L’artrite gottosa rappresenta una delle forme più trattabili di malattia articolare infiammatoria, anche se una gestione efficace richiede la comprensione sia delle terapie standard che delle opzioni di trattamento emergenti, finalizzate a controllare gli attacchi dolorosi e a prevenire danni articolari a lungo termine.

Gestire il dolore e prevenire il danno articolare: gli obiettivi del trattamento della gotta

Quando una persona sperimenta il dolore improvviso e intenso di un attacco di gotta, l’obiettivo primario del trattamento è portare un rapido sollievo e ridurre l’infiammazione nell’articolazione colpita. Tuttavia, gli obiettivi più ampi della gestione dell’artrite gottosa vanno ben oltre il trattamento dei singoli episodi acuti. Il trattamento mira a ridurre i livelli di acido urico nel sangue per prevenire la formazione di cristalli di urato affilati che causano dolore e gonfiore articolare, diminuire la frequenza e la gravità degli attacchi futuri, prevenire lo sviluppo di depositi duri chiamati tofi (che sono grumi di cristalli di acido urico che possono formarsi sotto la pelle), e proteggere le articolazioni da danni permanenti che possono verificarsi quando la gotta rimane incontrollata nel tempo^[1][2].

L’approccio terapeutico per l’artrite gottosa non è uguale per tutti. Gli operatori sanitari devono considerare diversi fattori quando sviluppano un piano di trattamento, tra cui la frequenza degli attacchi, la gravità dei sintomi, la presenza di tofi o danni articolari visibili agli esami di imaging, la funzionalità renale complessiva, altre condizioni mediche come malattie cardiache o diabete, e i farmaci attuali che potrebbero interagire con i trattamenti per la gotta. Anche lo stadio della malattia ha grande importanza: una persona che sperimenta il suo primo attacco di gotta potrebbe aver bisogno solo di farmaci anti-infiammatori e modifiche dello stile di vita, mentre una persona con attacchi frequenti o gotta tofacea cronica avrà probabilmente bisogno di farmaci a lungo termine per abbassare i livelli di acido urico^[4][5].

Le società mediche e i gruppi di esperti hanno sviluppato linee guida dettagliate per aiutare i medici a fornire la migliore assistenza ai pazienti con gotta. Queste raccomandazioni si basano su evidenze scientifiche provenienti da studi clinici e sottolineano che la gotta è altamente trattabile quando gestita correttamente. Le linee guida enfatizzano che una diagnosi precoce e un trattamento appropriato possono prevenire la progressione da attacchi acuti occasionali ad artrite cronica con distruzione articolare. Nonostante la disponibilità di trattamenti efficaci, gli studi suggeriscono che la gotta è spesso sottotrattata, in parte perché i pazienti potrebbero non assumere i farmaci in modo costante o potrebbero non ricevere una terapia a lungo termine appropriata dopo la risoluzione dell’attacco iniziale^[13][14].

La ricerca su nuove terapie continua attivamente, con studi clinici che testano approcci innovativi che potrebbero offrire opzioni aggiuntive per i pazienti che non tollerano i farmaci standard o la cui gotta rimane difficile da controllare. Questi trattamenti sperimentali rappresentano una speranza per risultati migliori, specialmente per coloro che hanno una malattia grave o refrattaria. Comprendere l’intero spettro delle opzioni terapeutiche, dai farmaci consolidati a quelli in fase di studio negli studi clinici, consente ai pazienti e ai loro operatori sanitari di prendere decisioni informate sulla gestione di questa condizione dolorosa ma trattabile.

Farmaci e approcci standard per il trattamento della gotta

Il trattamento standard dell’artrite gottosa comporta tipicamente due strategie distinte ma complementari: gestire gli attacchi acuti quando si verificano e implementare una terapia a lungo termine per prevenire attacchi futuri e complicanze. Ogni strategia utilizza diversi tipi di farmaci con specifici meccanismi d’azione.

Trattamento degli attacchi acuti di gotta

Quando inizia una riacutizzazione gottosa, il trattamento tempestivo è essenziale. L’infiammazione e il dolore possono essere così gravi che anche il peso di un lenzuolo sull’articolazione colpita diventa insopportabile. Diverse classi di farmaci vengono utilizzate per trattare gli attacchi acuti, e le linee guida cliniche generalmente le considerano similmente efficaci^[11][13].

I farmaci antinfiammatori non steroidei (FANS) sono spesso la prima scelta per trattare la gotta acuta. Questi farmaci funzionano bloccando enzimi chiamati cicloossigenasi che promuovono l’infiammazione. I FANS comuni utilizzati per la gotta includono l’ibuprofene (tipicamente 800 mg tre o quattro volte al giorno), il naprossene sodico e l’indometacina (25-50 mg quattro volte al giorno). Possono essere utilizzati anche FANS su prescrizione come il celecoxib. Il trattamento dovrebbe iniziare non appena si verifica un attacco e tipicamente continua fino alla risoluzione dei sintomi, solitamente entro una o due settimane. Tuttavia, i FANS possono causare effetti collaterali tra cui irritazione gastrica, ulcere e aumento del rischio di eventi cardiovascolari, particolarmente quando usati ad alte dosi o per periodi prolungati. Le persone con malattie renali, insufficienza cardiaca o una storia di sanguinamento gastrointestinale potrebbero non essere candidati idonei per la terapia con FANS^[11][15].

La colchicina è un’altra opzione per gli attacchi acuti di gotta. Questo farmaco è stato utilizzato per trattare la gotta per secoli. Funziona interferendo con la risposta infiammatoria ai cristalli di acido urico, specificamente impedendo ai globuli bianchi di rilasciare sostanze chimiche infiammatorie. Studi recenti hanno dimostrato che la colchicina a basse dosi (1,2 mg seguiti da 0,6 mg un’ora dopo) è efficace quanto i regimi ad alte dosi ma causa meno effetti collaterali gastrointestinali come diarrea, nausea e vomito. La colchicina dovrebbe essere iniziata il prima possibile dopo l’insorgenza dei sintomi per la massima efficacia. Il farmaco può interagire con determinati medicinali e il dosaggio deve essere adattato nei pazienti con malattie renali o epatiche^[13][15].

I corticosteroidi forniscono un’altra opzione efficace, particolarmente per i pazienti che non possono assumere FANS o colchicina a causa di controindicazioni o effetti collaterali. Questi farmaci sopprimono l’infiammazione attraverso molteplici meccanismi. I corticosteroidi possono essere somministrati in diversi modi: come iniezione diretta nell’articolazione colpita (intra-articolare), come compresse orali come il prednisone (iniziando con 30-40 mg al giorno e riducendo gradualmente in 10-14 giorni), o come iniezione intramuscolare. Le iniezioni intra-articolari funzionano bene quando sono colpite solo una o due articolazioni e l’operatore sanitario è esperto nell’eseguire iniezioni articolari. Sebbene generalmente sicuri per l’uso a breve termine, i corticosteroidi possono causare effetti collaterali tra cui glicemia elevata, aumento della pressione sanguigna, cambiamenti d’umore e aumento del rischio di infezioni, particolarmente con uso ripetuto o prolungato^[11][13].

Terapia a lungo termine per abbassare l’acido urico

Mentre il trattamento degli attacchi acuti affronta il dolore immediato, prevenire attacchi futuri e complicanze richiede una terapia a lungo termine per ridurre i livelli di acido urico nel sangue. Questo approccio è chiamato terapia ipouricemizzante, e le linee guida mediche la raccomandano per determinati pazienti: coloro con due o più attacchi di gotta all’anno, coloro con tofi all’esame obiettivo, coloro con danni articolari visibili alle radiografie o ad altri esami di imaging, coloro con calcoli renali, e in alcuni casi, coloro con livelli di acido urico estremamente elevati (superiori a 9 mg/dL) anche prima di sperimentare attacchi multipli^[18][13].

Il livello target di acido urico per la maggior parte dei pazienti è inferiore a 6 mg/dL (circa 0,36 mmol/L), che è il livello al quale l’acido urico tende a rimanere disciolto nel sangue piuttosto che formare cristalli. Il raggiungimento di questo obiettivo può dissolvere i cristalli esistenti nel tempo, ridurre la frequenza degli attacchi e prevenire la formazione di tofi o aiutare i tofi esistenti a scomparire gradualmente^[13][15].

L’allopurinolo è il farmaco ipouricemizzante di prima linea più comunemente prescritto. Appartiene a una classe di farmaci chiamati inibitori della xantina ossidasi, che funzionano bloccando un enzima (xantina ossidasi) che il corpo utilizza per produrre acido urico. Il trattamento inizia tipicamente con una dose bassa (100 mg al giorno o meno, particolarmente nei pazienti con funzionalità renale ridotta) e viene gradualmente aumentato ogni due o cinque settimane fino al raggiungimento del livello target di acido urico. La dose massima può arrivare fino a 800 mg al giorno se necessario e tollerato. Iniziare con una dose bassa e aumentare lentamente aiuta a minimizzare il rischio di scatenare una riacutizzazione gottosa quando inizia il trattamento. L’allopurinolo è generalmente ben tollerato, ma in rari casi può causare una grave reazione allergica chiamata sindrome da ipersensibilità. Questo rischio è più elevato nelle persone di origine del Sud-Est asiatico o afroamericana che portano uno specifico marcatore genetico (allele HLA-B*5801). Per questo motivo, le linee guida raccomandano test genetici per queste popolazioni prima di iniziare l’allopurinolo^[18][13].

Il febuxostat è un altro inibitore della xantina ossidasi che può essere utilizzato quando l’allopurinolo non è tollerato o non controlla adeguatamente i livelli di acido urico. Viene tipicamente iniziato a 40 mg al giorno e può essere aumentato a 80 mg al giorno se necessario. Tuttavia, studi clinici hanno sollevato preoccupazioni riguardo a un potenziale aumento delle morti cardiovascolari e della mortalità complessiva con febuxostat rispetto all’allopurinolo, particolarmente nei pazienti con malattia cardiaca esistente. Di conseguenza, le linee guida ora raccomandano cautela nel prescrivere febuxostat a pazienti con una storia di eventi cardiovascolari^[18][15].

Il probenecid funziona attraverso un meccanismo diverso come agente uricosurico. Invece di ridurre la produzione di acido urico, aiuta i reni a rimuovere più acido urico attraverso l’urina. Il trattamento inizia tipicamente con 100 mg una o due volte al giorno e può essere aumentato fino a 1000 mg due volte al giorno. Il probenecid è meno efficace degli inibitori della xantina ossidasi per la maggior parte dei pazienti e funziona meglio nelle persone i cui reni funzionano normalmente. Non è adatto per pazienti con una storia di calcoli renali o funzionalità renale significativamente ridotta. Mantenersi ben idratati è importante quando si assume il probenecid per prevenire la formazione di calcoli renali^[13][15].

La pegloticase è un farmaco riservato alla gotta grave e refrattaria che non ha risposto ad altri trattamenti. A differenza dei farmaci orali, la pegloticase viene somministrata come infusione endovenosa ogni due settimane. Contiene un enzima (uricasi) che scompone l’acido urico in una sostanza più facilmente eliminabile. Gli esseri umani naturalmente mancano di questo enzima, ed è per questo che l’acido urico può accumularsi. La pegloticase è altamente efficace nel ridurre rapidamente i livelli di acido urico e dissolvere i tofi, ma può causare effetti collaterali significativi tra cui reazioni all’infusione e, in alcuni casi, perdita di efficacia nel tempo man mano che il corpo sviluppa anticorpi contro il farmaco. A causa del suo costo e dei potenziali effetti collaterali, la pegloticase è riservata ai pazienti con gotta tofacea cronica che hanno fallito altre terapie o che continuano ad avere attacchi frequenti nonostante dosi massime di altri farmaci ipouricemizzanti^[13][15].

Prevenzione delle riacutizzazioni quando si inizia la terapia ipouricemizzante

Una sfida ben riconosciuta quando si inizia la terapia ipouricemizzante è che il cambiamento dei livelli di acido urico può paradossalmente scatenare attacchi di gotta nei primi mesi di trattamento. Questo accade perché man mano che i livelli di acido urico diminuiscono, i cristalli esistenti nelle articolazioni possono iniziare a dissolversi e spostarsi, aumentando temporaneamente l’infiammazione. Per prevenire ciò, i medici prescrivono tipicamente farmaci anti-infiammatori profilattici (preventivi) insieme ai farmaci ipouricemizzanti per i primi tre-sei mesi di trattamento. La colchicina a basse dosi (0,6 mg una o due volte al giorno) o i FANS a basse dosi sono comunemente utilizzati per questo scopo. Questo approccio profilattico riduce significativamente il rischio di riacutizzazioni durante il periodo iniziale critico della terapia^[13][18].

Durata del trattamento

Per la maggior parte dei pazienti con gotta, la terapia ipouricemizzante è un impegno a lungo termine. Gli studi hanno dimostrato che quando i pazienti smettono di assumere questi farmaci, anche dopo aver ottenuto un buon controllo con bassi livelli di acido urico per anni, la maggioranza sperimenta attacchi ricorrenti di gotta entro cinque anni. Questo perché la tendenza di base a produrre acido urico in eccesso o a eliminarlo inadeguatamente rimane. Alcuni pazienti potrebbero essere in grado di interrompere la terapia se apportano sostanziali cambiamenti nello stile di vita e mantengono un peso sano, ma questa decisione dovrebbe sempre essere presa in consultazione con un operatore sanitario e con un attento monitoraggio^[18][13].

Il monitoraggio regolare dei livelli di acido urico attraverso esami del sangue è essenziale per garantire che i farmaci funzionino efficacemente e che le dosi vengano adattate appropriatamente. La maggior parte dei pazienti avrà bisogno di controlli di laboratorio ogni pochi mesi inizialmente, poi meno frequentemente una volta raggiunti livelli target stabili. Anche la funzionalità renale dovrebbe essere monitorata periodicamente, poiché molti farmaci per la gotta richiedono aggiustamenti della dose nei pazienti con funzionalità renale ridotta^[14].

Terapie promettenti in fase di sperimentazione negli studi clinici

Mentre i trattamenti standard sono efficaci per la maggior parte dei pazienti con artrite gottosa, i ricercatori continuano a investigare nuovi approcci terapeutici che potrebbero offrire benefici aggiuntivi, particolarmente per i pazienti con malattia grave o difficile da controllare. Gli studi clinici rappresentano il percorso attraverso il quale i trattamenti sperimentali vengono attentamente studiati per determinare se sono sicuri ed efficaci prima di diventare disponibili per l’uso clinico di routine.

Comprendere le fasi degli studi clinici

Gli studi clinici per i trattamenti della gotta, come quelli per altre condizioni mediche, progrediscono attraverso fasi distinte, ciascuna progettata per rispondere a domande specifiche. Gli studi di Fase I valutano principalmente la sicurezza in un piccolo numero di partecipanti, spesso volontari sani, per determinare intervalli di dosaggio appropriati e identificare potenziali effetti collaterali. Gli studi di Fase II valutano se il trattamento effettivamente funziona nelle persone con gotta e continuano il monitoraggio della sicurezza in gruppi più ampi. Gli studi di Fase III confrontano il nuovo trattamento direttamente con le terapie standard attuali in grandi popolazioni di pazienti per stabilire definitivamente efficacia e sicurezza. Infine, gli studi di Fase IV continuano anche dopo che un farmaco è approvato, monitorando gli effetti a lungo termine e identificando effetti collaterali rari che potrebbero non essere stati evidenti negli studi precedenti^[14][15].

Nuovi agenti ipouricemizzanti

Un farmaco recentemente sviluppato che ha completato studi clinici e ha ricevuto l’approvazione in alcuni paesi è il lesinurad. Questo farmaco è stato approvato dalle autorità regolatorie nel febbraio 2016 come terapia aggiuntiva per i pazienti la cui gotta rimane scarsamente controllata nonostante l’assunzione di inibitori della xantina ossidasi. Il lesinurad funziona come agente uricosurico con un meccanismo unico: blocca proteine specifiche (chiamate URAT1 e OAT4) nei reni che normalmente riassorbono l’acido urico nel flusso sanguigno. Bloccando queste proteine, il lesinurad aumenta la quantità di acido urico eliminato attraverso l’urina. Gli studi clinici hanno dimostrato che quando il lesinurad viene combinato con allopurinolo o febuxostat, più pazienti raggiungono il livello target di acido urico inferiore a 6 mg/dL rispetto a coloro che assumono solo un inibitore della xantina ossidasi. Tuttavia, il lesinurad non viene utilizzato da solo perché quando assunto senza un inibitore della xantina ossidasi, può aumentare il rischio di effetti collaterali renali. Gli studi di Fase III hanno dimostrato che la terapia combinata è stata generalmente ben tollerata, anche se i pazienti necessitano di un’adeguata idratazione e monitoraggio della funzionalità renale^[14][15].

Approcci anti-infiammatori innovativi

Un’altra area di ricerca clinica si concentra sullo sviluppo di nuovi trattamenti anti-infiammatori che colpiscono specificamente le vie immunitarie coinvolte negli attacchi di gotta. Gli scienziati hanno appreso che i cristalli di acido urico scatenano l’infiammazione attraverso un complesso processo immunitario che coinvolge un complesso proteico chiamato inflammasoma, che porta al rilascio di una molecola di segnalazione chiamata interleuchina-1 beta (IL-1β). Questa scoperta ha aperto la porta a terapie che bloccano l’IL-1β.

Il canakinumab è un anticorpo monoclonale (una proteina prodotta in laboratorio che si lega a bersagli specifici nel corpo) che neutralizza l’IL-1β. È stato studiato negli studi clinici come trattamento per le riacutizzazioni acute di gotta e come profilassi per prevenire le riacutizzazioni. Negli studi di Fase II e III, il canakinumab ha dimostrato efficacia nel risolvere rapidamente il dolore e l’infiammazione degli attacchi acuti di gotta, con alcuni pazienti che sperimentano sollievo entro 24 ore. Il farmaco viene somministrato come iniezione sottocutanea (sotto la pelle). Negli studi, il canakinumab è stato particolarmente utile per i pazienti che non potevano assumere FANS o colchicina a causa di controindicazioni o intolleranza. Il profilo di sicurezza negli studi sulla gotta ha mostrato che gli effetti collaterali gravi erano relativamente rari, anche se come con qualsiasi terapia che influisce sul sistema immunitario, c’era un leggero aumento del rischio di infezioni. In alcuni paesi, il canakinumab ha ricevuto l’approvazione per l’uso nei pazienti con gotta che non possono utilizzare trattamenti anti-infiammatori standard, anche se il costo e la disponibilità limitata potrebbero limitarne l’uso diffuso. Gli studi sono stati condotti in molteplici siti negli Stati Uniti, in Europa e in altre regioni^[15].

Altri approcci sperimentali

I ricercatori stanno anche esplorando altri meccanismi innovativi per gestire la gotta. Alcuni studi stanno investigando se combinare diversi agenti uricosurici o sviluppare nuove formulazioni di farmaci esistenti potrebbe migliorare i risultati per i pazienti con malattia refrattaria. Altre ricerche stanno esaminando se modificare il microbioma intestinale (la comunità di batteri che vivono negli intestini) potrebbe influenzare i livelli di acido urico, poiché alcuni batteri intestinali possono scomporre l’acido urico. Questi approcci rimangono in fase di ricerca iniziale, con studi clinici necessari per determinare se si traducono in benefici significativi per i pazienti.

Dove vengono condotti gli studi clinici

Gli studi clinici per i trattamenti della gotta vengono condotti presso centri medici e istituzioni di ricerca in tutto il mondo. Gli studi principali spesso coinvolgono molteplici siti in diversi paesi per garantire che i risultati siano applicabili a popolazioni diverse di pazienti. Negli Stati Uniti, molti centri medici accademici e cliniche specializzate in reumatologia partecipano alla ricerca sulla gotta. Studi simili vengono condotti presso università e ospedali in tutta Europa, inclusi Regno Unito, Germania, Francia e altri paesi. Alcuni studi includono anche siti in Asia, Australia e altre regioni. I pazienti interessati agli studi clinici possono cercare studi disponibili attraverso registri online o parlando con il proprio operatore sanitario^[15].

Metodi di trattamento più comuni

• Farmaci antinfiammatori non steroidei (FANS)
  • Utilizzati per trattare le riacutizzazioni acute di gotta riducendo l’infiammazione e il dolore
  • Esempi comuni includono ibuprofene, naprossene sodico, indometacina e celecoxib
  • Tipicamente utilizzati ad alte dosi durante gli attacchi acuti e continuati fino alla risoluzione dei sintomi
  • Possono causare effetti collaterali gastrointestinali e rischi cardiovascolari con uso prolungato
• Colchicina
  • Farmaco antico che previene la risposta infiammatoria ai cristalli di acido urico
  • I regimi a basse dosi sono efficaci quanto quelli ad alte dosi ma con meno effetti collaterali
  • Più efficace quando iniziata precocemente in un attacco acuto
  • Utilizzata anche a basse dosi per prevenire le riacutizzazioni quando si inizia la terapia ipouricemizzante
• Corticosteroidi
  • Potenti farmaci anti-infiammatori somministrati come compresse, iniezioni nelle articolazioni o iniezioni intramuscolari
  • Particolarmente utili per i pazienti che non possono assumere FANS o colchicina
  • Efficaci nel ridurre rapidamente l’infiammazione durante gli attacchi acuti di gotta
  • Il prednisone orale tipicamente iniziato a 30-40 mg al giorno e ridotto gradualmente in 10-14 giorni
• Inibitori della xantina ossidasi
  • Terapia di prima linea a lungo termine per abbassare la produzione di acido urico
  • L’allopurinolo è il più comunemente prescritto, iniziando con dosi basse e aumentando gradualmente
  • Il febuxostat è un’alternativa ma ha preoccupazioni sulla sicurezza cardiovascolare
  • L’obiettivo è raggiungere e mantenere il livello di acido urico sotto i 6 mg/dL
• Agenti uricosurici
  • Farmaci che aiutano i reni a eliminare più acido urico attraverso l’urina
  • Il probenecid è l’agente uricosurico tradizionale
  • Il lesinurad è un agente più recente utilizzato in combinazione con inibitori della xantina ossidasi
  • Richiedono un’adeguata funzionalità renale e idratazione
• Terapia biologica
  • La pegloticase è un enzima endovenoso che scompone l’acido urico
  • Riservata alla gotta grave e refrattaria non responsiva ad altri trattamenti
  • Somministrata come infusioni ogni due settimane
  • Altamente efficace nel ridurre rapidamente l’acido urico e dissolvere i tofi
• Inibitori dell’interleuchina-1
  • Il canakinumab blocca l’IL-1β, una molecola infiammatoria chiave negli attacchi di gotta
  • Utilizzato per le riacutizzazioni acute nei pazienti che non possono assumere farmaci anti-infiammatori standard
  • Somministrato come iniezione sottocutanea
  • Approvato in alcuni paesi per indicazioni specifiche della gotta
• Modifiche dello stile di vita
  • Cambiamenti dietetici per limitare cibi ricchi di purine come carne rossa, frattaglie e alcuni frutti di mare
  • Riduzione o eliminazione dell’alcol, specialmente birra e superalcolici
  • Limitazione di bevande zuccherate e cibi con sciroppo di mais ad alto contenuto di fruttosio
  • Mantenimento di un’adeguata idratazione con acqua
  • Perdita di peso per i pazienti in sovrappeso per ridurre i livelli di acido urico
  • Attività fisica regolare compatibilmente con le possibilità