20/200, che è la soglia per la cecità legale, entro circa sei mesi a un anno. La visione centrale è più gravemente colpita, creando un grande punto cieco al centro del campo visivo che rende la lettura, la guida e il riconoscimento dei volti estremamente difficili. Di solito rimane una certa visione periferica, permettendo una navigazione e mobilità di base.^[1][7]

Oltre alla perdita della vista, alcune persone con neuropatia ottica ereditaria sviluppano sintomi aggiuntivi. Nell’atrofia ottica dominante, circa il 20% degli individui colpiti ha quella che i medici chiamano “sindrome dell’atrofia ottica dominante plus”. Queste persone possono sperimentare perdita dell’udito, che tipicamente si verifica più avanti nella vita dopo che i problemi alla vista sono iniziati. Altri possibili sintomi includono intorpidimento o formicolio alle mani e ai piedi, debolezza muscolare, problemi di equilibrio e coordinazione, e rigidità muscolare. Questi problemi neurologici aggiuntivi possono a volte influenzare la mobilità e la qualità della vita.^[1][5]

Le persone con neuropatia ottica ereditaria di Leber possono anche sviluppare quella che viene chiamata “sindrome Leber plus”, anche se questa è meno comune. Questi individui possono avere problemi di conduzione cardiaca, il che significa che i segnali elettrici che controllano il battito cardiaco non viaggiano normalmente attraverso il cuore, causando potenzialmente battiti cardiaci irregolari. Alcuni sviluppano tremori, perdita dei riflessi della caviglia, contrazioni muscolari involontarie, rigidità muscolare o sintomi simili alla sclerosi multipla. Questi problemi aggiuntivi riflettono il fatto che la disfunzione mitocondriale, pur colpendo principalmente il nervo ottico, può potenzialmente influenzare altri tessuti con elevate richieste energetiche.^[1]

L’Atrofia Ottica Ereditaria Può Essere Prevenuta?

Poiché l’atrofia ottica ereditaria è causata da mutazioni genetiche presenti dalla nascita, attualmente non c’è modo di prevenire la condizione in qualcuno che ha ereditato i geni causativi. Tuttavia, ci sono strategie che possono aiutare a rallentare la progressione della perdita della vista o ridurre il rischio che la perdita della vista si sviluppi in persone che portano le mutazioni genetiche.^[6]

Per le persone che portano mutazioni associate alla neuropatia ottica ereditaria di Leber ma non hanno ancora sviluppato perdita della vista, evitare certi fattori scatenanti ambientali può essere utile. I medici consigliano vivamente di non fumare tabacco e raccomandano di limitare il consumo di alcol, poiché entrambe le sostanze possono mettere ulteriore stress sui mitocondri. Alcuni farmaci e tossine possono anche rappresentare rischi, quindi è importante discutere qualsiasi farmaco o integratore con un operatore sanitario. Anche se queste misure non sono state dimostrate in studi clinici rigorosi, sono ampiamente raccomandate in base alla nostra comprensione di come funzionano i mitocondri.^[6][12]

La consulenza genetica è un servizio preventivo importante per le famiglie colpite da neuropatia ottica ereditaria. Un consulente genetico può aiutare i membri della famiglia a comprendere i loro rischi, spiegare i modelli di ereditarietà, discutere le opzioni di test genetici e fornire informazioni sulla pianificazione familiare. Per le persone con atrofia ottica dominante, ogni figlio ha una probabilità del 50% di ereditare la mutazione. Per le donne che portano mutazioni del DNA mitocondriale associate alla neuropatia ottica ereditaria di Leber, tutti i figli erediteranno la mutazione, anche se non tutti svilupperanno sintomi. Comprendere questi rischi permette alle famiglie di prendere decisioni informate sull’avere figli.^[6]

Le tecnologie riproduttive emergenti stanno offrendo nuove possibilità per prevenire la trasmissione delle mutazioni del DNA mitocondriale. Tecniche innovative di fecondazione in vitro, inclusa la terapia di sostituzione mitocondriale, potrebbero teoricamente prevenire che le donne con mutazioni del DNA mitocondriale le trasmettano ai loro figli. Queste tecniche rimangono sperimentali e sollevano questioni etiche complesse, ma rappresentano un potenziale percorso verso la prevenzione di queste condizioni nelle generazioni future.^[13]

Esami oculari regolari sono importanti per chiunque abbia una storia familiare di neuropatia ottica ereditaria. Anche se questi esami non possono prevenire la condizione, la diagnosi precoce consente una diagnosi tempestiva, il monitoraggio della progressione e l’accesso a servizi di supporto. L’intervento precoce con ausili per ipovedenti e servizi di riabilitazione può aiutare le persone a mantenere l’indipendenza e la qualità della vita anche mentre la vista cambia.^[2]

Come l’Atrofia Ottica Ereditaria Influenza il Corpo?

Comprendere cosa accade all’interno del corpo durante l’atrofia ottica ereditaria aiuta a spiegare perché la vista viene persa e perché certe cellule sono particolarmente vulnerabili. Il problema fondamentale risiede nei mitocondri, strutture presenti in quasi ogni cellula che convertono ossigeno e nutrienti in energia utilizzabile. Quando le mutazioni genetiche interrompono la funzione mitocondriale, le cellule faticano a produrre energia adeguata per svolgere le loro normali attività.^[7]

Nell’atrofia ottica dominante, le mutazioni nel gene OPA1 portano alla produzione di una proteina OPA1 anomala. Questa proteina normalmente aiuta a mantenere la complessa struttura interna dei mitocondri, regola il processo attraverso cui i mitocondri vecchi o danneggiati vengono riciclati, partecipa alla morte cellulare controllata e assiste con la generazione di energia attraverso la fosforilazione ossidativa. Quando la proteina OPA1 non funziona correttamente, i mitocondri diventano deformati e la loro rete interconnessa si rompe. La capacità di produrre energia diventa compromessa, e le cellule diventano più suscettibili a morire prematuramente. Anche il mantenimento del DNA mitocondriale può essere compromesso, portando a mutazioni aggiuntive che interferiscono ulteriormente con la produzione di energia.^[5]

Nella neuropatia ottica ereditaria di Leber, le mutazioni influenzano direttamente i geni che codificano per componenti del complesso I, parte della catena respiratoria mitocondriale che genera energia cellulare. Queste mutazioni compromettono la catena di trasporto degli elettroni, la serie di reazioni chimiche che produce la maggior parte della fornitura di energia di una cellula. Il risultato è una ridotta produzione di energia e un’aumentata generazione di molecole dannose chiamate specie reattive dell’ossigeno, che possono danneggiare componenti cellulari inclusi DNA, proteine e membrane.^[7]

Sebbene le mutazioni del DNA mitocondriale nella neuropatia ottica ereditaria di Leber siano presenti nelle cellule in tutto il corpo, la perdita della vista è la manifestazione primaria. Questa vulnerabilità specifica dei tessuti riflette le straordinarie richieste energetiche delle cellule ganglionari retiniche. Queste cellule devono mantenere fibre nervose estremamente lunghe, alcune che si estendono per diversi centimetri dall’occhio al cervello, e trasmettere continuamente segnali elettrici. La porzione delle cellule ganglionari retiniche che forma il fascio papillomaculare, responsabile della visione centrale, appare particolarmente vulnerabile. Queste fibre nervose non mielinizzate mancano della guaina isolante che copre molte altre fibre nervose, rendendole ancora più dipendenti dalla produzione di energia locale.^[1]

Man mano che le cellule ganglionari retiniche muoiono, le loro lunghe fibre nervose, chiamate assoni, degenerano anch’esse. Questi assoni si raggruppano insieme per formare il nervo ottico, quindi quando molte cellule ganglionari retiniche muoiono, l’intero nervo ottico inizia ad atrofizzarsi. Il nervo diventa più sottile e perde il suo aspetto normale. Il flusso sanguigno al nervo diminuisce, contribuendo all’aspetto pallido caratteristico che i medici osservano durante gli esami oculari. Nel momento in cui l’atrofia ottica è visibile, si è già verificato un danno sostanziale, con molte cellule nervose già perse. Questo è il motivo per cui la perdita della vista in queste condizioni è permanente: una volta che le cellule ganglionari retiniche muoiono, non possono rigenerarsi, e il nervo ottico non può ripararsi da solo.^[1]

Nelle fasi iniziali della neuropatia ottica ereditaria di Leber, l’esame dell’occhio può rivelare cambiamenti distintivi. I medici potrebbero osservare minuscoli vasi sanguigni anormali vicino al nervo ottico e gonfiore dello strato di fibre nervose che circonda il disco ottico. Nonostante questo gonfiore, un test chiamato angiografia con fluoresceina non mostra perdita di fluido, distinguendolo da altre condizioni che causano gonfiore del nervo ottico. Nel tempo, man mano che le cellule nervose muoiono e il nervo si atrofizza, il gonfiore si risolve e il nervo ottico assume il suo caratteristico aspetto pallido e consumato.^[1]

La natura progressiva di queste condizioni riflette una morte cellulare continua. Nell’atrofia ottica dominante, la lenta progressione nel corso di molti anni suggerisce che le cellule accumulano gradualmente danni fino a raggiungere una soglia oltre la quale non possono più sopravvivere. La gravità variabile tra gli individui può essere correlata a differenze nelle mutazioni specifiche, alla presenza di altri fattori genetici che influenzano la funzione mitocondriale e a fattori ambientali che influenzano la salute mitocondriale. Nella neuropatia ottica ereditaria di Leber, l’insorgenza più rapida suggerisce un meccanismo diverso, possibilmente coinvolgendo un improvviso aumento della richiesta di energia o stress metabolico che sopraffà i mitocondri già compromessi, scatenando una cascata di morte cellulare nell’arco di settimane o mesi.^[8]