Il rabdomiosarcoma alveolare è una forma rara e aggressiva di tumore dei tessuti molli che si sviluppa nelle cellule del muscolo scheletrico, colpendo principalmente adolescenti e giovani adulti. Questa malattia impegnativa richiede una diagnosi tempestiva e un trattamento intensivo che combina chirurgia, chemioterapia e radioterapia.

Epidemiologia

Il rabdomiosarcoma alveolare, comunemente conosciuto come ARMS, rappresenta un tipo raro di cancro all’interno della più ampia categoria dei sarcomi dei tessuti molli (tumori che si sviluppano nei tessuti connettivi come muscoli, tendini e grasso). Ogni anno, negli Stati Uniti, circa 400-500 persone ricevono una diagnosi di tutti i tipi di rabdomiosarcoma combinati, con l’ARMS che rappresenta circa il 20-30 percento di questi casi.^[1][4] Questo significa che l’ARMS colpisce circa una persona per milione di bambini e adolescenti ogni anno, rendendolo una malattia eccezionalmente rara anche all’interno della categoria dei tumori infantili.^[4]

In Inghilterra, le statistiche mostrano una media di 31 casi di rabdomiosarcoma alveolare diagnosticati ogni anno, rappresentando poco più di un quarto di tutte le diagnosi di rabdomiosarcoma in quel paese.^[5] Nel complesso, il rabdomiosarcoma rappresenta circa il 3 percento di tutte le neoplasie infantili, con l’ARMS che costituisce approssimativamente l’1 percento dei tumori riscontrati nei bambini e negli adolescenti.^[4] Nonostante questi numeri bassi, il rabdomiosarcoma rimane il tipo più comune di tumore dei tessuti molli nei bambini, con circa 350 nuovi casi diagnosticati annualmente negli Stati Uniti.^[3][11]

La distribuzione per età del rabdomiosarcoma alveolare differisce notevolmente dagli altri tipi di rabdomiosarcoma. L’ARMS colpisce più comunemente bambini più grandi, adolescenti e giovani adulti, con un picco di incidenza tra i 10 e i 25 anni di età.^[5][7] Alcuni casi sono stati osservati anche in adulti oltre i 40 anni di età, anche se questo è meno comune.^[7] Questo modello di età contrasta con il rabdomiosarcoma embrionale, il tipo più comune di rabdomiosarcoma, che tipicamente colpisce bambini più piccoli sotto i 10 anni.^[3]

A differenza di alcuni tumori che mostrano una chiara preferenza di genere, il rabdomiosarcoma alveolare si verifica in modo approssimativamente uguale nei maschi e nelle femmine, senza differenze significative nell’incidenza tra i sessi.^[5][7] Inoltre, non esiste un particolare gruppo razziale o etnico che dimostri un tasso insolitamente elevato di questa malattia, il che significa che l’ARMS può colpire bambini e giovani adulti di tutte le provenienze.^[1]

Cause

La causa precisa del rabdomiosarcoma alveolare rimane in gran parte sconosciuta alla scienza medica. Tuttavia, i ricercatori hanno identificato che la malattia si sviluppa quando cellule muscolari immature subiscono mutazioni genetiche, trasformandosi in cellule cancerose che si moltiplicano in modo incontrollato e formano tumori.^[1] Queste cellule tumorali avrebbero dovuto svilupparsi in normali cellule del muscolo scheletrico—i muscoli che si attaccano alle ossa e aiutano a controllare i movimenti volontari del corpo—ma invece hanno iniziato a crescere in modo anomalo.^[8]

A differenza di molti altri tumori, nella maggior parte dei casi non esiste una predisposizione genetica allo sviluppo dell’ARMS. La malattia tipicamente si verifica in modo sporadico, il che significa che appare casualmente senza essere ereditaria nelle famiglie.^[4] Tuttavia, cambiamenti genetici specifici si verificano all’interno delle stesse cellule tumorali. Circa il 60 percento di tutti i casi di ARMS risulta positivo per un gene di fusione chiamato PAX3-FOXO1, mentre un altro 20 percento è positivo per il gene di fusione PAX7-FOXO1. Il restante 20 percento dei casi è fusione-negativo, il che significa che non contiene queste anomalie genetiche caratteristiche.^[4]

Questi geni di fusione si formano attraverso riarrangiamenti cromosomici specifici. Perché PAX3-FOXO1 si sviluppi, parte del cromosoma 13 deve traslocare (spostarsi) al cromosoma 2. Per PAX7-FOXO1, parte del cromosoma 13 trasloca al cromosoma 1.^[4] Entrambi i geni di fusione combinano domini di legame al DNA delle proteine PAX con domini di transattivazione di FOXO1, creando proteine anomale che disturbano la normale funzione cellulare e agiscono come oncogeni—geni che promuovono la formazione del cancro.^[4] La ricerca ha dimostrato che PAX3-FOXO1 guida programmi di espressione genica che promuovono il cancro attraverso la creazione di elementi genetici distanti chiamati super enhancer.^[4]

Fattori di rischio

Sebbene la maggior parte dei casi di rabdomiosarcoma alveolare si verifichi senza fattori di rischio identificabili, alcune rare condizioni genetiche ereditarie aumentano la probabilità che un bambino sviluppi questo tumore. È importante capire che anche con queste condizioni, il rischio complessivo rimane piuttosto basso.^[1][8]

I bambini con sindrome di Li-Fraumeni, un disturbo ereditario che aumenta la suscettibilità a vari tumori, affrontano un rischio elevato di sviluppare rabdomiosarcoma.^[1][8] Analogamente, la sindrome di Beckwith-Wiedemann, una condizione caratterizzata da crescita eccessiva e aumento del rischio di cancro, aumenta anche la probabilità di questa malattia.^[1][8] La neurofibromatosi di tipo 1, che causa la formazione di tumori sul tessuto nervoso, rappresenta un altro fattore di rischio per lo sviluppo del rabdomiosarcoma.^[1][8]

Ulteriori condizioni ereditarie associate a un aumento del rischio includono la sindrome di Costello, la sindrome cardiofaciocutanea, la sindrome di Dicer1 e la sindrome di Noonan.^[1][8] Ognuno di questi rari disturbi genetici colpisce diversi sistemi del corpo ma condivide la caratteristica comune di aumentare la suscettibilità al cancro in vari gradi.

Alcune ricerche suggeriscono che i bambini che avevano un peso elevato alla nascita o erano più grandi del previsto potrebbero avere un rischio aumentato di sviluppare rabdomiosarcoma embrionale, anche se questa associazione appare meno chiara specificamente per il rabdomiosarcoma alveolare.^[8] Nella stragrande maggioranza dei casi, i medici non riescono a identificare una causa specifica o un fattore di rischio che spieghi perché un particolare bambino abbia sviluppato l’ARMS.^[8]

Sintomi

I sintomi del rabdomiosarcoma alveolare variano significativamente a seconda di dove il tumore si sviluppa nel corpo e quanto è cresciuto. Poiché l’ARMS è un cancro altamente aggressivo che cresce rapidamente, i sintomi spesso portano l’attenzione medica relativamente in fretta, anche se inizialmente possono essere scambiati per condizioni meno gravi come lesioni o infezioni.^[7]

Il sintomo più comune e caratteristico dell’ARMS è un nodulo, una lesione o un gonfiore nel tessuto molle sotto la pelle. Questa crescita appare più frequentemente nelle braccia, nelle gambe o nel tronco (il busto del corpo).^[1][3] Il nodulo tipicamente cresce velocemente, diventando notevolmente più grande nel tempo, e sebbene possa essere doloroso in alcuni casi, spesso è indolore, il che può ritardare il riconoscimento della sua gravità.^[5][11] Poiché il rabdomiosarcoma alveolare si sviluppa comunemente nelle estremità (braccia e gambe), i pazienti o i genitori notano spesso per primi una massa o un gonfiore insolito in queste aree che non si risolve da solo.^[1]

Quando i tumori si sviluppano nella regione della testa e del collo, possono produrre un insieme distinto di sintomi. Una crescita dietro l’occhio può causare la protrusione dell’occhio verso l’esterno dalla sua orbita. I pazienti possono sperimentare strabismo, problemi di vista o perdita dell’udito e dell’equilibrio.^[5][8] I tumori nella cavità nasale o nei seni paranasali possono portare a epistassi, congestione dei seni o sintomi di infezione sinusale cronica.^[1] Alcuni bambini sviluppano debolezza, intorpidimento o dolore al viso, o possono avere difficoltà a deglutire se il tumore colpisce nervi o strutture vicine.^[5]

Il rabdomiosarcoma alveolare può anche insorgere nei muscoli attorno alla colonna vertebrale (chiamata regione paraspinale), portando a mal di schiena, difficoltà a camminare o perdita del controllo intestinale o vescicale a causa della compressione nervosa.^[5][7] Quando i tumori si sviluppano nell’area tra i genitali e l’ano (la regione perineale), i pazienti possono sperimentare stitichezza, dolore addominale, gonfiore, distensione addominale o sangue nelle urine o nelle feci.^[5][7]

Nei casi in cui l’ARMS è cresciuto abbastanza o si è diffuso ad altre parti del corpo (metastatizzato), possono emergere sintomi aggiuntivi. Questi includono dolore osseo persistente, tosse costante, debolezza generale e perdita di peso inspiegabile.^[1] Alla diagnosi, circa il 25-30 percento dei pazienti ha già un cancro che si è diffuso oltre il sito del tumore originale (metastasi a distanza o locoregionali) attraverso la diffusione linfatica o ematogena (attraverso il sistema linfatico o il flusso sanguigno).^[7]

Alcuni sintomi specifici si riferiscono alla localizzazione del tumore in siti meno comuni. Per i tumori negli organi urinari o riproduttivi, i bambini possono notare difficoltà a urinare, dolore durante la minzione o sangue nelle urine.^[3][11] Raramente, l’ARMS può presentarsi come tumori disseminati primari che assomigliano alla leucemia, anche se questa presentazione è rara.^[7]

Prevenzione

Sfortunatamente, non esistono metodi noti per prevenire il rabdomiosarcoma alveolare. Poiché la malattia tipicamente si verifica in modo sporadico senza cause ambientali identificabili o fattori di rischio modificabili, le strategie standard di prevenzione del cancro come cambiamenti nello stile di vita, modifiche dietetiche o evitamento di esposizioni specifiche non si applicano all’ARMS.^[1]

Per le famiglie con condizioni genetiche ereditarie note che aumentano il rischio di cancro, la consulenza genetica può fornire informazioni preziose sulle strategie di sorveglianza e gli approcci di rilevamento precoce. I bambini con sindromi come Li-Fraumeni, Beckwith-Wiedemann o neurofibromatosi possono beneficiare di un monitoraggio medico regolare e di una valutazione tempestiva di qualsiasi sintomo insolito, anche se questo rappresenta una rilevazione precoce piuttosto che una vera prevenzione.^[1][8]

La misura preventiva più importante disponibile è la consapevolezza. I genitori, i caregiver e gli operatori sanitari dovrebbero essere attenti a noduli persistenti, gonfiori o altri sintomi preoccupanti nei bambini e negli adolescenti. Sebbene la maggior parte dei noduli e dei rigonfiamenti nei giovani siano innocui, qualsiasi crescita che non scompare, continua ad ingrandirsi o è accompagnata da altri sintomi preoccupanti merita una valutazione medica.^[1] Riconoscere i sintomi precocemente può portare a una diagnosi e un trattamento più rapidi, potenzialmente migliorando i risultati anche se non previene il verificarsi iniziale della malattia.^[3]

Le visite pediatriche regolari con un pediatra offrono opportunità per il monitoraggio della salute e la discussione dei sintomi. Mantenere un rapporto con gli operatori sanitari assicura che i cambiamenti preoccupanti ricevano un’attenzione e un’indagine appropriate quando si verificano.

Fisiopatologia

Il rabdomiosarcoma alveolare si sviluppa da cellule che avrebbero dovuto maturare in tessuto muscolare scheletrico. Durante lo sviluppo normale, le cellule precursori muscolari nel mesoderma (lo strato intermedio del tessuto embrionale) seguono un percorso attentamente controllato per diventare muscolo scheletrico funzionale.^[4] Nell’ARMS, questo processo va storto, e le cellule immature si trasformano invece in cellule cancerose che si moltiplicano in modo incontrollato.

Al microscopio, le cellule ARMS appaiono piccole con citoplasma minimo (la sostanza gelatinosa all’interno delle cellule). I nuclei cellulari sono rotondi e contengono strutture di cromatina di aspetto normale (il materiale che costituisce i cromosomi).^[4] Una caratteristica distintiva è che le cellule ARMS spesso si raggruppano insieme con setti fibrovascolari—pareti sottili contenenti vasi sanguigni e tessuto fibroso—che interrompono gli aggregati. Questi setti fibrovascolari creano un pattern che assomiglia agli alveoli (minuscoli sacchi d’aria) presenti nei polmoni, motivo per cui questo cancro è chiamato rabdomiosarcoma “alveolare”.^[4] In alcuni casi, i tumori possono mancare di questi setti e avere un aspetto più solido senza il pattern alveolare.^[4]

I cambiamenti molecolari nelle cellule ARMS coinvolgono le proteine di fusione PAX3-FOXO1 o PAX7-FOXO1 menzionate in precedenza. PAX3 e PAX7 sono fattori di trascrizione—proteine che controllano quali geni vengono attivati o disattivati—e svolgono ruoli essenziali nello sviluppo muscolare normale (miogenesi). Quando fuse con FOXO1, queste proteine diventano oncoproteine anomale che influenzano molteplici vie cellulari che controllano crescita, sopravvivenza, differenziazione e altre funzioni.^[7] Attivano numerosi geni bersaglio a valle inclusi MET, ALK, FGFR4, MYCN, IGF1R e MYOD1, guidando il comportamento canceroso delle cellule.^[7]

Circa il 70 percento dei tumori positivi per la fusione PAX7-FOXO1 mostra amplificazione (copie extra) del gene di fusione, mentre solo circa il 5 percento dei tumori positivi per la fusione PAX3-FOXO1 sono amplificati.^[4] Questa amplificazione genetica può influenzare quanto aggressivamente si comporta il cancro. Cambiamenti genetici aggiuntivi possono verificarsi in alcuni casi, inclusa l’amplificazione di regioni contenenti l’oncogene MYCN e CDK4, particolarmente nei tumori positivi per PAX3-FOXO1.^[7]

L’ARMS è caratterizzato dal suo comportamento biologico aggressivo. Il cancro cresce rapidamente e ha una forte tendenza a diffondersi (metastatizzare) ad altre parti del corpo precocemente nel suo decorso.^[1][3] I siti metastatici comuni includono i polmoni, il midollo osseo e i linfonodi.^[4] Il cancro può diffondersi sia attraverso il sistema linfatico che attraverso il flusso sanguigno (diffusione ematogena), permettendo alle cellule tumorali di stabilire nuovi tumori in localizzazioni distanti.^[7] Questa natura aggressiva e tendenza alla diffusione precoce distinguono il rabdomiosarcoma alveolare dal rabdomiosarcoma embrionale e contribuiscono alla sua prognosi più sfavorevole.^[1]

Tecniche di laboratorio specializzate possono distinguere l’ARMS da altri tipi di rabdomiosarcoma. L’immunocolorazione per proteine chiamate miogenina e MyoD aiuta a confermare che le cellule hanno caratteristiche muscolari scheletriche, mentre la colorazione per AP2β e p-caderina può distinguere l’ARMS fusione-positivo dai casi fusione-negativi.^[4] Queste caratteristiche molecolari e patologiche guidano le decisioni terapeutiche e forniscono informazioni prognostiche su come è probabile che il cancro si comporti.