L’angiosarcoma recidivante rappresenta una delle situazioni più impegnative sia per i pazienti che per i team medici. Questo tumore raro e aggressivo, che ha origine nelle cellule che rivestono i vasi sanguigni o linfatici, è noto per la sua tendenza a ritornare anche dopo trattamenti apparentemente efficaci. Comprendere come viene gestita la recidiva, quali trattamenti sono attualmente utilizzati e quali nuove terapie vengono testate negli studi clinici può aiutare i pazienti e le loro famiglie ad affrontare questo percorso difficile con maggiore fiducia e speranza.

Quando il tumore ritorna: affrontare la sfida

Quando l’angiosarcoma si ripresenta dopo il trattamento iniziale, la situazione diventa più complessa. Questo tipo di tumore è caratterizzato da un comportamento aggressivo e da un alto tasso di recidiva, con circa il 75% delle recidive che si verificano nei primi due anni dopo il trattamento locale.^[1] La tendenza del tumore a infiltrarsi estensivamente nei tessuti circostanti rende difficile la sua rimozione completa durante l’intervento chirurgico, e le cellule tumorali che rimangono o si diffondono in organi distanti possono portare al ritorno della malattia, talvolta nella stessa sede o in nuove aree come i polmoni, il fegato o le ossa.^[2]

Gli obiettivi del trattamento dell’angiosarcoma recidivante dipendono molto da dove il tumore è ritornato, quanto si è diffuso e dallo stato di salute generale del paziente. Per alcuni pazienti, lo scopo può essere quello di controllare la malattia e rallentarne la progressione, mentre per altri il trattamento si concentra sulla gestione dei sintomi e sul mantenimento della migliore qualità di vita possibile. I team medici solitamente adattano il loro approccio in base al fatto che la recidiva sia localizzata (cioè sia ritornata nella sede originale o nelle vicinanze) o si sia diffusa in parti distanti del corpo.^[3]

L’angiosarcoma recidivante presenta sfide uniche perché la malattia può comportarsi in modo diverso rispetto all’inizio. Alcuni tumori possono essere cambiati in modi che li rendono più resistenti ai trattamenti che funzionavano in precedenza. È per questo che un approccio completo, che spesso coinvolge più specialisti che lavorano insieme, è essenziale. Il team di trattamento potrebbe includere chirurghi, oncologi medici specializzati in chemioterapia, oncologi radioterapisti e specialisti in nuovi approcci terapeutici testati in contesti di ricerca.^[4]

Approcci terapeutici standard per la malattia recidivante

Il trattamento standard per l’angiosarcoma recidivante dipende in larga misura dal pattern di recidiva. Quando il tumore ritorna in un’area localizzata e non si è diffuso altrove, la chirurgia può essere nuovamente presa in considerazione. L’obiettivo del chirurgo è rimuovere il tumore insieme a un margine di tessuto normale intorno ad esso per garantire l’eliminazione di tutte le cellule tumorali. Tuttavia, ottenere una rimozione completa può essere estremamente difficile con l’angiosarcoma recidivante, particolarmente quando il tumore è ritornato nella regione della testa e del collo dove strutture importanti limitano quanto tessuto può essere rimosso in sicurezza.^[5]

Per i pazienti il cui angiosarcoma è recidivato nella stessa area dopo un precedente intervento chirurgico, la decisione di operare nuovamente deve essere valutata attentamente. L’intervento può essere più esteso della prima operazione e, in alcuni casi, potrebbe non essere possibile ottenere margini puliti (cioè bordi liberi da tumore) senza causare una perdita inaccettabile di funzione o aspetto. In tali situazioni, combinare la chirurgia con altri trattamenti diventa particolarmente importante.^[6]

La chemioterapia, che utilizza farmaci per uccidere le cellule tumorali in tutto il corpo, svolge un ruolo centrale nella gestione dell’angiosarcoma recidivante, specialmente quando la malattia si è diffusa in sedi distanti. Diversi farmaci chemioterapici hanno dimostrato attività contro l’angiosarcoma. Il paclitaxel, un farmaco che appartiene a una classe chiamata taxani, si è dimostrato particolarmente efficace. Viene tipicamente somministrato settimanalmente attraverso un’infusione endovenosa. Studi medici hanno dimostrato che il paclitaxel è ben tollerato anche in pazienti che hanno già ricevuto altri trattamenti chemioterapici, e può aiutare a rallentare la crescita tumorale e migliorare i sintomi.^[7]

Un altro importante gruppo di farmaci chemioterapici utilizzati per l’angiosarcoma recidivante sono le antracicline, che includono la doxorubicina e l’epirubicina. Questi farmaci agiscono interferendo con il DNA all’interno delle cellule tumorali, impedendo loro di dividersi e crescere. La doxorubicina può essere utilizzata da sola o in combinazione con altri farmaci come la dacarbazina o l’ifosfamide. Sebbene i regimi a base di antracicline possano essere efficaci, comportano un rischio di effetti collaterali, incluso il danno al muscolo cardiaco con l’uso prolungato, quindi i medici monitorano attentamente i pazienti che ricevono questi trattamenti.^[8]

I regimi di chemioterapia combinata che associano la gemcitabina con altri farmaci come il docetaxel, la vinorelbina o la dacarbazina rappresentano un altro approccio standard. La gemcitabina interferisce con la sintesi del DNA nelle cellule tumorali e, quando combinata con il docetaxel, ha mostrato tassi di risposta che vanno dal 40% al 50% nei pazienti con angiosarcoma avanzato o metastatico. Questi trattamenti combinati tendono ad essere più efficaci dei singoli farmaci, ma comportano anche maggiori effetti collaterali, tra cui riduzione dei conteggi delle cellule del sangue, affaticamento e aumento del rischio di infezioni.^[9]

La durata del trattamento chemioterapico varia in base a quanto bene il tumore risponde e a quanto bene il paziente tollera il farmaco. Alcuni pazienti possono ricevere chemioterapia per diversi mesi, mentre altri potrebbero continuare il trattamento per periodi più lunghi se il tumore è controllato e gli effetti collaterali rimangono gestibili. Gli effetti collaterali comuni della chemioterapia possono includere nausea, perdita di capelli, affaticamento, ulcere della bocca, maggiore vulnerabilità alle infezioni a causa del basso numero di globuli bianchi e intorpidimento o formicolio alle mani e ai piedi (una condizione chiamata neuropatia periferica).^[10]

La radioterapia, che utilizza raggi ad alta energia per distruggere le cellule tumorali, è un altro pilastro del trattamento per l’angiosarcoma recidivante. Può essere particolarmente preziosa quando il tumore è ritornato in un’area localizzata. La radioterapia funziona danneggiando il DNA all’interno delle cellule tumorali, impedendo loro di dividersi. Viene tipicamente somministrata in più sedute nell’arco di diverse settimane, con ogni trattamento che dura solo pochi minuti.^[11]

Tuttavia, la radioterapia per l’angiosarcoma recidivante presenta una sfida unica. Molti pazienti con malattia recidivante hanno ricevuto radioterapia come parte del loro trattamento iniziale, e ci sono limiti a quanta radiazione una particolare area del corpo può ricevere in sicurezza nel corso della vita. Superare questi limiti può causare gravi danni ai tessuti normali. Per i pazienti che hanno già ricevuto la dose massima sicura di radiazioni in un’area, ulteriore radioterapia potrebbe non essere un’opzione. In alcuni casi, i medici possono utilizzare tecniche di radioterapia specializzate che possono colpire più precisamente il tumore risparmiando il tessuto normale circostante.^[12]

Gli effetti collaterali della radioterapia dipendono dall’area trattata e possono includere cambiamenti della pelle simili a scottature solari, affaticamento e, nel caso del trattamento di testa e collo, perdita di capelli nell’area trattata, ulcere della bocca o difficoltà a deglutire. Questi effetti di solito migliorano dopo la fine del trattamento, anche se alcuni possono persistere o svilupparsi mesi o anni dopo.^[13]

Terapie promettenti in fase di sperimentazione negli studi clinici

Poiché i trattamenti standard per l’angiosarcoma recidivante hanno un’efficacia limitata e la malattia spesso continua a progredire, i ricercatori di tutto il mondo stanno testando attivamente nuovi approcci negli studi clinici. Questi studi sono cruciali per avanzare nella nostra comprensione dell’angiosarcoma e potenzialmente trovare trattamenti più efficaci.

La terapia mirata rappresenta una delle aree di ricerca più promettenti per l’angiosarcoma recidivante. Questi trattamenti sono progettati per attaccare caratteristiche molecolari specifiche delle cellule tumorali causando meno danni alle cellule normali. Uno dei bersagli più importanti nell’angiosarcoma è la via che controlla la formazione dei vasi sanguigni, poiché questi tumori hanno origine dalle cellule dei vasi sanguigni e spesso mostrano attività anomala nei geni che regolano la crescita dei vasi sanguigni.^[14]

Il pazopanib è un farmaco mirato che ha mostrato promesse negli studi clinici per pazienti con angiosarcoma recidivante o metastatico. Questo farmaco funziona bloccando diverse proteine chiamate tirosin chinasi che sono coinvolte nella crescita tumorale e nella formazione dei vasi sanguigni. Queste proteine includono VEGFR (recettore del fattore di crescita endoteliale vascolare), che svolge un ruolo chiave nella creazione di nuovi vasi sanguigni che alimentano i tumori. In uno studio retrospettivo di pazienti con angiosarcoma avanzato che avevano già ricevuto chemioterapia standard, il pazopanib ha dimostrato attività con alcuni pazienti che hanno sperimentato riduzione del tumore. Il tempo mediano prima della progressione della malattia è stato di circa tre mesi e la sopravvivenza globale mediana è stata di circa 10 mesi.^[15]

La ricerca ha identificato cambiamenti genetici specifici nell’angiosarcoma che possono aiutare a guidare le decisioni terapeutiche. Studi che utilizzano sequenziamento genetico avanzato hanno trovato mutazioni ricorrenti in geni tra cui KDR (che codifica per VEGFR2), TP53 e PIK3CA. È interessante notare che il pattern dei cambiamenti genetici può differire a seconda di dove l’angiosarcoma si è sviluppato e di cosa lo ha causato. Ad esempio, gli angiosarcomi del cuoio capelluto, del viso e del collo che si sono sviluppati senza precedente radioterapia mostrano un alto numero di mutazioni coerenti con il danno da luce ultravioletta, suggerendo che l’esposizione al sole può svolgere un ruolo in alcuni casi. Questa scoperta ha implicazioni importanti perché suggerisce che questi tumori potrebbero rispondere all’immunoterapia, un trattamento che aiuta il sistema immunitario del corpo a riconoscere e attaccare le cellule tumorali.^[16]

L’immunoterapia che utilizza farmaci che bloccano una proteina chiamata PD-1 (morte programmata-1) o il suo partner PD-L1 rappresenta una frontiera entusiasmante nel trattamento dell’angiosarcoma. Queste proteine normalmente agiscono come “freni” sul sistema immunitario, impedendogli di attaccare le cellule del corpo stesso. Tuttavia, le cellule tumorali spesso sfruttano questo sistema esprimendo PD-L1, che si lega a PD-1 sulle cellule immunitarie e nasconde efficacemente il tumore dall’attacco immunitario. I farmaci che bloccano questa interazione, come il pembrolizumab e il nivolumab, possono rilasciare questi freni e consentire al sistema immunitario di combattere il tumore.^[17]

Un caso clinico pubblicato in una rivista medica ha descritto una risposta notevole in un paziente con angiosarcoma recidivante trattato con pembrolizumab. Il tumore del paziente esprimeva PD-L1 e, dopo aver ricevuto pembrolizumab ogni tre settimane, ha sperimentato una marcata riduzione della malattia epatica e nessuna nuova lesione facciale. Sebbene il paziente abbia sviluppato epatite come effetto collaterale (una condizione infiammatoria del fegato che ha richiesto trattamento con steroidi), dopo aver interrotto il pembrolizumab, è rimasto libero da progressione del tumore per otto mesi. Questo caso dimostra che alcuni pazienti con angiosarcoma recidivante possono beneficiare significativamente dell’immunoterapia, in particolare se i loro tumori esprimono PD-L1.^[18]

Un altro approccio innovativo in fase di studio prevede la combinazione del propranololo, un farmaco tradizionalmente utilizzato per trattare l’ipertensione e le condizioni cardiache, con farmaci chemioterapici a basso dosaggio. Il propranololo è un beta-bloccante che può aiutare a combattere il tumore bloccando i segnali che promuovono la formazione di vasi sanguigni e la crescita tumorale. In un piccolo studio di pazienti con angiosarcoma avanzato, la combinazione di propranololo (40 mg due volte al giorno) con dosi settimanali basse di vinblastina e metotrexato ha portato a risposte in tutti e sette i pazienti trattati, inclusa una risposta completa in cui il tumore non poteva più essere rilevato. Il tempo mediano prima della progressione della malattia è stato di 11 mesi e la sopravvivenza globale mediana è stata di 16 mesi. Sulla base di questi risultati incoraggianti, il propranololo ha ricevuto lo status di farmaco orfano in Europa per il trattamento dei sarcomi dei tessuti molli e sono in corso ulteriori studi.^[19]

Gli studi clinici che testano queste nuove terapie procedono tipicamente attraverso tre fasi. Gli studi di fase I si concentrano principalmente sulla determinazione della dose sicura di un nuovo trattamento e sull’identificazione di potenziali effetti collaterali. Questi studi di solito arruolano un piccolo numero di pazienti. Gli studi di fase II testano se il trattamento è efficace nel combattere il tumore, cercando la riduzione o il rallentamento della crescita tumorale. Gli studi di fase III confrontano direttamente il nuovo trattamento con la terapia standard per determinare se offre risultati migliori. I pazienti con angiosarcoma recidivante possono essere idonei per studi in qualsiasi di queste fasi, a seconda della loro situazione specifica e della disponibilità di studi presso centri medici vicini a loro o presso centri oncologici specializzati negli Stati Uniti, in Europa e in altre parti del mondo.^[20]

L’idoneità agli studi clinici richiede tipicamente che i pazienti soddisfino determinati criteri, che possono includere l’avere un angiosarcoma confermato che è recidivato o si è diffuso, avere una funzione d’organo adeguata (in particolare di cuore, fegato e reni) ed essere abbastanza in salute per tollerare il trattamento sperimentale. Alcuni studi cercano specificamente pazienti i cui tumori hanno caratteristiche genetiche particolari, come specifiche mutazioni genetiche o espressione di determinate proteine come PD-L1. I pazienti interessati agli studi clinici dovrebbero discutere questa opzione con il loro team oncologico, che può aiutare a identificare studi appropriati.^[21]

La combinazione di più approcci terapeutici, a volte chiamata terapia multimodale, ha mostrato promesse nell’estendere la sopravvivenza dei pazienti con angiosarcoma recidivante. Un caso clinico ha descritto un uomo di 66 anni con angiosarcoma del cuoio capelluto che era recidivato e si era diffuso in più organi. Ha ricevuto chemioterapia combinata con ciclofosfamide, epirubicina, vincristina e dacarbazina come trattamento di prima linea, ottenendo una risposta completa (cioè nessun tumore rilevabile) che è durata otto mesi. Quando il tumore è ritornato di nuovo, ha beneficiato di un ulteriore trattamento completo che includeva vari farmaci chemioterapici, radioterapia e terapia anti-angiogenica (trattamento che blocca la formazione di vasi sanguigni). La sua sopravvivenza globale ha raggiunto 38 mesi dalla diagnosi iniziale, che è considerata favorevole per questa malattia aggressiva. Questo caso illustra come la combinazione di diversi approcci terapeutici e l’adattamento della terapia man mano che la malattia cambia possano potenzialmente estendere la sopravvivenza e mantenere la qualità di vita.^[22]

Metodi di trattamento più comuni

• Chirurgia
  • Rimozione chirurgica del tumore recidivante con l’obiettivo di ottenere margini puliti di tessuto normale
  • Può essere combinata con radioterapia e chemioterapia
  • Può essere difficile per le recidive di testa e collo a causa della vicinanza a strutture vitali
• Chemioterapia con taxani
  • Paclitaxel somministrato settimanalmente attraverso infusione endovenosa
  • Ben tollerato anche nei pazienti precedentemente trattati
  • Può aiutare a rallentare la crescita tumorale e migliorare i sintomi
• Chemioterapia a base di antracicline
  • Doxorubicina o epirubicina, utilizzate da sole o in combinazione con dacarbazina o ifosfamide
  • Interferisce con il DNA delle cellule tumorali per impedire la divisione
  • Richiede monitoraggio cardiaco a causa di potenziali effetti sul cuore
• Terapia combinata con gemcitabina
  • Gemcitabina combinata con docetaxel, vinorelbina o dacarbazina
  • Tassi di risposta del 40-50% nella malattia avanzata
  • Gli effetti collaterali comuni includono riduzione dei conteggi del sangue e affaticamento
• Radioterapia
  • Utilizza raggi ad alta energia per distruggere le cellule tumorali
  • Tipicamente somministrata in più sedute nell’arco di diverse settimane
  • Può essere limitata nella malattia recidivante se la dose massima sicura è stata somministrata in precedenza
• Terapia mirata
  • Il pazopanib blocca le proteine coinvolte nella crescita tumorale e nella formazione dei vasi sanguigni
  • Prende di mira VEGFR e altre tirosin chinasi
  • Testato in pazienti che hanno già ricevuto chemioterapia standard
• Immunoterapia
  • Pembrolizumab e nivolumab bloccano l’interazione PD-1/PD-L1
  • Aiuta il sistema immunitario a riconoscere e attaccare le cellule tumorali
  • Può essere particolarmente efficace nei tumori che esprimono PD-L1 o con alto carico mutazionale
• Terapia combinata con propranololo
  • Beta-bloccante propranololo combinato con vinblastina e metotrexato a basso dosaggio
  • Può bloccare i segnali che promuovono la formazione di vasi sanguigni
  • Studiato negli studi clinici con risultati iniziali promettenti